il D.L. n. 347/2001, convertito in legge con modificazioni dalla L. n. 405/2001, recante "Interventi urgenti in materia di spesa sanitaria";

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1 Decreto Direttoriale regionale 31 dicembre 2014 n del documento avente ad oggetto "Percorso Diagnostico Terapeutico (PDT) del bambino affetto da malattia HIV/AIDS - Anno 2015". (Lombardia, BUR 9 gennaio 2015, n. 2) IL DIRETTORE DELLA DIREZIONE GENERALE SALUTE Visti: il D.L. n. 347/2001, convertito in legge con modificazioni dalla L. n. 405/2001, recante "Interventi urgenti in materia di spesa sanitaria"; l'intesa Stato Regioni del 3 dicembre 2009 concernente il Patto per la salute per gli anni ; Richiamate: la Delib.G.R. n. 9/937 del 1 dicembre 2010 "Determinazioni in ordine alla gestione del servizio socio sanitario regionale per l'esercizio 2011 (di concerto con l'assessore Boscagli)" ed, in particolare, l'allegato 8 "Farmaceutica e Protesica"; la Delib.G.R. n. 9/2057 del 28 luglio 2011 "Determinazioni in ordine alla gestione del servizio socio sanitario regionale per l'esercizio III Provvedimento di aggiornamento in ambito sanitario"; la Delib.G.R. n. 9/4334 del 26 ottobre 2012 "Determinazioni in ordine alla gestione del Servizio Socio Sanitario regionale per l'esercizio (di concerto con l'assessore Pellegrini)"; la Delib.G.R. n. 10/1185 del 20 dicembre 2013 "Determinazioni in ordine alla gestione del Servizio Socio Sanitario regionale per l'esercizio (di concerto con l'assessore Cantù)"; il d.d.u.o. Governo della Prevenzione e della tutela sanitaria n del 16 novembre 2010 "Sorveglianza e controllo dell'infezione HIV: determinazioni per il potenziamento delle attività di screening e diagnosi precoce"; Visto il documento avente ad oggetto "Percorso diagnostico terapeutico (PDT) del bambino affetto da malattia HIV/AIDS", approvato con Decreto del Direttore Generale Sanità n. 883 del 7 Febbraio 2013; Considerato che: la terapia per la patologia HIV ha raggiunto, grazie all'innovazione farmaceutica e assistenziale, livelli tali che consentono di garantire agli assistiti una qualità ed una aspettativa di vita analoga ai soggetti affetti da altre patologie croniche; sussiste la necessità di continuare ad aggiornare il percorso farmaco-terapeutico, al fine di armonizzare le modalità prescrittive della terapia per il bambino affetto da malattia HIV/AIDS; il trattamento della malattia HIV/AIDS nel bambino può prevedere l'utilizzo di farmaci al di fuori delle indicazioni terapeutiche in quanto gli studi di registrazione sono effettuati su soggetti in età adulta; Visto il documento avente ad oggetto "Percorso diagnostico terapeutico (PDT) del bambino affetto da malattia HIV/AIDS - Anno 2015", Allegato 1, parte integrante del presente atto, elaborato dai competenti

2 uffici della D.G. Salute, in collaborazione con gli esperti del settore, sulla base delle più recenti linee guida nazionali ed internazionali di diagnosi e terapia della malattia da HIV; Ritenuto pertanto di approvare il documento avente ad oggetto "Percorso diagnostico terapeutico (PDT) del bambino affetto da malattia HIV/AIDS - Anno 2015", Allegato 1, parte integrante del presente atto; Precisato che la prescrizione e l'erogazione della terapia per il bambino affetto da malattia HIV/AIDS è a carico delle U.O. di Infettivologia e di Pediatria delle Strutture sanitarie del SSR; Ritenuto di pubblicare il presente atto sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia e sul sito Internet della Direzione Generale Salute all'indirizzo: Richiamata la Delib.G.R. del 20 marzo 2013, n. 10/3 "Costituzione delle Direzioni Centrali e Generali, incarichi e altre disposizioni organizzative - I provvedimento organizzativo - X legislatura" con la quale, tra l'altro, sono state costituite le Direzioni della Giunta Regionale e assegnati i relativi incarichi; Vista la L.R. 20/2008, nonché i provvedimenti organizzativi della X legislatura; Decreta Per le motivazioni espresse in premessa e che qui si intendono integralmente richiamate: 1. Di approvare il documento avente ad oggetto "Percorso diagnostico terapeutico (PDT) del bambino affetto da malattia HIV/AIDS - Anno 2015", Allegato 1, parte integrante del presente atto, al fine di armonizzare le modalità prescrittive della terapia per il paziente affetto da malattia HIV/AIDS, monitorandone l'appropriatezza e razionalizzandone la relativa spesa. 2. Di stabilire che la prescrizione e l'erogazione della terapia per il bambino affetto da malattia HIV/AIDS è a carico delle U.O. di Infettivologia e di Pediatria delle Strutture sanitarie del SSR; 3. Di pubblicare il presente atto sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia e sul sito Internet della Direzione Generale Salute all'indirizzo: Allegato 1 Percorso Diagnostico Terapeutico (PDT) del bambino affetto da malattia HIV/AIDS - Anno 2015 Introduzione In Italia, dall'inizio della epidemia, sono stati segnalati al Registro Italiano per l'infezione da HIV in Pediatria più di 9000 bambini nati da madre con infezione da HIV, dei quali 1500 circa sono risultati infetti; attualmente 800 bambini/adolescenti convivono con l'infezione; di questi 250 vivono in Lombardia. Scopo di questo documento è quello di evidenziare la peculiarità del bambino HIV-infetto rispetto all'adulto, in considerazione dell'entità del bambino stesso, al quale vengono somministrati farmaci potenzialmente tossici per un individuo in crescita, con effetti collaterali e con posologia spesso estrapolata dalle indicazioni dell'adulto e per i quali mancano le formulazioni adeguate. Come per l'adulto così anche per il bambino la HAART (Higly Active Antiretroviral Therapy) ha modificato la prognosi della infezione da HIV. Sebbene ci siano stati due tentativi di "functional cure" in bambini infetti trattata con HAART a poche ore di vita, la terapia antiretrovirale non è in grado di eradicare l'infezione nei bambini che hanno acquisito l'infezione per via verticale.

