Capitolo I LINFOMA DI HODGKIN. a cura del dott. Alessandro Esposito

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1 Capitolo I LINFOMA DI HODGKIN a cura del dott. Alessandro Esposito Sig.ra F.I. di anni 15, studentessa. Disturbo principale soggettivo La pz. giunge in reparto per il riscontro, due settimane prima del ricovero, di una linfoadenopatia in sede ascellare sinistra; su consiglio del medico di fiducia la paziente si sottoponeva a terapia con FANS per una settimana (bromelaina). Per il persistere della linfoadenopatia, la paziente eseguiva un indagine ecografica della spalla sinistra che documentava in corrispondenza della regione sopra e sottoclaveare sinistra, del prolungamento ascellare della mammella di sinistra e nel cavo ascellare omolaterale, la presenza di plurime formazioni nodulari. Le formazioni descritte, ipoecogene, ben separate tra loro, mostravano dimensioni massime di cm 3.5, cm 3.4, cm 3 e cm 2.9 da riferire verosimilmente a linfonodi aumentati di volume. Assenza di linfoadenomegalie in sede laterocervicale e sottomandibolare di sinistra. La paziente si recava presso il P.S. di un ospedale di Roma dove veniva confermata la presenza della linfoadenopatia e veniva sottoposta ad un controllo radiologico del torace che non rilevava alterazioni pleuroparenchimali, seni costofrenici liberi, ombra cardiaca nei limiti della norma. Gli esami ematochimici eseguiti in regime d urgenza (emocromo, azotemia, creatininemia e coagulazione) risultavano nei limiti della norma. La paziente veniva quindi trasferita al policlinico Umberto I nel nostro reparto per le cure e gli accertamenti del caso. Anamnesi familiare Madre di 44 anni in a.b.s. Padre di 62 anni in a.b.s. Una sorella gemella ed un fratello più grande in a.b.s. Anamnesi fisiologica Nata da parto cesareo a 8 mesi. Allattamento materno. Regolare sviluppo 7

2 8 Capitolo I psico fisico. Studentessa II anno scuola media superiore. Menarca a 13 anni, regolare per cicli di ritorno, per quantità e durata. Alvo regolare. Diuresi fisiologica. Non allergie a farmaci ed alimenti. Esame obiettivo Soggetto in discrete condizioni generali, psiche lucida, sensorio integro, decubito indifferente. Facies: composita. Cute: rosea elastica, sollevabile in pliche. Annessi cutanei: normorappresentati. Mucose visibili: umide, ben irrorate. Respiro: eupnea. Temperatura cutanea 37 C. PA 110/60 Fc 88 b.p.m. Sistema muscolare: tonico trofico. Apparato osteoarticolare: apparentemente indenne. Stazioni linfoghiandolari: presenza di due linfonodi in sede sottoclaveare e cavo ascellare di sinistra, delle dimensioni di una nocciola, di consistenza duro elastica, con caratteri di fissità rispetto ai piani profondi, non dolenti ne dolorabili alla palpazione. Capo: normoconformato, globi oculari in asse, pupille isocoriche, isocicliche normoreagenti alla luce, all accomodazione ed alla convergenza. Collo: Cilindrico, non dolente ai movimenti attivi e passivi di flesso estensione e lateralizzazione. Tiroide non palpabile. Polsi carotidei e succlavi presenti e validi bilateralmente. Torace: conico, emitoraci simmetrici e normoespandibili. F.V.T. normotrasmesso su tutto l ambito. Apici in sede, suono chiaro polmonare, basi mobili. M.V. fisiologico, assenza di rumori aggiunti. Apparato cardiovascolare: itto palpabile al V spazio intercostale sinistro sulla emiclaveare. Aia cardiaca nei limiti. Toni netti. Pause libere. Polsi periferici: presenti e validi. Mammelle: conformi per età e sesso, capezzoli in asse normoestroflessi, ben epitelizzati, alla palpazione non si apprezzano tumefazioni patologiche. Apparato urinario: Giordano negativo bilateralmente, punti ureterali superiori e medi non dolorabili. Addome: piano, cicatrice ombelicale normointroflessa, trattabile, non dolorabile alla palpazione superficiale e profonda. Timpanismo ileocolico come di norma, peristalsi presente e valida. Fe-

