Sono stati identificati due tipi

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1 160 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2007 CANNABIS IN TERAPIA: DUBBI SU EFFICACIA E SICUREZZA cura della Redazione di Dialogo sui Farmaci Summary Drugs derived from Cannabis are now recognised in Italy as drugs with therapeutic activity, but no one is yet marketed. This article reviews the evidence from the medical literature about efficacy and security of these drugs for different uses: as antiemetic in oncology, for AIDS and oncology anorexia, as analgesic in: malignant, non malignant, chronic and neuropathic pain. Many clinical trials has assessed Cannabinoids for neuropathic pain in patients with multiple sclerosis however results are limited. Cannabinoids seem to reduce nausea and vomit in neoplastic patients with mild emetic chemotherapy. Other uses are less studied. In all indications studies are underpowered and present several limitations. Safety represent a real limit in the clinical use of these drugs. Da sostanze con forte potere tossicomanogeno (tabella I delle sostanze stupefacenti), i derivati della Cannabis sono passati alla tabella II riconoscendone così un attività farmacologica e terapeutica. Il dossier prende in considerazione le evidenze disponibili in letteratura che vi sono sull uso di tali principi attivi in oncologia come antiemetici e antalgici, per l anoressia associata AIDS e a neoplasia e per altri tipi di dolore (tra cui il dolore neuropatico, oncologico e non oncologico). Per il dolore neuropatico nei pazienti con sclerosi multipla, ambito in cui i cannaboniodi sono stati più studiati, tali principi attivi presentano risultati clinicamente modesti. In oncologia riducono nausea e vomito solo in pazienti trattati con chemioterapici moderatamente emetogeni. Nelle altre patologie le evidenze sono ancora più limitate. Un importante limite all utilizzo in terapia dei derivati della Cannabis è il profilo di sicurezza. PERCHÉ PARLIAMO DI CANNABIS e l utilizzo a sco- strettamente terapeutico L importazione di prodotti derivati dalla Cannabis Sativa sono diventati legali in Italia. Già da dicembre 2006, come indicato nell Ordinanza del Ministero della Salute, i farmaci registrati all estero a base di Delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e Trans-delta-9- tetraidrocannabinolo, considerato che sono somministrati come sintomatici a pazienti affetti da patologie fortemente invalidanti, potevano essere importati a scopo terapeutico, in mancanza di alternative 1. Ad aprile 2007, questi principi attivi, sono passati dalla tabella I delle sostanze stupefacenti e psicotrope (sostanze con forte potere tossicomanigeno ed oggetto di abuso) alla tabella II dove è stato inserito anche nabilone, in cui sono contenute sostanze che hanno attività farmacologica e pertanto sono usate in terapia 2. Questo passaggio di classe è giustificato dal fatto che il Delta-9-tetraidrocannabinolo, il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (Dronabinol) ed il Nabilone, costituiscono principi attivi di medicinali utilizzati come adiuvanti nella terapia del dolore, anche al fine di contenere i dosaggi dei farmaci oppiacei ed inoltre si sono rivelati efficaci nel trattamento di patologie neurodegenerative quali la sclerosi multipla 2. Questa misura ha avuto un grande impatto mediatico suscitando delle attese sul ruolo di queste sostanze. Ad oggi in Italia non è registrato nessun farmaco contenente tali principi attivi. L obiettivo di questo dossier è quello di fornire al lettore un aggiornamento delle attuali evidenze sull efficacia in terapia dei derivati della Cannabis. I preparati a base di Cannabis per il loro uso non terapeutico e per gli effetti avversi sono descritti nel box 1. RECETTORI E DERIVATI DELLA CANNABIS Sono stati identificati due tipi di recettori su cui agiscono i cannabinoidi estratti dalla Cannabis: CB1 e CB2. Il CB1 è presente nel SNC soprattutto nella zona dell ippocampo, corteccia, area olfattiva, gangli della base, cervelletto e midollo spinale. Il recettore CB2 è localizzato a livello periferico e si lega alle cellule del sistema immunitario. Sugli stessi recettori, agiscono anche cannabinoidi endogeni come l anandamide, che produce effetti simili a quelli del THC, ma con minore potenza e presenta un emivita più breve. Il ruolo del sistema dei cannabinoidi endogeni non è del tutto compreso, ma le evidenze suggeriscono che sia coinvolto nei processi cognitivi e in fenomeni come analgesia, memoria, attività locomotoria, appetito, vomito, regolazione intestinale, broncodilatazione, tono uterino, pressione intraoculare, infiammazione e controllo del sistema immunitario 4. Cannabinoidi di origine naturale Degli oltre sessanta cannabinoidi di origine naturale 4, sono attualmente di interesse terapeutico: il THC (delta-9-tetraidrocannabinolo)