3 Nel bambino, la più rapida progressione dell'infezione e la scarsa predittività del rischio di quest'ultima fornita dai parametri di laboratorio, giustificano raccomandazioni più aggressive che nell'adulto. Il rischio di progressione di malattia e morte AIDS-correlata, elevato nel primo anno di vita per cui è consigliato l'inizio della HAART a prescindere dalla viremia e dalla conta dei CD4+, si riduce sopra i 12 mesi di età, ed è comunque minore nei bambini asintomatici o paucisintomatici. Solo in questi pazienti è quindi possibile considerare l'inizio differito della terapia La tabella 1 riassume i criteri clinici, immunologia e virologici che definiscono il timing di inizio della HAART secondo le indicazioni di linee guida internazionali Tabella 1 - Criteri per l'inizio della terapia antiretrovirale in età pediatrica. ETÀ CRITERIO (*) NIH [10] PENTA [6] RACCOMANDAZIONE DEL TRATTAMENTO L'inizio della terapia antiretrovirale è raccomandato in tutti i bambini sotto i Fortemente 12 mesi, indipendentemente da stadio clinico, percentuale di T CD4+ e carica raccomandato virale. < 12 Mesi Mesi > 5 anni Clinico Immunologico CDC classe B (**) o C indipendentemente da viremia e % di T CD4+ TCD4+ < 1000 cellule/µl o < 25% indipendentemente dallo stadio clinico o dalla viremia Virologico HIV-RNA copie/ml in classi CDC N o A e TCD4+ 25% Clinico Immunologico CDC classe B (**) o C indipendentemente dallo stadio clinico o dalla viremia T CD4+ < 500 cellule/µl indipendentemente dallo stadio clinico o dalla viremia CDC classe B (**) o C indipendentemente da viremia e % di T CD mesi: T CD4+ < 25% o < 1000 cellule/µl mesi: T CD4+ < 25% o < 750 cellule/µl indipendentemente dallo stadio clinico o dalla viremia HIV-RNA copie/ml in classi CDC N o A e T CD4+ 25% CDC classe B (**) o C indipendentemente da viremia e dal valore di T CD4 T CD4+ < 350 cellule/µl indipendentemente da viremia e valore di CD4 Fortemente raccomandato Fortemente raccomandato Raccomandato Fortemente raccomandato Fortemente raccomandato T CD cellule/µl in classi CDC N o A e con Considerabile TCD cellule/µl Virologico HIV-RNA HIV-RNA Raccomandato copie/ml copie/ml (*) Sufficiente un solo criterio (**) Ad eccezione del paziente che manifesti un singolo episodio di infezione batterica grave o di polmonite interstiziale linfoide Come iniziare la terapia antiretrovirale nel bambino Il problema della terapia antiretrovirale in età pediatrica è legato a vari fattori tra i quali la carenza di formulazioni pediatriche e di studi di farmacocinetica; ciò comporta il ricorso a terapie off-label in particolare nei pazienti in fallimento terapeutico. Nei casi in cui si ritenesse necessario il ricorso a terapie off-label, queste devono essere attuate nel pieno rispetto della normativa vigente, in particolare secondo le disposizioni di cui alla legge n. 94/1998, art. 3, comma 2 (cosiddetta Legge Di Bella) a cui si rimanda, prevedendo: l'assunzione di responsabilità all'impiego di un medicinale off-label da parte del medico prescrittore

