Le caratteristiche ecografiche in un paziente leucemico neutropenico con enterocolite hanno guidato con successo una emicolectomia

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1 Le caratteristiche ecografiche in un paziente leucemico neutropenico con enterocolite hanno guidato con successo una emicolectomia Ultrasound findings guided a successful hemicolectomy in a leukemic patient with neutropenic enterocolitis E. Benedetti a,,*, P.V. Lippolis b,, F. Caracciolo a, S. Galimberti a, F. Papineschi a, M. Pelosini a, D. Focosi a, S.M. Stella c,, E. Neri d ; M. Seccia b, M. Petrini a a Reparto di Oncologia, Trapianti e Nuove metodiche in Medicina, Reparto di Ematologia, Università di Pisa b Reparto di Chirurgia - Dipartimento di Emergenze, Università di Pisa c Casa di Cura e Ospedale di Comunità di Misericordia, Navacchio (Pisa) d Radiologia Diagnostica ed Interventistica, Università di Pisa Scuola SIUMB Corso Base & Corso Specialistico di Ecografia d urgenza (SIUMB Società italiana di Ultrasuoni in Medicina e Biologia) *Indirizzo per corrispondenza. Reparto di Oncologia, Trapianti e nuove tecnologie in Medicina, Divisione di Ematologia, Università di Pisa, Via Roma 67, Pisa ed.benedetti@ao-pisa.toscana.it Sommario Introduzione: La tiflite (Neutropenic enterocolitis, NEC) può essere una complicanza fatale in pazienti affetti da leucemia e sottoposti a chemioterapia. Una precoce diagnosi e terapia sono essenziali. Metodi: Una donna di 38 anni affetta da leucemia linfoblastica acuta durante la neutropenia indotta dalla chemioterapia improvvisamente ha sviluppato segni e sintomi compatibili con NEC. Una ecografia addominale ha mostrato segni di NEC confermati successivamente con la TC. Risultati: E stato utilizzato un ecografo portatile (Esaote My Lab 25). Segni ecografici di coinvolgimento intestinale sono stati trovati a carico del cieco, appendice, colon ascendente e della parte prossimale del colon trasverso, con aspetti compatibili con presenza di gas nella parete stessa. Il rischio di perforazione del colon è stato confermato con l esame TC. La paziente è stata sottoposta con successo ad una emicolectomia dopo

2 aver ricevuto antibiotici ev, GCSF, e trasfusione di granulociti, piastrine e plasma fresco congelato. Discussione: Una ecografia eseguita precocemente al letto del paziente appena sono comparsi i sintomi ha permesso non solo di identificare segni compatibili con NEC, ma di identificare segni di possibile imminente rottura della parete, cambiando il trattamento da medico a chirurgico. Un intervento multidisciplinare è stato essenziale permettendo alla paziente di essere sottoposta con successo ad una emicolectomia durante neutropenia. Parole chiave: Tiflite; Enterocolite; Neutropenia; Ecografia; Emicolectomia; Leucemia Abstract Introduction: Neutropenic enterocolitis (NEC) can be a life-threatening complication of chemotherapy in leukemic patients. Early diagnosis and treatment is therefore crucial. Methods: A 38-year-old woman with acute lymphoblastic leukemia and chemotherapyinduced neutropenia suddenly developed symptoms suspicious of NEC. Transabdominal ultrasound showed features consistent with NEC, later confirmed by computed tomography (CT) scan. Results: The patient was scanned using portable ultrasound (US) equipment (Esaote My Lab 25). US findings showed involvement of the cecum, appendix, ascending colon and proximal middle transverse colon, with features resembling gas containing fissures within the colon wall itself. The risk of colon rupture was confirmed by CT scan. The patient underwent successful hemicolectomy after intravenous treatment with broad spectrum antibiotics, granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), platelets and fresh frozen plasma transfusion. Discussion: A prompt bedside US examination upon development of symptoms allowed an early diagnosis of NEC and identified features consistent with imminent colon wall rupture, shifting the management of this life-threatening complication from medical to surgical. Multidisciplinary intervention was crucial for a successful hemicolectomy in a severely