3 Linfoma di Hodgkin 9 gato e milza margini inferiori non palpabili. ROT presenti e suscitabili come di norma. SNC: non apparenti deficit di forza e sensibilità. LINFOADENOPATIA È necessario verificare accuratamente la storia clinica di: patologie recenti o croniche assunzione di farmaci tumefazione linfonodale acuta o cronica viaggi traumi LINFOADENOPATIA Può essere distinta in: Regionale (singola stazione linfonodale) Generalizzato (tre o più stazioni linfonodali, in genere comprendenti un adenopatia cervicale, ascellare e inguinale, spesso accompagnata da una splenomegalia) LINFOADENOPATIA Verificare le caratteristiche dell interessamento linfonodale: linfonodi dolenti o non dolenti linfonodi isolati o a pacchetti linfonodi mobili o adesi considerare: dimensioni localizzazione consistenza reazione cutanea, suppurazione o formazione di fistole associate Segno guida: linfoadenomegalia Definizione Tumefazione di un linfonodo dovuta a proliferazione delle cellule che lo costituiscono o a infiltrazione da parte di cellule normalmente non presenti. Meccanismi patogenetici di ingrandimento linfoghiandolare aumento del numero dei linfociti o macrofagi, in una esaltata risposta immunitaria;

4 10 Capitolo I LINFOADENOPATIE REGIONALI Cause abituali di adenopatie regionali: - infezioni locali - neoplasie maligne Dati utili per la diagnosi localizzazione dei linfonodi consistenza dei linfonodi presenza di una sindrome linfonodale, quale: - Lesione da inoculazione (ulcera) con linfoadenopatia satellite e sintomatologia sistemica - Lesione genitale con linfoadenopatia satellite - Faringite con linfoadenopatia satellite Possibili cause abituali di adenopatia generalizzata: LINFOADENOPATIE GENERALI - infezioni: virali, batteriche, micotiche, - protozoarie - infiammazioni: connettiviti, infiammazione cutanea - sarcoidosi - ipersensibilità - malattie metaboliche - neoplasie maligne: ematologiche o metastatiche infiltrazione da parte di cellule infiammatorie in corso di processi infettivi; infiltrazione da parte di cellule tumorali metastatiche proliferazione tumorale dei linfociti costituenti il linfonodo (linfoma). L aumento di dimensioni dei linfonodi non deve essere sempre considerato segno di malattia. Nel bambino, un certo ingrandimento dei linfonodi è considerato fisiologico; nell adulto un aumento di dimensioni dei linfonodi inguinali è reperto comune e non preoccupante. Inoltre, nei lavorato-

5 Linfoma di Hodgkin 11 ri manuali è frequentemente possibile riscontrare linfonodi ascellari o del gomito di dimensioni aumentate di natura infiammatoria. Una linfoadenopatía generalizzata può essere segno di un processo infettivo generale (brucellosi, tubercolosi, toxoplasmosi, mononucleosi) o di un linfoma in stadio avanzato; una linfoadenopatìa localizzata indica piuttosto un processo infettivo localizzato, o in qualche caso, la sede di un processo tumorale, primitivo o metastatico. Un linfonodo duro isolato in qualsiasi sede dovrebbe spingere prontamente a un esame accurato della cute e dei tessuti molli nel territorio a monte del linfonodo. Se non si evidenzia la lesione primaria, va sempre eseguita una biopsia del linfonodo. Se la biopsia non conferma la neoplasia maligna sospettata, va sempre eseguita una coltura tessutale sulla biopsia per la ricerca di batteri, miceti e bacilli acidoresistenti.