4 il consenso informato firmato dal paziente (o di che ne fa le veci). Tale documentazione deve essere conservata, a cura del medico prescrittore, nella documentazione clinica del paziente. Compito del Pediatra, prima di iniziare una terapia HAART, è informare adeguatamente la famiglia e, quando possibile, il bambino, per aumentare al massimo l'aderenza e prevenire eventuali fallimenti terapeutici e compromissione di opzioni terapeutiche alternative. Alcune indicazioni: Si raccomanda di iniziare la terapia antiretrovirale utilizzando regimi farmacologici contenenti almeno tre farmaci di due classi diverse; l'obiettivo è preservare la funzione immunitaria e ottenere la rapida diminuzione della replicazione virale, fino alla soppressione della viremia. La scelta della HAART deve essere guidata dall'esecuzione del test di resistenza in tutti i soggetti naïve: nel caso di infezione verticale, esiste infatti la possibilità di acquisire resistenze materne, e di svilupparne altre durante la profilassi. L'unico studio compartivo PENPACT 1 condotto in Europa e negli Stati Uniti non ha evidenziato alcuna differenza significativa in termini di risposta virologica ed immunologica in pazienti naive che abbiano iniziato una HAART con regime terapeutico basato su Inibitori delle proteasi (IP) o nonnucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI). L'utilizzo di IP garantisce buona soppressione della viremia, con basso rischio di resistenze e la possibilità di preservare un regime basato su NNRTI. L'utilizzo di regimi terapeutici basati su NNRTI nei pazienti pediatrici naïve preserva l'uso futuro di IP, e si associa con minor frequenza a dislipidemia e lipodistrofia. Per quanto riguarda il backbone, attualmente gli NRTI [azidotimidina (AZT), didanosina (ddl), lamivudina (3TC), stavudina (d4t), abacavir (ABC), emtricitabina (FTC), tenofovir (TDF)] sono approvati in età pediatrica. - Tenofovir (TDF) è stato registrato recentemente per bambini di età, rispettivamente > 2 anni (granulato) e tra 6-12 anni anche se sussistono dubbi sulla sua tossicità renale ed ossea; per tale motivo il suo utilizzo resta consigliato se possibile nel paziente pubere. Perciò l'inizio della HAART va considerato utilizzando i seguenti regimi terapeutici (la Tabella 2 riassume le possibili combinazioni di farmaci antiretrovirali): 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) + 1 inibitore delle proteasi (IP) oppure 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) + 1 inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI). Tabella 2 - Scelta dei farmaci per l'inizio della terapia. SCELTA DEI FARMACI PER L'INIZIO DELLA TERAPIA (DA LINEE GUIDA PENTA 2014) < 1 anno 1-3 anni 3-6 anni 6-12 anni > 12 anni 1 Linea backbone ABC (1) + 3TC + AZT ABC (1) + 3TC + AZT se NVP e se ABC (1) + 3TC ABC (1) + 3TC TDF/FTC (4) ABC + 3TC se NVP coinvolgimento SNC (2) (se CV < 10 (6)) 3 farmaco LPV/r LPV/r LPV/r ATV/r ATV/r NVP NVP EFV EFV DRV/r EFV 2 Linea Backbone AZT + 3TC AZT + 3TC AZT+ 3TC AZT+ 3TC ABC (1) + TDF/3TC (FTC) TDF + 3TC (FTC) 3TC

5 3 farmaco NVP NVP NVP DRV/r LPV/r PLPV/r DRV/r RAL (5) DTG (6) (1) Da eseguirsi test per HLA B*5701 prima dell'impiego del farmaco. Da non somministrarsi in caso di esito positivo [12-15]. (2) In bambini < 3 anni considerare di aggiungere AZT a NVP-regime o se coinvolgimento SNC (3) Considerare un 4 farmaco in regimi con NVP fino a soppressione della CV e poi continuare con 3 farmaci (4) TDF/FTC in bambini di età > 6 anni se alta CV (5) In particolari circostanze (6) In particolari circostanze Nelle tabelle 3 e 4 sono riportati i dosaggi per l'epoca neonatale, pediatrica e adolescenziale Tabella 3 - Farmaci antiretrovirali approvati per la terapia in epoca neonatale. CLASSE POSOLOGIA SUGGERITA DA DHHS POSOLOGIA SUGGERITA DA PENTA NRTI 3 mesi: 8 mg/kg BID 2 mg/kg/dose BID NRTI 14 giorni: 100 mg/m2 BID mg/m2 BID NRTI < 30 giorni: 2 mg/kg BID 2 mg/kg BID NRTI < 13 giorni: 0,5 mg/kg BID < 13 giorni: 0,5 mg/kg BID 13 giorni: 1 mg/kg BID > 13 giorni: 1 mg/kg BID NRTI Prematuri Orale: - Endovena: - Neonato a termine: 30 SG: 1.5 mg/kg BID x 2 4 mg/kg/dose BID o settimane, poi 1.5 mg/kg TID < 30 SG: 1.5 mg/kg BID x 4 2 mg/kg/dose QID settimane, poi 1.5 mg/kg TID - Orale: - Prematuri: 30 SG: 2 mg/kg BID x 2 30 SG: 2 mg/kg/dose BID x 2 settimane, poi 2 mg/kg TID 30 SG: 2 mg/kg BID x 4 settimane, poi 2 mg/kg TID settimane, poi 2 mg/kg TID 30 SG: 2 mg/kg/dose BID x 4 settimane, poi 2 mg/kg TID Endovena: - Neonato a termine: Neonato a termine 1,5 mg/kg/dose QID Endovena: 1.5 mg/kg QID - Neonato pretermine: Orale: 2 mg/kg QID 1,5 mg/kg/dose BID NNRTI < 14 gg: dose non definita < 14 gg: dose non definita < 8 anni: 200 mg/m2 (dose max giorni mg/m2 OD per 14 mg) BID giorni, poi mg/m2 BID (dose massima/die = 400 mg) Tabella 4 - Farmaci antiretrovirali per il bambino e l'adolescente (PENTA Guidelines 2014) Agente Dosaggio raccomandato Formulatione Abacavir (ABC) Eseguire test HLA-B*5701 prima di utilizzare il farmaco; non somministrare abacavir se HLA-B*5701 positivo. (grave reazione di ipersensibilità) Compresse: 300 mg : 3 mesi 12 anni: 300 mg BD o 600 mg QD (dose massima: 600 mg die). Didanosina (ddl) 3 mesi: 240 mg/m2 die, in una o due dosi 3 mesi: 8 mg/kg BD o 16 mg/kg QD Soluzione orale: 20 Capsule a lento rilascio gastroresistenti: 200/250/400 mg

6 : 3 mesi (EMA) 2 settimane (FDA) Emtricitabina (FTC) < 60 kg): 250 mg QD; ( 60 kg): 400 mg QD (dose massima 400 mg/die) Polvere per soluzione orale: 10 Soluzione orale: ( 4 mesi): 6 mg/kg QD (dose massima Capsule: 200 mg 240 mg QD) : Capsule: ( 33 kg): 200 mg QD Soluzione orale 10 4 mesi (EMA) 0 mesi (FDA) Lamivudine (3TC) Soluzione orale: Compresse: 150 mg, 300 mg 3 mesi 12 anni: 150 mg BID or 300 mg QD (dose massima 300 mg die) Tenofovir (TDF) Le dosi sono calcolate su tenofovir disoproxil fumarate (TDF) 3 mesi: 4 mg/kg BID or 8 mg/kg QD Soluzione orale: 10 Compresse: TDF 150/200/250 mg (tenofovir disoproxil (TD) 123/163/204 mg); 300 mg (245 mg) : Granulato (1 cucchiaio = 40 mg): ( 2 anni) 8 mg/kg QD Granulato: TDF 40 mg/1 g (33 mg/g TD) (1 g = 1 cucchiaio) 2 anni (FDA) Compresse (150, 200, 250, 300 mg): ( 2 anni) (17-22 kg): 150 mg QD; (22-28 kg): 200 mg QD; (28-35 kg): 250 mg QD; ( 35 kg): 300 mg QD 6 anni (EMA) Zidovudine (AZT) Sciroppo: dalla nascita: (4-<9 kg): 12 mg/kg BID; (9-<30 kg): 9 : mg/kg BID; ( 30 kg): 300 mg BID Dalla nascita Capsule: (8-13 kg): 100 mg BID; (14-21 kg): 100 mg mg die; (22-30 kg): 200 mg BID; ( 30 kg): 300 mg BID ABC + 3TC Adolescente: 250 mg BID Eseguire Test HLA-B*5701 prima di iniziare il farmaco; non somministrare se if HLA-B*5701 positivo : Non raccomandato < 12 anni e < 40 kg 12 anni (EMA) 12 anni, 40 kg: 1 compressa BID 18 anni (FDA) AZT + 3TC : 14 kg (EMA) 30 kg (FDA) kg: 1/2 compressa BID; kg: 1/2 compressa al mattino + 1 compressa alla sera; 30 kg: 1 compressa BID ABC + 3TC + AZT Eseguire Test HLA-B*5701 prima di iniziare il farmaco, non somministrare abacavir se HLA-B*5701 positivo. : Non raccomandato < 12 anni e < 40 kg 18 anni (EMA) 12 anni, 40 kg: 1 compressa BID 12 anni (FDA) Capsule: 100 mg- 250 mg Sciroppo: 10 Soluzione per infusione: 10 (fiala da 20 ml) Compresse: 600/300 mg ABC/3TC Compresse: 300 mg/150 mg AZT/3TC Compresse: 300/150/300 mg ABC/3TC/AZT