2 Dialogo sui farmaci n. 4/2007 DOSSIER < 161 box 1 La Cannabis I preparati a base di Cannabis derivano dalla pianta femminile di Cannabis Sativa. Principale costituente psicoattivo è il delta-9- tetraidrocannabinolo (THC). La sua concentrazione varia a seconda che si tratti di: Marijuana: infiorescenze e foglie essiccate (0,5-5% di THC), Hashish: mix di resina essiccata e fiori (2-20%THC), Olio di hashish (15-50% THC). Marijuana e hashish possono essere ingeriti, ma più spesso si fumano perché sono più rapidi gli effetti psichici 3. Dopo la somministrazione orale, l effetto del primo passaggio epatico rende disponibile a livello plasmatico solo il 10-20% della dose iniziale 4. L uso della Cannabis è associato alla comparsa degli effetti riportati nella sottostante tabella. Effetti indesiderati della Cannabis Effetti acuti Effetti cronici Interazioni Euforia e rilassamento, che possono trasformarsi in ansia e panico in chi l assume per la prima volta. In caso di intossicazione si notano intensificazione delle sensazioni, alterazioni nella percezione spaziotemporale, diminuzione della memoria, dell attenzione e del controllo motorio, rallentamento dei tempi di reazione, aumento dell appetito, tachicardia e ipotensione posturale dovuta a vasodilatazione (fenomeno che causa il tipico arrossamento degli occhi ) 4,5. Più del 10% degli utilizzatori di Cannabis diventano consumatori quotidiani ed un 20-30% settimanali 4. Il fumo cronico causa, a livello respiratorio bronchiti croniche e cambiamenti istopatologici che potrebbero essere precancerosi 3. Vi è un aumento del 40% del rischio di sintomi psicotici, che si raddoppia negli utilizzatori frequenti 6. I sintomi di astinenza includono: anoressia, ansia, insonnia, irritabilità, agitazione, sudorazione, cefalea e lievi disturbi gastro-intestinali 7. L assunzione di Cannabis con alcool ha effetto additivo. Gli effetti sedativi possono essere potenziati dalla contemporanea somministrazione di farmaci che deprimono il SNC. Un aumento dell effetto antimuscarinico (ad esempio tachicardia) potrebbe verificarsi con farmaci come gli antidepressivi triciclici. La Cannabis è un induttore degli enzimi microsomiali e può alterare il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questi enzimi (ad esempio teofillina). Con disulfiram può verificarsi uno stato ipomaniacale 7. e CBD (cannabidiolo) spesso in associazione a concentrazioni diverse. Resta aperto il problema di standardizzare i prodotti naturali per assicurare effetti riproducibili: la Cannabis, ha una composizione molto variabile e non si esclude che i composti puri o di sintesi possano risultare meno efficaci della droga in toto 8. Cannabinoidi di sintesi La ricerca di agonisti ed antagonisti del recettore CB1 ha portato alla scoperta di altri cannabinoidi di sintesi. Di questi hanno indicazioni approvate dronabinol (Marinol THC di sintesi); nabilone (Cesamet derivato del THC) e rimonabant (CB1-antagonista), principio attivo non ancora in commercio in Italia, per ridurre il peso in persone obese. Per altri antagonisti e agonisti specifici dei recettori CB1 e CB2, sono in corso degli studi 4. In tabella 1 vengono elencati i cannabinoidi di origine naturale e di sintesi con le indicazioni approvate se tali sostanze sono in commercio, oppure con le indicazioni presenti negli studi. PRINCIPALI INDICAZIONI TERAPEUTICHE ANTIEMETICI I cannabinoidi in ambito oncologico riducono nausea e vomito associata a chemioterapia moderatamente emetogena. In letteratura un unico studio su un numero ristretto di pazienti ha confrontato dronabinol con ondansetron senza riportare differenze tra i 2 trattamenti. In chemioterapia Una review del ha analizzato i risultati di 30 RCT, per un totale di pazienti, che