affected neutropenic patient. Key words: Neutropenic; Enterocolitis; Leukemia; Ultrasound sonography; Hemicolectomy Introduzione La tiflite (Neutropenic enterocolitis, NEC) può essere una complicanza fatale in pazienti affetti da leucemia e tumori solidi sottoposti a chemioterapia [1]. Può inoltre svilupparsi in pazienti con anemia aplastica o neutropenia ciclica che non hanno ricevuto un trattamento citotossico [2]. È una malattia infiammatoria necrotizzante della regione ileocecale. Da un punto di vista clinico è caratterizzata da neutropenia, febbre e dolore addominale con o senza diarrea. I meccanismi patogenetici che portano alla NEC sono probabilmente multifattoriali, come la neutropenia, la distruzione della normale architettura della mucosa causata da chemioterapia e/o radioterapia, la coesistenza di infiltrati leucemici o linfomatosi, la trombocitopenia relata all emorragia intramurale e il

3 cambiamento della normale flora microbica intestinale a causa degli antibiotici, degli antimicotici e della colonizzazione da parte di una flora microbica nosocomiale [3]. Il cieco è quasi sempre coinvolto, ma anche l ileo terminale, così come le altre parti del piccolo intestino e il colon destro e sinistro possono essere affetti in corso di NEC. Macroscopicamente i segmenti coinvolti mostrano pareti edematose ed ispessite, con ulcere di vario grado ed emorragie. La perforazione si verifica nel 5-10% dei casi. Una diagnosi precoce è cruciale per iniziare una terapia medica conservativa, che sembra essere la migliore strategia nella maggior parte dei casi [4]. Materiali e metodi Una donna con leucemia linfoblastica acuta è stata ricoverata nel nostro reparto di ematologia per effettuare un trattamento chemioterapico. Il regime di induzione è stato daunorubicina, vincristina, prednisone ed L-asparaginasi, secondo un protocollo multicentrico italiano, approvato dal Comitato istituzionale di revisione della nostra università. La paziente ha sviluppato una neutropenia indotta dalla chemioterapia, ed improvvisamente di notte sono comparsi febbre (temperatura ascellare 38.5 C) e dolore addominale con due episodi di diarrea. Lamentava dolore addominale soprattutto nel quadrante superiore destro e nei quadranti inferiori e in epigastrio. I segni vitali erano normali, ma il dolore addominale e la febbre persistevano dopo infusione endovenosa di paracetamolo. Due ore più tardi, di mattina presto, la temperatura era ancora 38.5 C e il dolore addominale era peggiorato, soprattutto in corrispondenza del colon destro con esacerbazione del dolore alla palpazione. I segni vitali erano nella norma, ma la paziente era sofferente. All esame obiettivo l addome era disteso e dolorante. E stata effettuata un ecografia transaddominale dell intestino con trasduttori convex da MHz e lineare da 7 MHz. E stato usato un ecografo portatile (Esaote model My Lab 25), e sono state effettuate scansioni assiali e trasversali del colon [5]. L approvazione etica per questo studio è stata rilasciata dal Comitato Etico per la Ricerca Medica della nostra Università, e la paziente ha firmato il consenso informato. Risultati Allo studio ecografico la parete colica si presentava fortemente ipoecogena, non stratificata ed ispessita (11 mm) con perdita del pattern australe. Il lume era distorto (non iperecogeno e lineare) e si documentavano strie molto ecogene che attraversavano la parete ispessita, da riferire a fissure contenenti gas [5]. Il tessuto adiposo circostante si mostrava omogeneo ed iperecogeno. Anche l appendice (strettamente adesa al cieco) presentava parete ispessita e risultava ingrandita, circondata da fluido con infiammazione del grasso periappendicolare. Il colon non presentava peristalsi. Il quadro descritto riguardava solo il cieco, il colon ascendente fino al tratto medio-prossimale del traverso. Piccole falde di liquido libero periappendicolare e periepatico sono state documentate nell addome lungo la doccia paracolica. Il restante colon (il colon traverso medio-distale, la flessura colica sinistra, il colon discendente e il sigma) non mostravano alcun aspetto patologico (Fig. 1).