7 FTC + TDF Non raccomandato < 12 anni e < 35 kg Compresse: 200/300 mg FTC/TDF : 12 anni, 35 kg: 1 compressa QD 18 anni (EMA) 12 anni (FDA) Efavirenz (EFV) Soluzione orale: Capsule rigide: 50 mg; 100 mg, 200 mg : 3-5 anni: (13-15 kg): 360 mg QD (12 ml), (15-20 kg): 390 mg QD (13 ml), (20-25 kg): 450 mg QD (15 ml), ( kg): 510 mg QD (17 ml); 3 anni (EMA) 5 anni: (13-15 kg): 270 mg QD (9 ml), (15-20 kg): 300 mg QD (10 ml), (20-25 kg): 360 mg QD (12 ml), ( kg): 450 mg QD (15 ml), ( kg): 510 mg QD (17 ml), ( 40 kg): 720 mg QD (24 ml) 3 mesi (FDA) Etravirine (ETR) Capsule: 3 anni: (13-15 kg): 200 mg QD, (15-20 kg): 250 mg QD, (20-25 kg): 300 mg QD, ( kg): 350 mg QD, ( kg): 400 mg QD, ( 40 kg): 600 mg QD 40 kg: 600 mg QD (soluzione orale: 720 mg) 6 anni: (16-20 kg): 100 mg BID, (20-25 kg): 125 mg BID, (25-30 kg): 150 mg BID, ( 30 kg): 200 mg BID : 6 anni Nevirapine (NVP) Compresse: mg/m2 QD per 14 giorni (max 200 mg/die), poi mg/m2 BID (max 400 mg/die); Compresse RP 6 anni: ( m2) 200 mg QD, ( m2): 300 mg QD, ( 1.17 m2): 400 mg QD Compresse rivestite con film: 600 mg Soluzione orale: 30 Compresse: 25 mg, 100 mg, 200 mg Compresse: 200 mg; 50 mg, 100 mg, 400 mg RP : Sciroppo: 10 dalla nascita (EMA) 15 giorni (FDA) Rilpivirine (RPV) Non raccomandato < 18 anni Compresse: 25 mg 18 anni: 1 compressa QD 18 anni EFV + FTC + TDF Non raccomandato < 12 anni e < 40 kg : 12 anni, > 40 kg: 1 compressa QD 18 anni (EMA) 12 anni (FDA) FTC + RPV + TDF Non raccomandato < 18 anni 18 anni: 1 compressa QD 18 anni Atazanavir (ATV) 6 anni: (15-20 kg): 150 mg OD + RTV 100 mg QD, (20-40 kg): 200 mg QD + RTV 100 mg QD, ( 40 kg): 300 mg QD + RTV 100 mg QD 6 anni Darunavir (DRV) Soluzione orale approvazione 3 anni: (10-11 kg): 200 mg BID + RTV 32 mg BID, (11-12 kg): 220 mg BID + RTV 32 mg BID, (12-13 kg): 240 mg BID + RTV 40 mg BID, (13-14 kg): 260 mg BID + RTV Compresse: 600/200/300 mg EFV/FTC/TDF Compresse: 200/25/300 mg FTC/RPV/TDF Capsule: 150 mg;, 200 mg; 300 mg Compresse: 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg,

8 40 mg BID, (14-15 kg): 280 mg BID + RTV 48 mg BID, 800 mg (15-30 kg): 380 mg DRV BID + 50 mg RTV BID, (30-40 kg): 460 mg BID + 60 mg RTV BID, ( 40 kg): 600 mg BID mg RTV BID. 3 anni Capsule: Soluzione orale: anni: (15-30 kg): 375 mg BID + 50 mg RTV BID, (30-40 kg): 450 mg BID + RTV 60 mg BID. ( 40 kg): 600 mg BID mg RTV BID o 800 mg QD + RTV 100 mg QD se "ART experienced"; senza mutazioni per DVR. Fosamprenavir Soluzione orale: Compresse: 700 (FOS) : 6 anni (EMA) 4settimane (FDA) Lopinavir/ritonavir (LPV/r) : 2 anni (EMA) 2 settimane (FDA) Ritonavir (RTV) 6 anni: (25-32 kg): 18 mg/kg BID + RTV 3 mg/kg BID, (33-38 kg): 18 mg/kg BID + RTV 100 mg BID, ( 39 kg) 700 mg BID + RTV 100 mg BID Compresse: 39 kg: 700 mg BID + RTV 100 mg BID o (ARV-naïve) 1400 mg QD + RTV 100 mg QD Soluzione orale: (senza EFV/NVP) 14 giorni (42 settimane-6mesi) 16/4 mg/kg or 300/75 mg/m2 BID, ( 6 mesi-18 anni): 230/57.5 mg/m2 BID o (< 15 kg) 12/3 mg/kg, ( kg): 10/2.5 mg/kg BID (max. 400/100 mg BID). (con EFV/NVP): ( 6 mesi-18 anni): 300/75 mg/m2 BID o (< 15 kg) 13/3.25 mg/kg, (15-45 kg): 11/2.75 mg/kg BID (max. 533/133 mg BID). Compresse: (senza EFV/NVP) (15-25 kg o m2): 200/50 mg BID, (25-35 kg o m2): 300/75 mg BID, (> 35kg o 1.4 m2): 400/100 mg BID; (con EFV/NVP): (15-20 kg o m2): 200/50 mg BID, (20-30 kg o m2): 300/75 mg BID, (30-45 kg or m2): 400/100 mg BID, ( 45 kg or 1.4 m2): 500/125 mg BID mg Soluzione orale: 50 Compresse 200/50 mg LPV/RTV; 100/25 mg LPV/RTV Soluzione orale: 80/20 LPV/RTV 5 ml = 400/100 mg Da utilizzare come booster di PI, non da utilizzare come Compresse: 100 singolo PI a dose piena mg : Soluzione orale: 80 2 anni (EMA) 1 mese (FDA) Enfuvirtide (T-20) 6-16 anni: 2 mg/kg BID sotto cute (dose max. 90 mg BID), Fiale: 108 mg/1.1 ( kg): 27 mg BID, ( kg): 36 mg BID, ml (90 mg/1 ml) ( kg): 45 mg BID, ( kg): 54 mg BID, ( kg): 63 mg BID, ( ): 72 mg BID, ( kg): 81 mg BID, ( 42.6 kg): 90 mg BID 16 anni: 90 mg BID sotto cute 6 anni Maraviroc (MVC) Non raccomandato < 16 anni Compresse: 150 mg, 300 mg 16 anni Dolutegravir (DTG) > 16 anni: 150 mg BID (con potente inibitore CYP3A4), 600 mg BID (con potente induttore CYP3A4), 300 mg BID (con gli altri farmaci) non raccomandato < 12 anni 12 anni and 40 kg: (senza resistenza per integrasi) 50 mg QD, (con resistenze per integrasi): 50 mg BID, con potente induttore CYP3A/UGT1A: EFV, FOS/r, rifampicina) Compresse: 50 mg

9 50 mg BID 12 anni Elvitegravir (ELV) Non raccomandato < 18 anni EMA > 18 anni (con ATV, LPV): 85 mg QD + RTV 100 mg QD (ATV) or RTV 100 mg BID (LPV), (con DRV, FOS): 150 mg BID + RTV 100 mg BID 18 anni (EMA) Raltegravir (RTG) Soluzione orale: ( 4 settimane e 3-25 kg): 6 mg/kg/dose BID (max 100 mg BD) o (3 kg): 1 ml (20 mg) BID, (4-5 kg): 1.5 ml (30 mg) BID, (6-7 kg): 2 ml (40 mg) BID, (8-10 kg): 3 ml (60 mg) BID, (11-13 kg): 4 ml (80 mg) BID, (14-19 kg): 5 ml (100 mg) BID. Compresse: 85 mg; 150 mg Compresse: 400 mg : Compresse masticabili: (11-14 kg): 75 mg BID, (14-19 kg) Compresse 100 mg BID, (20-27 kg): 150 mg BID, (28-39 kg): 200 mg masticabili: 25 mg BID, ( 40 kg): 300 mg BID. e 100 mg 2 anni (EMA) Compresse: ( 6 anni e > 25 kg o 12 anni) 400 mg BID Soluzione orale: 20 4 settimane (FDA) ELV + COB + FTC + TDF Non raccomandato <18 anni Stribild R (Gilead) > 18 anni: 1 compressa QD 18 anni Il fallimento della terapia antiretrovirale ) NB. Sospensione e le compresse masticabili non sono bio equivalenti alle compresse rivestite. Compresse 150/150/200/300 mg ELV/COB/FTC/TDF Per fallimento virologico si intende l'inabilità a raggiungere e mantenere una soppressione della replicazione virale sotto il limite di rilevazione di laboratorio. L'insuccesso virologico può manifestarsi secondo due modalità: Incompleta risposta virologica: diminuzione della carica virale < 1 log dal baseline dopo 8-12 settimane di terapia. HIV-RNA > 200 cp/ml dopo 6 mesi di terapia oppure ripetute HIV RNA al di sopra della soglia di rilevazione nei primi 12 mesi di terapia. Rebound virologico, ovvero il riscontro ripetuto di una viremia superiore alla soglia di rilevazione dopo il raggiungimento della soppressione virologica. Si può definire fallimento immunologico la mancata risposta alla terapia o un declino immunologico in corso di HAART. Nel bambino di età < 5 anni con immunodepressione severa (CD4% < 15%), il mancato incremento al 5% del valore di CD4+ rispetto al basale costituisce fallimento immunologico; nel bambino 5 anni gravemente immunocompromesso (CD cellule/µl), il fallimento è dato dal mancato incremento dei CD4+ 50 cellule/µl entro il primo anno dall'inizio della terapia. Nel bambino, il fallimento immunologico si definisce anche come un declino della percentuale di CD4 del 5% rispetto ai valori al basale ad ogni età, oppure, nel bambino 5 anni, come una diminuzione del numero assoluto dei CD4 al di sotto dei livelli pre-terapia al basale. Per fallimento clinico si intende: progressivo deterioramento dello sviluppo neuro-cognitivo; declino staturoponderale o insorgenza di infezioni severe e/o ricorrenti definenti AIDS in uno stesso paziente.