6 12 Capitolo I LINFOADENOPATIE REGIONALI PATOLOGIE LINFONODI INTERESSATI Infezioni oculari o orbitali Rosolia, infezioni del canale uditivo esterno Lesioni del cuoio capelluto (micosi, punture di insetti, etc.) Infezioni orali o dentarie Neoplasie maligne della bocca, faringe e laringe Linfoma, leucemia Infiammazione faringea (virale, batterica) Metastasi a partenza da polmoni, esofago, cuore; a sinistra linfonodo sentinella del carcinoma gastrico Sporotricosi, malattia da graffio di gatto (quest ultima talvolta da adenopatia generalizzata); infezioni distali, dermatite Metastasi a partenza dalla mammella Herpes genitale, gonorrea, infezione degli arti inferiori Sifilide, linfogranuloma venereo Metastasi a partenza da vulva, ano, porzione inferiore del retto, testicolo, prostata. Auricolari anteriori Auricolari posteriori Sottoccipitali Sottomentonieri o sottomandibolari Anteriori del collo e sottomandibolari (duri) Cervicali (elastici) Cervicali anteriori (ingrossati, dolenti) Sopraclaveari (non dolenti, duri) Epitrocleari e ascellari (molli, dolenti) Ascellari (non dolenti, duri) Inguinali (dolenti) Inguinali (duri, non dolenti) Inguinali (duri)

7 Linfoma di Hodgkin 13 Esami ematochimici della paziente (All ingresso in reparto) : G.R /mm 3, Hb 12.4 g/dl, HCT 35.3 %, MCV 82.6, G.B /mm 3, neutrofili 60.5 %, eosinofili 2.4 %, monociti 15.3 %, linfociti 21.50%, basofili 0.3 %, piastrine /mm 3, glicemia 70 mg/dl, azotemia mg/dl, creatininemia 0.94 mg/dl Sodiemia meq/l, potassiemia 4.56 meq/l, uricemia 3.39 mg/dl, trigliceridemia mg/dl, colesterolemia 89 mg/dl (vn ), col. HDL 34 mg/dl col. LDL 34 mg/dl VES 30, sideremia 44 mcg/dl (vn ), AST 14 U/L, ALT 19.5 U/L, LDH 155 U/L, Gamma GT U/L BILT 0.52 mg/dl, BILD 0.23 mg/dl, Ck 47 U/L, calcemia 8.5 mg/dl, fosfatemia 4.3 mg/dl, proteine totali sieriche 7 g/dl, albumina 51.5 %, globuline alfa %, globuline alfa %,

8 14 Capitolo I globuline beta 10.2 % globuline gamma 21 % (vn 9 18 %) A/G 1.06 Tempo di protrombina 14.4 sec INR 1.23, fibrinogeno 401 mg/dl, aptt 1.26 Ulteriori indagini ematochimiche eseguite: HBsAg HCV 3 ANTICORPI ANTI TOXOPLASMA IgM IgG ANTICORPI ANTI EBV: EA E VCA NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVI NEGATIVI Ecografia addominale: fegato aumentato di volume iperriflettente come per una condizione steatosica di media entità. Nella norma il calibro della vena porta (mm 9.7), colecisti dismorfica alitiasica. Ecograficamente indenne il pancreas. Milza di normale volume (D.L. cm 9.6, D. A P cm 5.0) ecostruttura conservata. TC del torace: assenza di tumefazioni linfonodali in sede mediastinica ed ilare. Presenza di voluminose masse linfonodali conglobate (4/5 cm) nel cavo ascellare a sinistra; linfonodi di 1.5 cm nel cavo ascellare a destra. Assenza di noduli nel parenchima polmonare. TC Addome Pelvi con mezzo di contrasto: non evidenza di lesioni occupanti spazio nel parenchima epatico. Modico aumento volumetrico della milza con densità omogenea del parenchima. Nella norma pancreas, surreni e reni. Non ectasia delle vie escretrici. Non sono presenti adenopatie in sede paraortocavale, a livello delle stazioni iliache comuni interne ed esterne ed in sede inguinale. Regolare morfologia della vescica e dell utero. Formazione cistica di 1.5 cm in sede ovarica destra con piccola cisti funzionale di 1 cm in sede ovarica sinistra. Elettrocardiogramma: Ritmo sinusale F.C: 65 b.p.m., non alterazioni significative della ripolarizzazione ventricolare. Ecocardiogramma: ventricolo sinistro di volume normale con normali spessori parietali e buona cinesi globale. Atrio sinistro e cavità destre normali. Apparati valvolari normali.