hanno confrontato l efficacia nel controllo della nausea e del vomito indotti da chemioterapia, dei cannabinoidi (nabilone e dronabinol per os e levonantradolo im) verso placebo o altri farmaci antiemetici (proclorperazina, metoclopramide, clorpromazina, tietilperazina, aloperidolo, domperidone o alizapride). I cannabinoidi si sono dimostrati più efficaci rispetto agli antiemetici convenzionali nel controllare i sintomi (la riduzione del rischio assoluto di nausea era del 29% e del vomito del 15%) ma solo in quei pazienti che erano sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena, cioè che induceva vomito in una percentuale compresa tra il 25 e 15% dei casi. Nessuna efficacia statisticamente significativa è stata dimostrata invece nei pazienti che ricevevano chemioterapia altamente emetogena o con basso rischio emetogeno. Gli effetti collaterali che si sono manifestati più spesso con i cannabinoidi, rispetto agli antiemetici tradizionali o al placebo sono stati: sedazione e sonnolenza (50% vs 30%), euforia (14% vs 1%), vertigini (49% vs 17%) disforia o depressione (13% vs 0,3%),

3 162 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2007 tabella 1 Cannabinoidi di origine naturale e di sintesi CANNABINOIDI DI ORIGINE NATURALE Principio attivo THC (Delta-9-THC) e CBD (Cannabidiol) in associazione Spray sublinguale 2,7 mg + 2,5 mg su 100 µl (pari a un puff) THC (Delta-9-THC) 2,5 mg + CBD (Cannabidiol) 1,25 mg Nome commerciale/paese in cui è commercializzato Sativex Canada (autorizzazione condizionata a presentazione di ulteriori studi di efficacia) Non in commercio. Come associazione a queste concentrazioni è conosciuto come Cannador Indicazioni e posologia oppure patologie oggetto di studio Adiuvante nel trattamento del dolore neuropatico in pazienti adulti con sclerosi multipla. Dose media: 5 puff/die. Ci sono esperienze limitate con dosaggi >12 puff, tuttavia alcuni soggetti potrebbero richiedere e tollerare un numero maggiore di somministrazioni 9. Trattamento analgesico aggiuntivo in pazienti adulti con cancro avanzato che presentano dolore da moderato a severo durante la terapia con oppioidi forti alla dose massima tollerata. Dose media: 8 puff/die. Studiato per: anoressia associata a neoplasia 10, sintomi associati alla sclerosi multipla 11,12,13,14 e discinesia nel morbo di Parkinson 15. CANNABINOIDI DI SINTESI Dronabinol (Trans-delta-9-THC di sintesi) cps 2, mg Nabilone (Derivato di sintesi del THC) cps 1 mg Marinol Canada e USA Ronabin Israele Elevat Sudafrica 15 Cesamet Canada, USA, UK e Irlanda. Prevenzione di nausea e vomito associata a chemioterapia in pazienti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento convenzionale. Una dose da 5 mg/m 2, 1-3 ore prima e ogni 2-4 ore dopo la chemioterapia per un totale di 4-6 dosi/die; max 15 mg/m 2 per dose 16. Trattamento dell anoressia associata a perdita di peso in pazienti adulti con AIDS. Dose: 2,5 mg due volte/die prima dei pasti. Dose max 20 mg/die 16. Trattamento di nausea e vomito associato a chemioterapia in pazienti che non hanno risposto adeguatamente ad altri farmaci antiemetici. Dose: 1-2 mg 2 volte/die da 1-3 ore prima della chemioterapia. Può essere utile somministrare anche 1-2 mg la notte prima del ciclo di chemioterapia. Dose massima: 6 mg/die 17. Levonantradolo Non in commercio Studiato come antiemetico 18,19 e nel dolore postoperatorio 20. CT-3 (Acido ajulemico) Non in commercio Studiato per dolore neuropatico cronico 21. Dexanabinol (HU211) Non in commercio Studiato per traumi cerebrali 5. allucinazioni (6% vs 0%) e paranoia (5% vs 0%). Interessante il dato sull abbandono degli studi a causa della tossicità della Cannabis: 11% rispetto al 2% del placebo o comparator attivo. Nei 14 studi cross-over, il 61% dei pazienti avrebbe preferito i cannabinoidi per il successivo ciclo di chemioterapia contro il 26% che avrebbe scelto gli antiemetici convenzionali. La review conclude che in pazienti selezionati, i cannabinoidi potrebbero essere utili come adiuvanti nel migliorare l umore e per controllare i disturbi legati alla chemioterapia. Tuttavia gli importanti effetti avversi che si verificano anche per trattamenti brevi, limitano la possibilità di un loro ampio utilizzo. Un unico RCT in doppio cieco ha valutato l efficacia e la sicurezza