4 Fig. 1. Scansione ecografica: la parete colica appare marcatamente ipoecogena, non stratificata e ispessita (11mm) con scomparsa del pattern australe. Il lume è distorto (teste di freccia bianche). Ci sono strie molto ecogene intorno alle pareti ispessite dovute a fessure contenenti gas (teste di freccia nere). La paziente è stata apiretica fino a quella mattina e le è stata somministrata una terapia profilattica con ciprofloxacina e fluconazolo, come da protocollo per i pazienti neutropenici afebbrili. Dopo l esame ecografico è stato iniziato un trattamento medico conservativo con nutrizione parenterale, idratazione ed infusione endovenosa di antibiotici, inclusi la copertura per gli anaerobi e gli antifungini. Le emocolture erano tutte negative (i pazienti neutropenici afebbrili sono sottoposti ad emocolture random di controllo due volte a settimana, come da protocollo). Sono stati monitorati i segni vitali; la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca erano nella norma e la paziente era eupnoica. La chimica ematica, determinata da analizzatori portatili (STAT ), non ha rivelato coinvolgimento renale o epatico, così non si è reso necessario alcun aggiustamento di dose della terapia antibiotica. I globuli bianchi totali della paziente erano 290x10 9 /L, l emoglobina 9.5 gr/dl e le piastrine 45,000 x 10 9 /L. La paziente era severamente neutropenica con una conta dei neutrofili (ANC) pari a 20 /μl. I riscontri ecografici e lo stato clinico della paziente ci hanno indotto a chiedere una consulenza chirurgica urgente, ad allertare la sala operatoria, ad accordarci con un donatore volontario, affinchè si recasse al centro trasfusioni per una donazione di granulociti e a prenotare piastrine e plasma fresco congelato, in vista di un possibile intervento chirurgico. La consulenza chirurgica ha confermato il rischio di perforazione con conseguente contaminazione della cavità peritoneale e la necessità di un intervento chirurgico di emicolectomia. Prima di entrare in sala operatoria la paziente è stata sottoposta ad esame TC, che ha confermato i reperti ecografici (Fig. 2) ed ha ricevuto la prima dose endovena di antibiotici a largo spettro con una adeguata copertura per gli anaerobi e amfotericina B liposomiale. La paziente inoltre ha ricevuto la prima infusione di granulociti, una trasfusione profilattica di piastrine ed ha iniziato la somministrazione sottocutanea giornaliera di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Morfina endovena è stata necessaria per controllare il dolore addominale. La paziente è stata sottoposta ad intervento chirurgico dopo circa quattro ore dall improvvisa comparsa di gravi sintomi addominali e febbre. E stata effettuata una laparotomia mediana. L esplorazione della cavità addominale ha mostrato una effusione diffusa. L esplorazione manuale dei visceri ha evidenziato un ispessimento e una congestione maggiore a livello dell ileo terminale,

5 del cieco e del colon ascendente fino alla porzione prossimale del colon traverso con tumefazione periviscerale e linfoadenopatie in corrispondenza dell estremità destra del mesocolon. E stata effettuata una emicolectomia destra, includendo la resezione del ramo destro dell arteria colica media alla sua origine e una linfoadenectomia, alla fine è stata eseguita una enterocolostomia con sutura a doppio strato latero-laterale (Fig. 3). Le colture dai campioni chirurgici erano negative. Il decorso post-operatorio è stato abbastanza favorevole; la paziente si è canalizzata in quarta giornata e l infezione di due punti di sutura è stata l unica complicanza post-chirurgica. Le emocolture giornaliere erano tutte negative. La paziente ha continuato la terapia antibiotica endovena, trasfusioni di globuli rossi e piastrine, trasfusioni quotidiane di granulociti e G-CSF. Quattro giorni dopo l emicolectomia la conta di globuli bianchi è tornata alla normalità. E stata dimessa dall unità di terapia sub-intensiva chirurgica e trasferita alla Divisione di Ematologia. La paziente era apiretica e il midollo osseo mostrava una completa remissione della leucemia linfoblastica acuta in base alla morfologia, alla citometria a flusso e all analisi molecolare. L ecografia addominale prima della dimissione è risultata negativa. La paziente, completamente ripresa dal punto di vista clinico e in completa remissione, ha iniziato una ricerca per identificare un donatore HLA-compatibile per un trapianto di midollo osseo. Fig. 2. Scansione TC: colon ascendente con pareti ispessite e gas nel contesto (frecce).