9 Linfoma di Hodgkin 15 BIOPSIA OSSEA BILATERALE DIAGNOSI ISTOLOGICA E CRESTA ILIACA: Biopsie osteomidollari destra e sinistra della lunghezza ciascuna di cm 1 caratterizzate da cavità osteomidollari con cellularità del % rappresentate da elementi ematopoietici trilineari e normomaturanti. Una settimana dopo l ingresso in reparto, la paziente veniva sottoposta ad asportazione di un linfonodo di 3.5 cm in sede ascellare sinistra. ISTOLOGIA Il campione inviato è costituito da linfonodo del diametro di 3.5 cm al taglio di colorito biancastro. All esame istologico l architettura del linfonodo appare sovvertita con residuo di un limitato numero di follicoli con centro germinativo predominanza di una popolazione cellulare mista costituita da elementi mononucleati (linfociti, monociti, istiociti e polimorfonucleati eosinofili), nel cui contesto si rilevano elementi mono B o polinucleati con nucleo vescicoloso o con cromatina dispersa ed evidenti nucleoli. Tali elementi cellulari sono risultati positivi alla colorazione immunoistochimica allestita con anti CD 30 e negativi alle reazioni allestite con anti CD15, CD20, EMA, CD45(RB) e CD3. I reperti morfologici ed immunoistochimici sono in accordo con la diagnosi di linfoma di Hodgkin, varietà a cellularità mista. La paziente è stata quindi sottoposta a terapia con prednisone 5 mg per o.s. die in attesa di eseguire i cicli di terapia antiblastica. È utile ricordare gli aspetti più importanti della clinica e della terapia del linfoma di Hodgkin. LINFOMA DI HODGKIN Sinonimi malattia di Hodgkin, linfogranulomatosi maligna. Definizione linfoma maligno, il cui segno istologico è la cellula gigante di Sternberg, la quale si forma dalla cellula mononucleata di Hodgkin. Queste cellule sono probabilmente di origine monoclonale e nella maggior parte dei casi si distinguono dalle cellule B.

10 16 Capitolo I Nello stadio precoce si ha una malattia linfonodale localizzata. Nello stadio avanzato diventa una affezione sistemica che si manifesta anche negli organi extralinfatici (midollo osseo, fegato). Epidemiologia: incidenza: 3/ /anno; M:F = 3:2 Due picchi d età in Europa e negli USA (non negli altri Paesi del mondo): intorno al 30 e al 60 anno d età. Eziologia: Virus di Epstein Barr? Predisposizione genetica? Maggiore incidenza nei gemelli omozigoti Altri virus? Anatomia patologica due rilievi principali: cellule giganti di Sternberg Reed che derivano da cellule mononucleate cosiddette «cellule di Hodgkin» (con antigeni di superficie CD15 e CD30). Tipici sono i nucleoli assai grossi. citologia varia da accumulo di cellule linfatiche reattive («cellule astanti»); tendenza a cicatrizzare.

11 Linfoma di Hodgkin 17 Classificazione istologica sec. l OMS, 1999 sclerosi nodulare (82% dei casi) cellularità mista (14%) prevalenza linfocitaria (3%) deplezione linfocitaria (1%) In questa classificazione il sottotipo «predominanza linfocitaria» non viene considerato e viene definito «paragranuloma nodulare». La morfologia cellulare cambia sotto trattamento: si osserva anzitutto una obiettiva citopenia con tendenza alla sclerosi. Per questo si raccomanda di fare una classificazione istologica prima di iniziare la terapia. Diffusione della malattia ORIGINE: la linfogranulomatosi di solito inizia in regione latero cervicale. DIFFUSIONE: linfatica, ma anche ematogena e per contiguità. Stadi della M. di Hodgkin secondo la «Ann Arbor Classification»: solo stadiazione clinica (SC) stadiazione «patologica» dopo indagini invasive (SP) Nota: lo stadio di diffusione ha valore prognostico decisivo.