di dronabinol (dosaggio max 20 mg/ die) da solo o in associazione a ondansetron rispetto ondansetron da solo (dose max 16 mg/die) o placebo in 64 pazienti sottoposti a chemioterapia con farmaci da moderato ad alto rischio emetogeno (oxaliplatino a dosi utilizzate per il trattamento del cancro al colon o doxorubicina + ciclofosfamide 600 mg/m 2 con o senza taxani per il carcinoma della mammella). Lo studio non ha osservato differenze statisticamente significative nei quattro gruppi, probabilmente perché il campione studiato era troppo esiguo (da 464 pazienti che erano stati preventivati ne sono stati randomizzati solo 64) 22. In radioterapia Negli anni 80 sono stati condotti due studi sull uso dei cannabinoidi come

4 Dialogo sui farmaci n. 4/2007 DOSSIER < 163 antiemetici in radioterapia. Un RCT a 3 bracci condotto su 43 pazienti ha comparato l efficacia antiemetica di clorpromazina (25 mg) con un derivato della Cannabis, il levonantradolo, a due diversi dosaggi (0,5 e 0,75 mg). Nel controllo del vomito, i due principi attivi hanno dato risultati non significativamente differenti 19. Un secondo RCT in doppio cieco ha confrontato nabilone (1 mg/2 volte die) con metoclopramide (10 mg/tre volte die) in 39 soggetti. Nei due gruppi non vi è stata una differenza di efficacia tra i due farmaci, tuttavia l incidenza degli effetti avversi è stata significativamente più elevata nel gruppo che riceveva nabilone rispetto a metoclopramide (p<0,001): vertigini (30% vs 11%), disorientamento (20% vs 5%), affaticamento (25% vs 5%), euforia (5% vs 0%) e secchezza delle fauci (15% vs 5%) 23. Entrambi gli studi oltre ad avere una potenza statistica molto ridotta, presentano gravi limiti metodologici (score di Jadad <3), il che impone di considerare le loro conclusioni al più come esplorative. ANORESSIA I derivati della Cannabis sembrano migliorare l appetito, ma non aumentano il peso in pazienti con cachessia correlata ad AIDS e non sono efficaci nell anoressia da cancro. Associata ad AIDS In un RCT in doppio cieco su 139 pazienti con anoressia correlata ad AIDS, il dronabinol (2,5 mg 2 volte/die), rispetto al placebo, ha aumentato l appetito, misurato attraverso la scala VAS* (Visual Analogue Score: 0=no appetito, 100=massimo appetito box 2) (37% vs 17% p=0,05) ed il peso, ma non in misura statisticamente significativa (aumento di 2 Kg, nel 22% vs 10,5% del placebo). L abbandono della terapia è avvenuto nell 8,3% dei trattati rispetto al 4,5% del placebo. Gli effetti sul SNC (euforia, vertigini, pensieri anomali e sonnolenza) sono stati quattro volte maggiori nei pazienti trattati rispetto al placebo: 35% vs 9% (p<0,001) 24. Un recente studio ha confrontato la marijuana fumata (0,0-3,9% THC) in associazione a dronabinol (THC mg) in 30 pazienti HIV positivi e fumatori di marijuana, con o senza una significativa diminuzione della massa muscolare. Il dronabinol e la marijuana, solo nei soggetti con una significativa perdita di massa muscolare, hanno prodotto un significativo aumento dell introito di cibo. Tuttavia le conclusioni si basano su un campione molto ristretto sul quale inoltre sono stati testati ben 7 interventi diversi 25. Associata a neoplasia In un RCT in doppio cieco su 469 pazienti con anoressia associata a cancro (che hanno riportato una perdita di peso 2,3 kg nei 2 mesi precedenti e/o con un introito calorico stabilito dal medico di meno di 20 calorie/kg di peso corporeo al giorno), il dronabinol (2,5 mg due volte/die) è risultato significativamente meno efficace di megestrolo (800 mg/die) nell aumentare l appetito: il 75% dei trattati con megestrolo rispetto al 49% del dronabinol ha registrato un aumento dell appetito. Inoltre l 11% dei trattati con megestrolo contro il 3% ha avuto un aumento di peso 10% rispetto al baseline (p = 0,02). Anche l associazione megestrolo/dronabinol non ha presentato differenze significative rispetto al solo megestrolo. Gli effetti avversi non sono stati significativamente differenti nei due gruppi, ad eccezione dell impotenza, riportata nel 18% dei maschi in trattamento con megestrolo rispetto al 4% del dronabinol (p=0,002) 26. Un RCT in doppio cieco su 243 pazienti con sindrome di anoressia-cachessia correlata a cancro (CACS) e perdita di peso 5% in sei mesi, ha confrontato l estratto di Cannabis (CE - standardizzato a 2,5 mg di THC e 1 mg di CBD), con THC (2,5 mg) e placebo per os 2 volte/die per 6 settimane. Nessuna differenza significativa del trattamento con Cannabis, rispetto a placebo: l appetito (end point I), misurato attraverso la scala VAS* (box 2) è migliorato in media di 5,4 mm con CE e 5,8 mm con PL, mentre è migliorato solo di 0,6 mm con THC. Nessuna differenza anche per qualità della vita (end point II). Il trattamento ha dato più effetti avversi rispetto a placebo. Lo studio è stato interrotto per la mancanza di differenze tra i diversi trattamenti, il che peraltro poteva essere dovuto al fatto che lo studio ha reclutato poco più della metà dei pazienti che gli autori avevano stimato necessari. 10. SCLEROSI MULTIPLA In pazienti con sclerosi multipla i derivati della Cannabis alleviano moderatamente il dolore neuropatico. Negli studi su altri disturbi legati a questa patologia, i risultati sono contraddittori. Dolore neuropatico La sclerosi multipla è associata a rigidità muscolare, spasmi, dolore e tremore. La prevalenza della malattia è di 1-1,2/1.000 soggetti e l incidenza è pari a 0,03-0,07/ Per tale patologia la Cannabis ed i suoi derivati sono stati studiati in numerosi studi. Per il dolore neuropatico è stato approvato nel 2005 in Canada l associazione di THC e CBD (SATIVEX ), come trattamento adiuvante del dolore neuropatico in pazienti con sclerosi multipla 9. L autorizzazione, condizionata alla presentazione di ulteriori studi di verifica dei benefici clinici è avvenuta in base ai risultati di un unico RCT in doppio cieco che ha confrontato l associazione THC/CDB spray oromucosale con placebo 28. Lo studio, della durata di 5 settimane è stato condotto su 66 pazienti di età compresa tra 27 e 71 anni con dolore neuropatico centrale dovuto a sclerosi multipla. I pazienti potevano arrivare ad un massimo di 48 autosomministrazioni al giorno (ogni spruzzo era pari a 2,7 mg di THC e 2,5 mg di CBD) e continuavano il trattamento con farmaci per il dolore neuropatico. La riduzione del dolore, end point I, valutata con la scala NRS-11** (Numerical Rating Scale dove 0=nessun dolore e 10=dolore massimo, box 2), era registrata quotidianamente. I risultati mostrano una differenza media statisticamente significativa nell alleviare il dolore tra i due trattamenti di -1,25 a favore della Cannabis (p=0,005). Più precisamente il gruppo in trattamento con Sativex ha avuto una riduzione dell intensità del dolore da 6,58 a 3,85 mentre il gruppo placebo è passato da 6,37 a

5 164 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2007 4,96. Per quanto riguarda gli effetti avversi, l 88,2% dei trattati con Cannabis ne ha presentato almeno uno rispetto al 68,8% del placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati: vertigini (53% vs 16%), dissociazioni (9% vs 0%), euforia (6% vs 0%) sonnolenza (9% vs 0%), debolezza (9 % vs 0%) secchezza delle fauci (12%vs 0%) e diarrea (6% vs 0%). Anche se lo studio dimostra che il composto a base di Cannabis ha ridotto in modo statisticamente significativo il dolore, solo una riduzione di due punti o del 30% della scala NRS-11 rappresenta una differenza clinicamente importante 29. Un cannabinoide di sintesi (dronabinol) è stato valutato rispetto a placebo in un RCT cross-over della durata di 3 settimane per ciascuna terapia in 24 pazienti con sclerosi multipla 30. In questo studio i pazienti non potevano assumere farmaci analgesici ad eccezione del paracetamolo. Il farmaco ha portato ad una riduzione modesta dell intensità del dolore neuropatico centrale (misurata attraverso la scala NRS-11**, box 2) rispetto al placebo: la differenza tra dronabinol e placebo è stata di -0,6 punti (p=0,02). Gli effetti avversi sono stati significativamente più frequenti nel gruppo in trattamento con il farmaco: 96% vs 46%, fra quelle più comuni vi sono state vertigini (58% vs 17%), cefalea (25% vs 4%), affaticamento (42% vs 25%), secchezza delle fauci (13% vs 0%), mialgia (25% vs 4%), palpitazioni (17% vs 4%), euforia (13% vs 0%) 30. Altri disturbi associati alla sclerosi multipla In tabella 2 vengono descritti gli studi condotti con cannabinoidi sia naturali che di sintesi per il trattamento di altri disturbi legati alla sclerosi multipla. Nella maggior parte degli studi era permesso l utilizzo di