6 Fig. 3. Il colon mostra una necrosi emorragica, ispessimento e congestione della parete. Discussione La NEC in pazienti citopenici va dal 2.6% [6] to 33% [7] con un tasso di incidenza del 5.3% in relazione a 21 studi [8]. Nonostante un trattamento aggressivo i tassi di mortalità sono alti 21-48% [9]. La NEC dovrebbe essere sempre sospettata in pazienti neutropenici con dolore addominale, febbre e diarrea. Altre diagnosi specifiche come la colite pseudomembranosa indotta da C. Difficile, la colite ischemica, l appendicite acuta o l intussuscezione dovrebbero escludersi, dato che il trattamento di tali patologie è differente. Comunque, potrebbe non essere possibile fare una diagnosi differenziale sulla base della sola clinica. Il cieco è il tratto più frequentemente coinvolto dalla NEC, probabilmente a causa della sua distensibilità e del limitato apporto ematico (il termine tiflite è stato usato agli inizi degli anni 70 [10]). Comunque il piccolo intestino (per esempio, l ileite terminale) e il colon (soprattutto la porzione ascendente) possono anch essi essere coinvolti. Emocolture positive (a causa del grave danno mucosale) sono state riscontrate nel 44% dei pazienti in uno studio, e in più dell 82% in altri. La percentuale relativamente bassa in qualche studio sembra essere legata all uso di una profilassi antibiotica in pazienti neutropenici. Molti microrganismi sono collegati alla NEC come C. septicum, Pseudomonas species, Enterococchi, e Candida, e perciò la nostra terapia empirica è basata su antibiotici endovena a largo spettro e farmaci antimicotici. L ecografia è stata utile per valutare l ispessimento della parete intestinale (BWT). Uno spessore superiore a 5 mm è considerato anormale, e la presenza di gas nel contesto della parete colica associato al riscontro clinico di dolore addominale, febbre e neutropenia sono considerati diagnostici di NEC. Il grado di BWT è stato messo in relazione con il decorso clinico da Cartoni et al, i quali hanno riportato che il 60% dei pazienti con BWT >10 mm morivano per questa complicanza, contro il 4.2% dei pazienti con BWT 10 mm [11]. Una diagnosi precoce è cruciale per iniziare un trattamento medico conservativo, che sembra essere la migliore strategia nella maggior parte dei casi. Alcuni autori hanno proposto criteri oggettivi per l immediato trattamento chirurgico come 1) persistente sanguinamento gastrointestinale nonostante la risoluzione della neutropenia, della trombocitipenia, o alterazioni della coagulazione; 2) perforazione libera intraperitoneale; 3) peggioramento clinico suggestivo di sepsi incontrollata]. La

7 perforazione della parete colica si verifica nel 5-10% del casi. Una attenta valutazione clinica del paziente da parte del clinico e del chirurgo è necessaria per selezionare i casi che richiedono l intervento chirurgico. Nel nostro caso i sintomi addominali e la febbre sono comparsi all improvviso e una tempestiva ecografia addominale al letto del paziente ha identificato i segni ecografici di una NEC di grado severo in una paziente neutropenica ad alto rischio. I sintomi clinici e i reperti ecografici hanno indotto a richiedere una urgente consulenza chirurgica, che ha confermato