12 18 Capitolo I I Interessamento di una stazione linfonodale (I N) o di una sede extralinfatica (I E ) II Interessamento di due o più stazioni linfonodali sullo stesso versante diaframmatico (II N) o di una sede extra linfatica e una o più stazioni linfonodali sullo stesso versante diaframmatico (II E). Interessamento di stazioni linfonodali da ambedue i versanti diaframmatici (III N) con interessamento localizzato di organi extralinfatici (III E). La localizzazione subfrenica viene suddivisa in: III 1: coinvolgimento della milza (ilo), linfonodi celiaci e portali (interessamento del tronco celiaco superiore) III 2: coinvolgimento dei linfonodi paraaortici, iliaci, mesenterici ed inguinali (interessamento del tronco celiaco inferiore) IV Coinvolgimento disseminato di uno o più organi extralinfatici, con o senza coinvolgimento dei linfonodi: H = fegato, L = polmone, M = midollo osseo, O = scheletro, P =pleura, D = cute, S = milza, N = linfonodi stadio A: assenza di sintomatologia sistemica stadio B: febbre (> 38 C) e/o sudorazione notturna e/o calo ponderale (oltre il 10% negli ultimi 6 mesi) senza altri motivi apparenti. Durante e al termine della terapia si devono ricontrollare i reperti patologici (restaging). Fattori di rischio per gli stadi clinici I e II trattamento combinato chemio/radioterapico (sec. Gruppo di studio tedesco sul linfoma di Hodgkin): estesa tumefazione mediastinica (> 1/3 del diametro toracico trasverso) interessamento extra linfonodale (stadio E) coinvolgimento massivo della milza interessamento = 3 stazioni linfonodali VES elevata (stadio A > 50 mm/h; stadio B > 30 mm/h).

13 Linfoma di Hodgkin 19 Clinica Sintomi generali febbre* (> 38 C); tipica, ma non molto frequente è la presenza di febbre ondulante di Pel Ebstein; in caso di interessamento addominale, la febbre è molto frequente sudorazioni notturne* calo ponderale* > 10% del peso corporeo, in 6 mesi astenia, affaticabilità, eventualmente prurito dolori localizzati ai linfonodi dopo assunzione di alcool (rari) (* cosiddetti sintomi di tipo B) LINFOADENOMEGALIA presente nell 80 90% dei casi, al momento della diagnosi Linfoadenomegalia forma periferica, superficiale (70% dei casi): generalmente a livello della regione cervicale (più raro in regione ascellare o inguinale), pacchetti linfonodali non dolenti diagnosi differenziale con una tumefazione linfonodale di altra natura: linfomi non Hodgkin, metastasi neoplastiche loco regionali infezioni locali malattie infettive (mononucleosi, toxoplasmosi, rosolia, HIV) mediastinica (1/3 dei casi, con tosse stizzosa); diagnosi differenziale con: TBC ilare sarcoidosi linfomi non Hodgkin carcinoma bronchiale ed altri. forma addominale (isolata nel 5%) spesso associata a febbre Diagnosi differenziale con tumori gastrointestinali. È spesso presente epatosplenomegalia

14 20 Capitolo I Laboratorio frequente aumento della VES, eventuale aumento dell LDH, eventuale anemia; rilievo tipico è una linfocitopenia assoluta (< 1.000/µl nel 25% dei casi all inizio, nel 60% nel procedere della malattia), eventuale eosinofilia (~ 1/3 dei casi). Altri quadri clinici quadri neurologici disturbi endocrinologici manifestazioni polmonari manifestazioni carico dello scheletro sintomatologia del tratto urogenitale. Diagnosi 1. Certezza istologica 2. Registrazione di tutte le manifestazioni 3. Monitoraggio della tossicità della terapia 4. In caso di desiderio di procreazione, eventuale conservazione dello sperma. I. Certezza istologica mediante biopsia (eventualmente ripetuta) dei linfonodi ingrossati o sospetti. I linfonodi inguinali sono spesso soggetti ad alterazioni aspecifiche cosicché la loro biopsia non ha grande valore diagnostico. Nota: per ragioni prognostiche e terapeutiche, è indispensabile una diagnosi istologica di certezza. 2. Registrazione di tutte le manifestazioni anamnesi (sintomi di tipo B?) studio approfondito dei linfonodi periferici laboratorio torace: radiografia standard in 2 proiezioni e tomografia computerizzata addome: ecografia, tomografia computerizzata

15 Linfoma di Hodgkin 21 Scintigrafia dello scheletro, eventuale RMN: una scintigrafia del midollo osseo normale esclude una sostanziale infiltrazione nel midollo osseo. Sospetti focolai scintigrafici possono essere verificati quali focolai infiltrati tramite immagini mirate alla RMN e possono essere confermati con biopsia mirata. Eventuale biopsia epatica (in caso di interessamento infradiaframmatico) linfangiografia e laparotomia diagnostica non sono richieste, in quanto di solito sono sufficienti i reperti alla tomografia computerizzata. 3. Monitoraggio della tossicità della terapia ECG ecocardiografia funzione polmonare TERAPIA Obiettivo terapeutico: remissione completa = scomparsa di tutte le manifestazioni della malattia; STADIAZIONE Gruppo a prognosi favorevole guarigione 90% I II A e B non fattori di rischio: irradiazione Gruppo a prognosi intermedia guarigione 70% I II A e B + fattori di rischio: 4 cicli polichemioterapia poi irradiazione a campi estesi. III A senza fattori di rischio Gruppo a prognosi sfavorevole guarigione 50% III A con fattori di rischio: chemioterapia 8 cicli per 8 mesi COOP ABVD III B IV A e B Gruppo a prognosi favorevole Stadi I/II A B senza fattori di rischio Irradiazione: Irradiazione delle stazioni linfonodali infiltrate e di quelle tributarie (irradiazione a campo allargato). In caso di localizzazione sovradiaframmatica campo «a mantellina» + linfonodi paraaortici e ilo splenico.

16 22 Capitolo I In caso di interessamento infra diaframmatico campo «a Y rovesciata» che comprende l ilo splenico + campo «a T» sovradiaframmatico adiacente. Dose: Gray con dosi singole di circa 2 Gray per 5 volte alla settimana per 4 settimane (tecnica megavoltaica con acceleratore lineare). Nel 25% dei casi compaiono recidive che nel 70% dei casi possono essere trattate con successo con la chemioterapia. Effetti collaterali dell irradiazione Reazione acuta Conseguenze post terapeutiche con tecnica «a mantello» Complicanze tardive: neoplasie secondarie Reazione acuta: nausea, vomito, astenia, dermatite, mucosite; in caso di irradiazione dell addome si manifesta talvolta diarrea, in caso di irradiazione a campo allargato deplezione midollare con leuco e trombocitopenia Complicanze tardive: neoplasie secondarie (rischio maggiore in caso di associazione di chemio e radioterapia): tumori solidi, linfomi non Hodgkin, leucemia mieloide acuta Conseguenze post terapeutiche: polmonite (20% dei casi) con dispnea e tosse irritativa, eventualmente lieve fibrosi polmonare radioindotta; trattamento: corticosteroidi per via inalatoria o, nei casi più gravi, per via sistemica pericardite, eventualmente accompagnata da versamento pericardico e cardiomegalia(5 10% dei casi) complicanze neurologiche: possono comparire sindrome di Lhermitte con parestesie a carico degli arti superiori (15% dei casi), sindrome dell a. spinale anteriore (dovuta a endoarterite obliterante radioindotta), talvolta paralisi e deficit radicolari ipotiroidismo in caso di irradiazione della tiroide menopausa radioindotta in caso di irradiazione delle ovaie azoospermia transitoria in caso di irradiazione dei testicoli Non è stato documentato alcun rischio malformativo o di danno a bambini nati da un genitore precedentemente trattato con radio o chemioterapia.

17 Linfoma di Hodgkin 23 Gruppo a prognosi intermedia Stadi I/II A B con fattori di rischio nonché stadio III A senza fattori di rischio Chemioterapia associata ad irradiazione: 4 cicli di polichemioterapia e successivamente irradiazione a «campi estesi». La maggioranza dei pazienti ha una remissione completa con la sola radioterapia, comunque la metà di questi ha una recidiva. Per questo motivo si adotta la chemio/ radioterapia associata. Gruppo a prognosi sfavorevole Stadi III A con fattori di rischio nonché stadi III B e IV A B Terapia di scelta: polichemioterapia La terapia standard è una polichemioterapia di 8 cicli, pari circa a 8 mesi totali di terapia. Si basa sulla somministrazione dello schema COPP (ciclofosfamide, vincristina, procarbazina, prednisone) e ABVD (doxorubicina, bleomicina,velbe, dacarbazina) remissione completa nel 75% dei casi; sopravvivenza a 5 anni: 50% dei casi. Nota: differenza tra schema MOPP e COPP: nel MOPP si impiega mustargen al posto della ciclofosfamide. Lo schema BEACOPP contiene i farmaci dello schema COP- P/ABVD con l aggiunta di etoposide; è più efficace dello schema COPP/ABVD. L associazione di terapia radiante è indicata solo in caso di massa linfomatosa residua e principalmente di grossi conglomerati linfonodali con diametro > 5 cm («bulky disease»). La laparotomia esplorativa fu introdotta nella stadiazione dal gruppo di Standford negli anni 70 ed eseguita in tutti i soggetti che non erano in stadio IV. L intervento consiste nella splenectomia, nella biopsia epatica e dei linfonodi interessati. Tuttavia tale pratica sia per le complicanze chirurgiche che di tipo settico, in rapporto alla splenectomia, è stata notevolmente ridimensionata e la attuale indicazione è per i soggetti adulti in presenza di un quadro radiologico (linfografia e TC) dubbio; in età pediatrica in particolare al di sotto dei sei anni, è tassativamente vietata la laparosplenectomia per l alta frequenza di sepsi fulminanti da germi capsulati.

18 24 Capitolo I MOPP Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisone ABVD Adriamicina Bleomicina Vinblastina DTIC COPP Ciclofosfamide Vincristina Procarbazina Prednisone MOPP/ABV IBRIDO Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisone Doxorubicina Bleomicina Vinblastina 6 mg/mq ev 1 e 8 giorno 1.4 mg/mq ev 1 e 8 giorno 100 mg/mq per os dal 1 al 14 giorno 40 mg/mq per os dal 1 al 14 giorno (solo 1 e 4 ciclo) 25 mg/mq ev 1 e 15 giorno 10 mg/mq ev 1 e 15 giorno 6 mg/mq ev 1 e 15 giorno 375 mg/mq ev 1 e 15 giorno 600 mg/mq ev 1 e 8 giorno 1.5 mg/mq ev 1 e 8 giorno 100 mg/mq per os dal 1 al 14 giorno 40 mg/mq per os dal 1 al 14 giorno 6 mg/mq ev 1 giorno 1.4 mg/mq ev 1 giorno 100 mg/mq per os dal 1 al 14 giorno 40 mg/mq per os dal 1 al 14 giorno 35 mg/mq ev 8 giorno 10 mg/mq ev 8 giorno 6 mg/mq ev 8 giorno Strategia terapeutica nella malattia di Hodgkin recidivante Pazienti con recidiva dopo sola terapia radiante: chemioterapia, con prognosi favorevole a lungo termine nel 50 80% dei casi. Pazienti con recidiva dopo chemioterapia: 3 gruppi durata della remissione completa = 12 mesi: nuovo ciclo di chemioterapia, con buone probabilità di remissione a lungo termine

19 Linfoma di Hodgkin 25 durata della remissione completa < 12 mesi mancato raggiungimento della remissione completa (resistenza primaria alla terapia) La prognosi per i pazienti del 2 e 3 gruppo è sfavorevole e necessita di strategie terapeutiche intensive: Terapia di «salvataggio»: nuova polichemioterapia intensiva a scopo curativo. Sono possibili in alternativa uno schema chemioterapico a dosi più elevate con somministrazione di fattori di crescita emopoietici, oppure una chemioterapia mieloablativa ad alte dosi. Dopo una chemioterapia mieloablativa ad alte dosi, si deve ripristinare la capacità emopoietica tramite trapianto di midollo osseo o di cellule staminali del sangue periferico: trapianto di cellule staminali autologhe (prelevate al paziente stesso, durante una precedente fase di remissione completa) trapianto allogenico di midollo osseo o cellule staminali (da donatore diverso HLA compatibile). In caso di trapianto di cellule staminali autologhe si devono rimuovere dalle cellule staminali circolanti le cellule neoplastiche residue («purging»). In caso di cellule da trapiantare provenienti da altro donatore questo problema non sussiste. Vantaggi del trapianto di cellule staminali rispetto al trapianto di midollo osseo: facile recupero di cellule staminali dal sangue circolante mediante leucoaferesi veloce rigenerazione dell emopoiesi dopo trapianto di cellule staminali (circa 9 giorni) rispetto al trapianto di midollo osseo (2 3 settimane) in caso di infiltrazione neoplastica del midollo, il rischio di contaminazione da eventuali cellule neoplastiche residue è inferiore nel trapianto di cellule staminali rispetto al trapianto di midollo. Vantaggi del donatore autologo rispetto all allogenico: nessuna reazione graft versus host, poche complicanze, bassa mortalità da terapia

20 26 Capitolo I nessun problema legato alla disponibilità di donatori. Indicazioni: pazienti con malattia di Hodgkin recidivante che non rispondono più ad una chemioterapia. Limite di età per trapianti di midollo osseo e cellule staminali allogeniche: < 50 anni. Complicanze granulocitopenia + riduzione delle difese immunitarie, sepsi, infezioni (ad es. pneumopatia interstiziale da Pneumocystis carinii o cytomegalovirus in caso di trapianto allogenico). Con la somministrazione di fattori di crescita emopoietici (G CSF e GM CSF) si supera più velocemente la granulocitopenia trombocitopenia con tendenza ad emorragie nel trapianto allogenico di midollo e di cellule staminali anche reazione graft versus host e rigetto. Risultati: il 50% dei trapiantati ha una remissione completa, di cui la metà a lungo termine. In fase di sperimentazione clinica: immunoterapia adiuvante con anticorpi monoclonali coniugati a tossine (tossine accoppiate ad anticorpi monoclonali diretti contro l antigene Ki1 delle cellule neoplastiche di Hodgkin). Monitoraggio I 2/3 di tutte le recidive si manifestano nei primi due anni e oltre il 90% entro i primi cinque anni dopo il termine della terapia primaria; sono pertanto necessari controlli regolari nei primi anni. Tramite PCR si possono rilevare anche piccolissime quantità di cellule neoplastiche residue. Modalità di monitoraggio anamnesi intermedia (sintomi B?) + esame clinico + screening di laboratorio radiografia toracica, ecografia addominale scintigrafia dello scheletro in caso di interessamento osseo primitivo esami istologici di linfoadenomegalie sospette eventuale esame del midollo osseo in caso di modifiche poco chiare del quadro ematico

21 Linfoma di Hodgkin 27 Prognosi: la prognosi dipende da: estensione (staging) sintomi B e fattori di rischio/fattori prognostici Percentuali di guarigione gruppo a prognosi favorevole ~ 90% gruppo a prognosi intermedia ~ 70% gruppo a prognosi sfavorevole ~ 50% La prognosi favorevole complessiva è in realtà falsata dalla tossicità a lungo termine della chemio e radioterapia: rischio aumentato di seconda neoplasia (complicanza tardiva più importante): tumori solidi, in particolare carcinomi mammari e tiroidei (11% entro 15 anni dalla terapia radiante); leucemia mieloide acuta (~ 1% all anno entro i primi 10 anni dall inizio della terapia); linfomi non Hodgkin tossicità cardiaca da antraciclinici e irradiazione mediastinica tossicità polmonare da irradiazione e bleomicina tossicità gonadica con infertilità e amenorrea disturbi a carico della funzione tiroidea Al fine di ridurre gli effetti collaterali precoci e tardivi indotti dalla terapia, è necessario identificare per tempo i pazienti a basso rischio e trattarli con schemi terapeutici poco tossici. Con le premesse teoriche di cui abbiamo discusso, la paziente è stata sottoposta a 4 cicli di polichemioterapia con schema classico ABVD Alla fine del 2 ciclo di chemioterapia si è assistito alla remissione completa della malattia ed un successivo un controllo TC non ha rilevato linfoadenopatie residue.

22 28 Capitolo I BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE De Vita Cancer princ. and pract. of oncology 5 edizione Harrison Principi di Medicina Interna. 14 edizione Herold Guida pratica di medicina interna IV edizione