farmaci concomitanti. Come si può notare, i derivati della Cannabis hanno riportato risultati modesti. Negli studi in cui è stata utilizzata la scala Ashworth*** (box 2) non vi è stata nessuna differenza significativa tra THC o THC/CBD o dronabinol e placebo, anche se in uno studio nel gruppo di intervento è stato notato un miglioramento significativo su altri sintomi: percezione soggettiva di spasticità (52% e 51% vs 37% del placebo), dolore (46% e 50% vs 30%) e qualità del sonno (50% e 47% vs 36%) 12. Negli studi che hanno utilizzato la scala VAS* e NRS-11** (box 2), vi è stato un miglioramento modesto del dolore, degli spasmi e della spasticità. Per quest ultimo disturbo, rispetto a placebo, vi è stata una differenza al massimo di -22,79 punti misurata con la scala VAS* e di -0,52 punti con la scala NRS-11 31,32. Per quanto concerne la tollerabilità nei soggetti trattati con i derivati della Cannabis rispetto a placebo si sono riscontrati più effetti avversi a livello gastrointestinale (30-37% vs 20%) 12 e del SNC: le vertigini sono triplicate rispetto a placebo (32,5 vs 12,5% e 50-59% vs 18% in due studi) 12,31, come pure i disturbi visivi (6-8% vs 2% e 3,5% vs 0%) 12,13. Inoltre la sicurezza è stata valutata in uno studio in aperto a lungo termine 33 (in media 434 giorni) con THC/CBD spray (Sativex ) su 137 pazienti con sclerosi multipla che avevano già partecipato ad uno studio precedente 31. Hanno abbandonato lo studio 58 pazienti (42,3%): 24 per mancanza di efficacia e 17 per effetti avversi. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: dolore alla bocca (20,4%), vertigini (14,6%), diarrea (12,4%), nausea (10,9%), disordini oromucosali (8,8%), cefalea e affaticamento (6,6%). La natura dei rischi, soprattutto gli attacchi epilettici verificatisi in 4 pazienti, richiedono ulteriori studi, più ampi e per periodi più lunghi, anche perchè l epilessia era un criterio di esclusione presente nell RCT di 6 settimane 31. Una metanalisi 34 che ha incluso 7 RCT 21,28,30,31,35 (di cui uno non pubblicato) ha concluso che i preparati a base di Cannabis portano ad una riduzione del dolore di -0,8 punti rispetto a placebo, misurato attraverso la scala NRS-11 **. DOLORE 1. Dolore oncologico Per l utilizzo dei derivati della cannabis nel dolore oncologico in letteratura vi sono 5 studi risalenti agli anni 70: anche in questo caso i risultati sono contradditori. Recentemente in Canada è stato approvato Sativex per il trattamento del dolore in pazienti con cancro avanzato che non rispondono alla massima dose tollerata di oppioidi forti. In una review per l impiego di Cannabis per il dolore neoplastico, sono considerati 5 RCT (n=128) risalenti agli anni 70. Per questa indicazione i risultati sono contraddittori. In uno studio la benzopiranopiridina (un derivato del THC) non è stata efficace quanto la codeina e nemmeno più efficace del placebo. In un altro, il THC è stato superiore a placebo solo ad alte dosi (15-20 mg) con conseguente comparsa di effetti avversi ed una sostanziale sedazione. In un altro studio del medesimo gruppo il THC (10-20 mg) è risultato efficace quanto la codeina ( mg). All aumento del dosaggio di THC però si sono verificati inaccettabili effetti collaterali. Infine, negli ultimi due studi un nitro-derivato del THC ha presentato un efficacia superiore al placebo e a secobarbital e paragonabile alla codeina, ma è stato giudicato clinicamente inutile per la frequenza degli effetti avversi che si sono verificati 20. A giugno 2007 in Canada è stato approvato con autorizzazione condizionale Sativex per il trattamento del dolore in pazienti con cancro avanzato (tabella 1). L approvazione si basa su uno studio condotto su 177 pazienti con cancro avanzato e che non rispondevano adeguatamente a morfina. Sativex ha significativamente ridotto il dolore rispetto a placebo misurato attraverso una scala numerica. Il 43% dei pazienti ha mostrato un miglioramento >30% sulla scala numerica Dolore non oncologico Un unico studio sul dolore neuropatico cronico ha riportato un efficacia dell acido ajulemico (analogo di un metabolita del THC), anche se la durata del trattamento era solo di 7 giorni. Per gli altri tipi di dolore non solo i derivati della Cannabis non riducono il dolore, ma anche non diminuiscono il consumo di morfina.