la necessità dell intervento chirurgico, e prima di entrare in sala operatoria la paziente ha inoltre ricevuto la prima dose di antibiotici endovena a largo spettro con una adeguata copertura per gli anaerobi, amfotericina B lisosomiale e G-CSF. Inoltre è stato chiamato un volontario per la donazione di granulociti. Prima della chirurgia un esame TC ha confermato la presenza di gas (come suggerito da US) nel contesto della parete colica indicando un alto rischio di perforazione. Questa procedura multidisciplinare è stata organizzata in poche ore. Una diagnosi precoce ed un trattamento tempestivo sono cruciali quando ci si trova di fronte a questa malattia, dal m omento che non esiste un unico approccio terapeutico di successo. Vari studi sulla NEC in pazienti con leucemia sottolinea che la diagnosi precoce è possibile grazie all ecografia. L ecografia addominale si è mostrata essere utile nell identificare i segni precoci di una possibile perforazione del colon e permette una valutazione real-time della severità della malattia. Il tasso di mortalità in pazienti con segni di perforazione, sepsi e MOF (multi organ failure) è maggiore del 50%. Non appena si verifica la rottura della parete colica la percentuale di successo dell intervento chirurgico si riduce in presenza di una neutropenia severa. Una pronta esplorazione ecografia al letto del malato non appena i sintomi sopraggiungono è stata molto utile e ha reso possibile un intervento multidisciplinare e il trattamento chirurgico. Il tempestivo intervento ha portato ad una emicolectomia di successo in questa paziente neutropenica. Conflitto di interesse Gli Autori non hanno conflitto di interesse Bibliografia [1] Gomez L, Martino R, Rolston KV. Neutropenic Enterocolitis; Spectrum of the Disease and Comparison of Definite and Possible Cases. Clin Infect Dis 1998;27: [2] Hopkins G, Kushner JP. Clostridial species in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in patients with neutropenia. Am J Hematol 1983;14: [ 3 ] Urbach DR, Rostein OD. Typhlitis. Can J Surg 1999;42: [ 4 ] Davila ML. Neutropenic enterocolitis. Curr Op Gastroent 2006;22:44-7. [ 5 ] Baud C, Saguintaah M, Veyrac C. Sonographic diagnosis of colitis in children. Eur Radiol 2004;14: [6] Mower WJ, Hawkins JA, Nelson EW. Neutropenic enterocolitis in adults with acute leukemia. Arch Surg 1986;121:

8 [7] Shamberger RC, Weinstein HJ, Delorey MJ. The medical and surgical management of typhlitis in children with acute nonlymphocytic (myelogenous) leukemia. Cancer 1986;57: [8] Gorschluter M, Mey U, Strehl J. Neutropenic enterocolitis in adults: systematic analysis of evidence quality. Eur J Haematol 2005;75:1-13. [9] Takaoka E, Kawai K, Ando S, Shimazui T, Akaza H. Neutropenic Colitis during Standard Dose Combination Chemotherapy with Nedaplatin and Irinotecan for Testicular Cancer. Jpn J Clin Oncol 2006;36:60-3. [10] Dietrich CF, Hermann S, Klein S, Braden B. Sonographic signs of neutropenic enterocolitis. World J Gastroenterol 2006 Mar 7;12(9): [ 11 ] Cartoni C, Dragoni F, Micozzi A. Neutropenic Enterocolitis in Patients With Acute Leukemia: Prognostic Significance of Bowel Wall Thickening Detected by Ultrasonography. J Clin Oncol 2001;19: