Molecole naturali con attività chemio- e radio-sensibilizzante

Transcript

1 Molecole naturali con attività chemio- e radio-sensibilizzante Erica Pranzini SBSC-Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche Sez. Biochimica Università di Firenze

2 TUMORI, UN EMERGENZA SEMPRE ATTUALE I tumori sono la seconda causa di morte nel mondo e, nel 2015, hanno causato il decesso di circa 8,8 milioni di persone (O.M.S). In Italia, nel 2017, siano stati diagnosticati circa 369 mila nuovi casi di tumore (settimo rapporto Aiom-Airtum 2017). Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Ferlay J et al. GLOBOCAN 2012, Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.

3 GLI STRUMENTI A NOSTRA DISPOSIZIONE La diagnosi precoce La chirurgia La chemioterapia La radioterapia La terapia ormonale L'immunoterapia

4 Il tumore può tornare anche dopo un ciclo o più di trattamenti La recidiva si manifesta nello stesso sito in cui si è presentata la malattia la prima volta ed è dovuta alla permanenza in forma quiescente di alcune cellule maligne che hanno ai trattamenti radio e chemioterapici. Quando la malattia si ripresenta invece in un altro punto del corpo si tratta di metastasi o tumori secondari. Ciò accade perché alcune cellule cancerose si sono diffuse nell'organismo.

5 MECCANISMI DI RESISTENZA Drug resistance in cancer: an overview; Housman, Genevieve, et al. Cancers 6.3 (2014):

6 Possibili approcci: il trattamento combinato Radio + Chemiotherapia Immuno + Chemioterapia Cocktail di farmaci

7 I LIMITI DEI TRATTAMENTI CONVENZIONALI La chemioterapia convenzionale svolge un ruolo importante nel trattamento dei tumori, ma i limiti clinici esistono a causa degli effetti collaterali limitanti la dose e della resistenza ai farmaci..

8 LA NATURA COME CI PUO VENIRE IN AIUTO? COMPOSTI ANTITUMORALI COMPOSTI CHEMIOSENSITIZZANTI VINCRISTINA VINBLASTINA DOCETAXEL PACLITAXEL CAMPTOTECINA Catharanthus roseus Taxus brevifolia e Taxus brevifoliac Camptotheca acuminata

9 LA NATURA COME CI PUO VENIRE IN AIUTO? COMPOSTI ANTITUMORALI COMPOSTI CHEMIOSENSITIZZANTI La chemiosensitizzazione è una strategia basata sull utilizzo di una molecola che aumenti l azione di un farmaco, modulando negativamente diversi meccanismi di resistenza La combinazione di agenti chemioterapici e composti naturali ad azione chemiosensitizzante è considerata una strategia terapeutica promettente per aumentare l efficacia clinica del trattamento

10 MOLECOLE NATURALI CON EFFETTI CHEMIOSENSITIZZANTI Sensitization of tumor cells to chemotherapy by natural products: A systematic review of preclinical data and molecular mechanisms. de Oliveira et al. Fitoterapia (2018).

11 MORINA Maclura pomifera Polifenolo estratto dalla famiglia delle Moracee. Effetti antiossidanti,antidiabetici, antinfiammatori, antitumorali, antipertensivi, antibatterici, ipouricemici e neuroprotettivi, modulando l'attività di molti enzimi. Riduce gli effetti collaterali negativi di diversi farmaci, senza interferire con le loro funzioni. Psidium guajava Presenta livelli di tossicità molto bassi e la sua somministrazione cronica è ben tollerata.

12 s u rv iv a l fra c tio n S u rv iv in g fra c tio n TRATTAMENTO COBINATO FARMACO+ MORINA SENSIBILIZZA CELLULE RESISTENTI n s *** *** *** Fluorouracile (5-FU) [5 F U ] M H C T NT H C T R 1.0 * * * morin FU 0.0 n t m o r in 5 F U 5 F U + m o r in 5-FU + morin

13 Il ratto PIRC: un modello sperimentale innovativo per lo studio della cancerogenesi colica e della sua modulazione da parte della dieta Apc Pirc/+ Morin 50mg/kg 5FU 70 mg/kg 5-FU 50mg/kg APOPTOSIS DETECTION

14 SOPRAVVIVENZA CELLULARE MELANOMA APOPTOSI Lori G. et al. Targeting LMW PTP to sensitize melanoma cancer cells toward chemo and radiotherapy. Cancer medicine 7.5 (2018).

15 Jin H., et al. "Morin, a flavonoid from Moraceae, suppresses growth and invasion of the highly metastatic breast cancer cell line MDA- MB-231 partly through suppression of the Akt pathway." International journal of oncology 45.4 (2014):

16 QUERCETINA Pratheeshkumar P. et al. "Quercetin inhibits angiogenesis mediated human prostate tumor growth by targeting VEGFR-2 regulated AKT/mTOR/P70S6K signaling pathways." PloS one 7.10 (2012)

17 UN ALTERNATIVA PROMETTENTE MA ALLE GIUSTE DOSI! SONO

18 GRAZIE PER L ATTENZIONE!! Prof. Paolo Paoli Prof. Paolo Cirri Prof. Anna Caselli Dott. Giulia Lori Dott. Elisa Pardella Dott. Alessandra Toti

19 GRAZIE per L ATTENZIONE!

20 Il caso del RESVERATROLO Attività antiossidante Attività antinfiammatoria Attività cardio-protettiva Attività antitumorigenica Atidiabetico Azione antivirale

21 Il resveratrolo esercita il suo effetto di sensibilizzazione mediante la modulazione diversi meccanismi di chemio resistenza Studi in vitro e in vivo suggeriscono che il resvertrolo può agire contro la chemioresistenza nelle cellule tumorali modulando: Meccansimi pro-apoptotici Epressione di trasporatori per l espulsione del farmaco Cascate molecolari che regolano la proliferazione cellulare (via di NF-KB e STAT-3). -Jang M, et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes; Science Bhardwaj A, et al. Resveratrol inhibits proliferation, induces apoptosis, and overcomes chemoresistance through down-regulation of STAT3 and nuclear factor-kappab-regulated antiapoptotic and cell survival gene products in human multiple myeloma cells. Blood. 2007;

22 PERCHE SI SVILUPPA LA RESISTENZA AL TRATTAMENTO? L eterogeneità intra-tumorale è principale fattore di resistenza ai farmaci RESISTENZA INTRINSECA RESISTENZA ACQUISITA Role of intratumoural heterogeneity in cancer drug resistance: molecular and clinical perspectives Saunders N.A. et al., EMBO Molecular Medicine (2012) 4,

23 LMW-PTP, UN POSSIBILE POSSIBIL TARGET TUMOR STAGE Il trattamento con basse concentrazioni di morina riduce sensibilmente i livelli di espressione della LMW-PTP SENS RES LMW-PTP -- + morin LMW-PTP ACTIN ACTIN -Hoekstra E. al. Low molecular weight protein tyrosine phosphatase (LMWPTP) upregulation mediates malignant potential in colorectal cancer. Oncotarget Lori G. et al. Targeting LMW PTP to sensitize melanoma cancer cells toward chemo and radiotherapy. Cancer medicine 7.5 (2018).