6 Dialogo sui farmaci n. 4/2007 DOSSIER < 165 tabella 2 Studi condotti in pazienti con sclerosi multipla STUDIO PARTECIPANTI INTERVENTO DURATA RISULTATI Kilestein J pazienti con SM e spasticità severa Dronabinol cps Estratto di Cannabis contenente THC, CBD e altri cannabinoidi in cps Placebo cps 4 settimane per ogni regime (studio cross-over) Riduzione della spasticità misurata attraverso scala Asworth***. Nessuna differenza significativa tra i due trattamenti Dose max 10 mg/die THC Wade DT 24 pazienti (di cui 18 con SM) con sintomi neurologici intrattabili (inclusa la spasticità) THC spray CBD spray THC/CBD spray Placebo spray Dose max 120 mg/die di THC e CBD 2 settimane per ogni regime (studio cross-over) Unicamente THC ha riportato un miglioramento significativo rispetto a placebo del dolore, degli spasmi e della spasticità nella scala VAS*. Nessuna differenza significativa tra i due trattamenti secondo la scala Asworth Zajicek J pazienti con SM e spasticità THC/CBD (Cannador) cps Dronabinol cps Placebo cps 15 settimane Nessuna differenza tra i gruppi sulla spasticità misurata attraverso la scala di Asworth*** Dose max 25 mg/die Wade DT 160 pazienti con SM ed uno con i seguenti sintomi: spasticità, spasmi, problemi urinari, tremore, dolore THC/CBD spray (Sativex ) Placebo spray Dose max 120 mg/die di Sativex 6 settimane Valutazione del sintomo ritenuto per ciascun paziente il più debilitante rispetto alla scala VAS*. Sativex ha mostrato una riduzione significativa della spasticità rispetto a placebo (differenza di -22,79, p=0,001). Nessuna differenza per gli altri sintomi Vaney C 57 pazienti con SM e spasticità THC/CBD Placebo Dose max 30 mg THC 14 giorni per ciascun trattamento (studio cross-over) Spasticità misurata attraverso la scala di Asworth***: nessuna differenza statisticamente significativa rispetto a placebo Fox P 14 pazienti con SM e tremore degli arti superiori Cannador (2,5 mg di THC) cps Placebo cps Dose max 0,125 mg/kg 2 settimane per ciascun trattamento (studio cross-over) Cambiamento del tremore: non c è stato un miglioramento rispetto a placebo Collin C 189 pazienti con SM e spasticità THC/CBD spray (Sativex ) Placebo Dose max 120 mg/die (48 puff) 6 settimane Severità della spasticità misurata attraverso la scala NRS-11**: differenza di -0,52 punti tra Sativex e placebo (p=0,048). *Per la descrizione delle scale vedi box 2. Una review del 2001, ha incluso due studi, ciascuno con un solo paziente (n of 1) con dolore cronico non oncologico. Nel primo THC e codeina hanno presentato un equianalgesia e sono risultati più efficaci del placebo, nel secondo il THC non è stato superiore a placebo 20. Un possibile ruolo nel controllo del dolore neuropatico cronico, viene prospettato per l acido ajulemico (CT-3) un analogo di un metabolita del THC. Tale sostanza è stata valutata in un campione di 21 pazienti che presentavano anche iperalgesia (n=21) ed allodinia (n=7). Nell RCT cross-over i pazienti sono stati randomizzati per 7 giorni a: 40 mg/die per 4 giorni e 80 mg/die negli altri 3, senza interrompere la terapia analgesica già in corso (oppioidi, anticonvulsivanti, antidepressivi e analgesici, antipiretici). Come terapia addizionale CT-3 è risultato più efficace del placebo nella riduzione del dolore neuropatico cronico (end point I), misurato tramite la scala VAS* (Visual Analogue Score: 0=no dolore, 100=massimo dolore) in modo più marcato a 3 ore dalla somministrazione (p=0,02), rispetto alle 8 ore (p=ns). Gli eventi avversi significativamente più frequenti sono stati riportati nel gruppo CT-3: stanchezza, secchezza delle fauci, difficoltà nella concentrazione, vertigini, sudorazione ed un aumento del dolore 21.

7 166 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2007 box 2 Scale di valutazione del dolore * VAS (Visual Analogue Scale) Scala di misurazione delle condizioni di salute di un individuo in forma di linea retta di lunghezza data (in genere 10 cm), con due valori all estremità pari all intensità minima e massima del fenomeno che si vuole misurare. Agli intervistati viene chiesto di segnare un punto sulla scala che rappresenti la loro risposta alla domanda posta. I valori numerici sono ottenuti misurando i millimetri dall estremo sinistro della riga fino al punto indicato dal paziente. Si tratta di una valutazione altamente soggettiva. **NRS-11 (Numerical Rating Scale) Scala numerica ad intervalli da 0 a 10 in cui a 0 corrisponde ad assenza di dolore e a 10 al massimo dolore. Può essere utilizzata anche per la valutazione di altri sintomi. ***Scala di Ashworth per la valutazione della spasticità La scala di Ashwort è una valutazione del peggioramento biologico, disabilità o handicap, in base ad una stima del dottore o del fisioterapista. La scala è a 5 punti: 0 = normale; 1 = aumento moderato del tono quando l arto è mosso; 2 = aumento più evidente del tono, ma è possibile il movimento; 3 = aumento marcato del tono e limitati movimenti passivi; 4 = arto rigido in flessione o estensione. L attendibilità della valutazione dipende dall esperienza del valutatore 12. Secondo una