10 Cause di fallimento terapeutico In ciascun paziente con incompleta risposta alla terapia, vanno valutate le cause di fallimento e di conseguenza impostate le successive scelte terapeutiche più opportune. Prima di modificare la terapia antiretrovirale è necessario effettuare il test di resistenza genotipica (vedi sezione dedicata) e considerare: Aderenza del paziente e della famiglia alla terapia; Eventuali intolleranze farmacologiche; Dati di farmacocinetica che possono indicare livelli plasmatici bassi o elevati. Storia terapeutica del paziente; Farmaci disponibili. Approccio al paziente con fallimento della terapia antiretrovirale La mancata soppressione della carica virale determina un deterioramento dello stato immunologico e una progressione clinica di malattia. Il cambio terapeutico deve contenere almeno due farmaci, preferibilmente tre, a cui il virus è sensibile. In linea generale, se la HAART fallita era basata su un NNRTI, è raccomandabile sostituire a questo un IP o viceversa. La resistenza crociata tra NVP ed EFV limita l'uso di quest'ultimo nella nuova terapia. Il recente NNRTI etravirina (ETV) mantiene invece efficacia contro HIV resistente a NVP ed EFV in presenza dell'unica mutazione K103. L'uso di ETV è approvato per bambini di età > 6 anni. In caso di resistenze pre-esistenti o di pregresso utilizzo di farmaci di tutte le classi disponibili (NRTI, NNRTI e IP), l'approccio è sovrapponibile a quello impiegato per pazienti con pluri-fallimento terapeutico. Maraviroc e raltegravir sono valide opzioni nei bambini/adolescenti con fallimenti multipli. Raltegravir è stato recentemente registrato per bambini di età > 2 anni. Enfuvirtide, inibitore della fusione, è approvato sopra i 6 anni ed è efficace nel paziente multiresistente e pluri-trattato. La somministrazione sottocute rimane un ostacolo all'aderenza e ne limita l'uso negli adolescenti più che nei bambini piccoli. In caso di estesa resistenza a farmaci vanno considerate terapie off-label e l'arruolamento dei bambini in trial clinici con nuovi farmaci. Tabella 5 - Cambi terapeutici raccomandati. Switch a seconda linea terapeutica (da PENTA Guidelines 2014) Età Fallimento con NNRTI Fallimento con PI Mutazioni Senza mutazioni Mutazioni Senza mutazioni Tutti Switch secondo test di resistenza Continuare con la stessa terapia o passare a un regime con PI < 6 anni LPV/r + 2 NRTI LPV/r + stesso backbone 6-12 anni ATV/r o DRV/r + 2 NRTI ATV/r o DRV/r + stesso backbone Switch secondo test di resistenza DRV/r + 2 NRTI Continuare la stessa terapia o passare ad un regime terapeutico semplificato Continuare la stessa terapia o passare ad un regime terapeutico semplificato O DRV/r + INSTI + 1 NRTI O NNRTI + 2 NRTI Considerare combinazioni fixed-

11 > 12 anni Nuovo regime terapeutico dose 1. La simultanea sostituzione dei due NRTI è indicata per prevenire mutazioni aggiuntive e i principi attivi andranno scelti sulla base del test di resistenza; inoltre, dati sulla popolazione adulta suggeriscono che proseguire 3TC in presenza di mutazioni che vi conferiscono resistenza non ne impedisce una parziale efficacia nel sopprimere la viremia e la presenza della mutazione 184 V può in parte arginare l'effetto di mutazioni conferenti resistenza a AZT, d4t e TDF. 2. La resistenza crociata tra NVP ed EFV limita l'uso di quest'ultimo nella nuova terapia. Il recente NNRTI etravirina (ETV) mantiene invece efficacia contro HIV resistente a NVP ed EFV in presenza dell'unica mutazione K103. L'uso di ETV è approvato > 6 anni [16]. 3. Regimi contenenti LPV/r mostrano attività antiretrovirale durevole in bambini multi-trattati con diversi IP [17, 18]. 4. Nell'adulto e nel bambino, studi farmacocinetici hanno dimostrato concentrazioni efficaci o più elevate dei principi attivi per le associazioni di IP lopinavir/ritonavir con saquinavire lopinavir/ritonavir con atazanavir [19]. 5. Enfuvirtide, inibitore della fusione, è approvato sopra i 6 anni ed è efficace nel paziente multi-resistente e pluritrattato. La somministrazione sottocute rimane un ostacolo all'aderenza e ne limita l'uso negli adolescenti più che nei bambini piccoli [20]. 6. Maraviroc (> 16 anni) e raltegravir (> 2 anni) sono farmaci alternativi negli adolescenti con fallimenti multipli. Nell'adulto, l'uso dei nuovi farmaci inibitori delle integrasi (raltegravir) o antagonisti del recettore CCR5 (maraviroc), associati a un inibitore boosterato delle proteasi (darunavir), garantisce una risposta virologica migliore [21, 22]. TDM e Aderenza Il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci (TDM) Livelli inadeguati dei farmaci possono derivare da malassorbimento, interazioni farmacologiche, scarsa aderenza, aumentato metabolismo o clearance dei farmaci. La TDM è utile per stabilire la dose ottimale di farmaco quando si passa a un nuovo regime in un paziente il cui virus mostri ridotta sensibilità a quel farmaco. L'uso routinario della TDM non è consigliato ma deve essere considerato nei pazienti che mostrino: risposta clinica e virologica diverse dall'atteso; pluri-trattati e con virus poco sensibile ai farmaci; difficoltà nell'assunzione dei farmaci. L'aderenza alla terapia antiretrovirale L'aderenza è il fattore più determinante per la soppressione della viremia in risposta alla terapia antiretrovirale. Il processo di preparazione all'aderenza deve essere avviato prima dell'inizio o del cambio della HAART e una valutazione dell'aderenza inclusa durante ogni visita. La valutazione deve riguardare aspetti famigliari, sociali e comportamentali che possono influenzare l'aderenza del bambino e della famiglia e permettere di identificare necessità individuali di intervento. L'alleanza terapeutica con i genitori o i bambini è il primo target per la gestione della HAART. Le vaccinazioni nel bambino HIV Le vaccinazioni nel bambino HIV sono offerte gratuitamente secondo il Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale ; essendo questi bambini maggiormente a rischio di infezioni è consigliata la pratica di vaccinare tali bambini sebbene la immunogenicità e la durata della risposta immunologica non siano ben chiare.