revisione Cochrane tale scala è l unico metodo largamente utilizzato per valutare il grado di spasticità in pazienti con sclerosi multipla, sebbene anch essa sia stata messa in dubbio 49. Dolore post-operatorio In uno studio risalente agli anni 80 levonantradolo (im) è risultato più efficace del placebo in pazienti con dolore post-operatorio, tuttavia il 57% dei soggetti in trattamento con levonantradolo ha riportato effetti avversi rispetto al 12% del placebo 20. In 40 donne sottoposte ad isterectomia, l uso di THC 5 mg non è risultato più efficace del placebo nell alleviare il dolore post-operatorio. Il THC o placebo veniva somministrato dopo che le pazienti erano state trattate con morfina nelle 24 h successive all operazione 37. Dopo intervento di chirurgia maggiore in un RCT su 41 pazienti trattati con morfina per il controllo del dolore post-operatorio, è stato somministrato nabilone 1 mg (n=11) e 2 mg (n=9), ketoprofene 50 mg (n=11) o placebo (n=10). Contrariamente a quanto aspettato, a 24 ore dall assunzione, nabilone non solo non diminuisce il consumo di morfina (end point I), ma ad alte dosi ha riportato un aumento significativo del dolore a riposo e in movimento rispetto a placebo e ketoprofene 38. INDICAZIONI IN FASE DI SVILUPPO In letteratura sono presenti alcuni studi per altre indicazioni. Per l artrite reumatoide vi è un unico RCT su 58 pazienti trattati per 5 settimane con Sativex. Il farmaco ha dimostrato una differenza significativa nel dolore durante il movimento, misurato attraverso scala NRS-11**, rispetto a placebo (box 2) anche se la differenza tra i due gruppi è stata clinicamente modesta (differenza 0,95 punti) 39. Per quanto concerne le patologie neurodegenerative per il morbo di Parkinson sono stati condotti due studi su un numero complessivo di 26 pazienti che hanno valutato se un estratto di Cannabis (Cannador) o nabilone riducevano la discinesia indotta da levodopa: i risultati sono stati contradditori 15,40. Sempre due studi hanno valutato dronabinol in pazienti con morbo di Alzheimer: uno studio 41 (n=6) non controllato per ridurre l agitazione notturna e nell altro 42 (n=15), controllato vs placebo, per trattare l anoressia. Per la sindrome di Tourette 2 studi su un totale di 36 pazienti hanno evidenziato che il THC ha migliorato in maniera statisticamente significativa i tics 43,44. Dai registri di studi clinici risultano 14 studi in corso con i derivati della Cannabis per le varie indicazioni qui riportate. Altri 4 studi valutano nuove indicazioni quali: disturbo bipolare, 2 nelle crisi d astinenza da Cannabis e uno per la distonia cervicale 45,46. CONCLUSIONI Nel complesso le evidenze disponibili sull efficacia dei derivati della Cannabis nelle varie indicazioni presentano importanti limiti quali le dimensioni dei campioni dei pazienti, la qualità della cecità e della randomizzazione. Questo comporta che, laddove le differenze riscontrate non sono significative, sia impossibile stabilire se ciò è dovuto ad una mancanza di effetto o ad una incapacità dello studio di rilevarlo. D altro canto anche laddove le differenze sono state rilevate non di rado risultano di discutibile rilevanza clinica. Un importante limite all utilizzo in terapia è il profilo di sicurezza dei cannabinoidi che possono causare pesanti effetti collaterali a livello psichico e di SNC: vertigini, disforia, depressione, allucinazioni, fino a manifestazioni particolarmente gravi come le crisi epilettiche. Nel 2006, il governo canadese, uno degli Stati che ha investito di più su quest area e unico a commercializzare tutti i farmaci a base di cannabinoidi, ha eliminato il programma di ricerca medica sulla marijuana (MMRP) perché non ha prodotto nessun risultato a beneficio dei cittadini Canadesi 47. In Europa la ditta produttrice di Sativex ha tentato la registrazione in UK per la spasticità associata a sclerosi multipla. L agenzia regolatoria inglese ha richiesto ulteriori dati, per cui l iter registrativo è attualmente interrotto 48. In assenza di dati più attendibili, il bilancio benefici/rischi è incerto e non giustifica l uso dei cannabinoidi in alternativa alle terapie già disponibili.

8 Dialogo sui farmaci n. 4/2007 DOSSIER < BIBLIOGRAFIA G.U. n. 294 del G.U. n. 98 del Hall W. et al. Adverse effects of Cannabis. Lancet 1998; 352: Sharpe P et al. Cannabis: time for scientific evaluation of this ancient remedy? Anesth Analg 2000; 90: Baker D et al. The Therapeutic potential of Cannabis Lancet Neurology 2003; 2: Moore THM et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcome: a systematic review. Lancet 2007; 370: Cannabis. Martindale The Complete Drug Reference. Micromedex Healthcare Series, Williamson EM Cannabinoids in clinical practice. Drugs 2000; 60: Health Canada (accesso del ) Strasser F et al. Comparison of orally administrated Cannabis extract and THC in treating patients with cancer related anorexia cachexia syndrome. J Clin Oncol 2006; 24: Killestein J et al. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology 2002; 58: Zajicek J et al. 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