12 Vaccino Indicazioni Commenti Poliomielite, Difterite, Tetano, Pertosse, H Influenzae tipo b, Epatite B Tempi e dosi di somministrazione secondo indicazione nazionale. Utile valutazione del titolo anticorpale di HBsAb per valutare la necessità di dosi aggiuntive Morbilli, Parotite, Rosolia CD4+ > 15% o > 200 cell/ul Vaccini a virus vivo attenuato (MPR) Varicella Influenza Età > 6 mesi Possibile risposta immune Pneumococco Meningococco C Bambini HIV+ hanno maggiore rischio di patologia da pneumococco invasiva rispetto ai bambini sani In presenza di altra condizione di rischio oltre alla infezione da HIV (asplenia, deficit splenico, deficit dei valori del complemento, viaggio in aeree endemiche, ecc.) vaccinare con 2 dosi di MCV4, distanziate di 8-12 settimane, anche se già vaccinati con MenC Papilloma virus umano (HPV) Da eseguire in epoca preadolescenziale (9-12 anni) inferiore. Utilizzare PVC 13 CDC: consigliano richiami ogni 5 anni per i pazienti con fattori rischio che permangono nel tempo. Autorizzato il vaccino anti meningococco B Vaccinazione antitubercolare BCG: OMS sconsiglia vaccinazione ai bambini HIV+ per rischio di malattia disseminata. Bambino HIV+ con storia di vaccinazione sconosciuta o incompleta: - HBV: eseguire titolo anticorpale, in assenza di titolo protettivo effettuare ciclo completo di vaccinazione - Pneumococco, Meningococco, Hib: somministrare la dose vaccinale adeguata all'età e se possibile controllare titolo anticorpale - Tetano, MPRV: effettuare la sierologia anticorpale; somministrare una dose di vaccino e ritestare Monitoraggio Il PDT proposto necessita di un percorso di monitoraggio della sua applicazione per valutare eventuali incongruenze e suggerire percorsi di adeguamento agli standard, laddove vi siano carenze o criticità. A tal fine le varie UO sono chiamate a verificare l'adeguatezza dell'iter diagnostico/terapeutico dei pazienti e la appropriatezza dell'attività diagnostica e prescrittiva A tal fine sono previste in capo alla Direzioni Sanitarie in collaborazione con i Direttori di UO Malattie Infettive e/o i Direttori di UO Pediatria, con i Direttori di UO Farmacia le seguenti azioni diffusione delle informazioni e raccomandazioni contenute nelle linee guida nazionali e nel protocollo regionale a tutti gli operatori sanitari coinvolti nella presa in carico di pazienti con infezione da HIV/AIDS audit interni per il controllo dell'appropriatezza prescrittiva, in particolare per i farmaci ad elevato impatto economico

13 controllo della distribuzione dei farmaci ai pazienti con l'obiettivo di non superare il limite prescritto di fornitura per un fabbisogno di 60 giorni per singolo ritiro controllo sulla applicazione dell'obbligatorietà di una puntuale e corretta segnalazione dei nuovi casi di sieropositività Le singole Amministrazioni devono quindi mettere a disposizione dei professionisti sanitari le informazioni inerenti il numero dei pazienti in trattamento e i trattamenti farmacologici dispensati. Nel rammentare che i dati sono estrapolabili dal database costituito dal tracciato record di rendicontazione file f, si elencano le informazioni che devono obbligatoriamente messe a disposizione dei professionisti sanitari: 1. numero totale di pazienti trattati nel periodo di riferimento, con possibilità di identificazione del singolo paziente e della terapia dispensata. 2. numero totale di pazienti di nuova registrazione trattati nel periodo di riferimento, con possibilità di identificazione del singolo paziente e della terapia dispensata. 3. numero totale di pazienti che nel periodo di riferimento hanno ricevuto un trattamento farmacologico antiretrovirale a base di atazanavir 200 mg cps non boosterato raltegravir 400 mg cpr darunavir 600 mg maraviroc 150/300 mg cpr, dolutegravir 50 mg con possibilità di identificazione del singolo paziente. Il presente documento è stato redatto dal Prof. Gian Vincenzo Zuccotti e dalla Dr.ssa Vania Giacomet e approvato dal Gruppo di Approfondimento Tecnico HIV/AIDS, utilizzando dati presenti in letteratura e nelle linee guida nazionali e internazionali per il trattamento di AIDS/HIV nel bambino. Chiunque avesse osservazioni motivate e documentate circa il contenuto del presente Percorso Diagnostico Terapeutico può inviarle alla Direzione Generale Sanità di Regione Lombardia, all'attenzione del Gruppo di Approfondimento Tecnico AIDS/HIV. Il Gruppo valuterà la possibilità di convocare il proponente laddove si ravvisi la pertinenza delle osservazioni con le finalità del PDT. Composizione del Gruppo di Approfondimento Tecnico HIV/AIDS: Rappresentanti della DG Sanità regionale: Ida Fortino, Maria Gramegna, Alberto Strada Esperto di economia sanitaria: Davide Croce Farmacista: Massimo Medaglia Infettivologi/Pediatri: Giuliano Rizzardini, Adriano Lazzarin, Tiziana Quirino, Paolo Viganò, Antonella D'Arminio Monforte, Gian Vincenzo Zuccotti, Francesco Castelli, Vania Giacomet Rappresentante associazioni pazienti: Rosaria Iardino