ANTIEPILETTICI. Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

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1 ANTIEPILETTICI Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

2 Epilessia E una EPILESSIA E una malattia cronica. Prevalenza: 1-2%. Nel 75% dei pazienti insorge prima dei 18 anni di età. E caratterizzata da crisi (o attacchi) epilettiche: scariche abnormi (ad elevata frequenza e sincronizzate) di una popolazione di neuroni. La popolazione di neuroni epilettici può essere localizzata in un area delimitata di un singolo emisfero cerebrale causando crisi epilettiche parziali. Se invece l attacco coinvolge ampie zone di entrambi gli emisferi si hanno crisi epilettiche generalizzate. Anche in caso di crisi parziali, l attacco può estendersi ad altre aree cerebrali

3 EPILESSIA La localizzazione del sito della scarica primaria e delle aree di estensione determinano la sintomatologia: corteccia motoria convulsioni formazione reticolare (porzione ascendente) perdita di coscienza ipotalamo scarica periferica del S.N.A. La frequenza degli attacchi varia in base al tipo di epilessia; in alcuni tipi (assenze) si possono avere molti attacchi al giorno.

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6 Classificazione internazionale delle crisi epilettiche 1.Crisi parziali a.semplici (con segni motori, sensoriali, vegetativi, o psichici)-non coinvolgono la coscienza b.complesse (compromettono la coscienza) c.parziali secondariamente generalizzate 2.Crisi generalizzate a.assenze (piccolo male) b.tonico-clonico (grande male) c.toniche d.atoniche e.miocloniche 3.Crisi non classificabili a.neonatali b.infantili

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8 MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DELLE CRISI EPILETTICHE Aumento della eccitabilità neuronale. Aumento della sincronicità. Queste alterazioni possono essere primarie (congenite, idiopatiche) o secondarie (traumi cranici, infezioni, neoplasie, disturbi metabolici, febbre ecc.) Possibili meccanismi molecolari: alterazioni di canali ionici o recettori-canale ( canalopatie ), congenite o acquisite: canali K + (corrente M); canale Na + voltaggio-dipendente; recettore nicotinico neuronale; recettore GABA A. squilibri tra sistemi eccitatori (glutammato, catecolammine) ed inibitori (GABA, oppioidi).

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10 Eccitotossicità Nelle cellule cerebrali ischemiche si verifica un grande aumento della concentrazione di Ca ++ libero, che innesca una serie di meccanismi tossici (attivazione delle proteasi, formazione di radicali tossici, danno mitocondriale ecc.), che portano alla morte cellulare ed alla necrosi della zona colpita. L aumento del Ca ++ è dovuto principalmente all attivazione dei recettori del glutammato. L aumento del Ca ++, inoltre, determina un aumento del rilascio di glutammato, aumentando ulteriormente il rilascio di Ca ++.

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12 OBIETTIVI DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA 1. Ridurre il più possibile la frequenza degli attacchi. 2. Curare la malattia, facendo regredire la predisposizione; è possibile solo in alcune forme di epilessia. 3. Contenere il più possibile gli effetti collaterali avversi; sono questi che spesso limitano l efficacia della terapia (N.B.: l epilessia è una malattia cronica; spesso il trattamento va proseguito per tutta la vita).

13 Problemi della terapia Insufficiente controllo degli attacchi nel 40% dei pazienti. Frequente necessità di usare dosi elevate, con conseguente alta incidenza di effetti avversi (30-50% dei pazienti); per molti farmaci antiepilettici, infatti, i livelli (altamente) efficaci sono molto vicini a quelli tossici. Nel 5-15 % dei pazienti si rende necessario cambiare farmaco a causa degli effetti avversi. Trattamento di pazienti giovanissimi (> 5 anni). Terapia cronica (spesso per tutta la vita). Compliance. Interazioni farmacologiche (principalmente farmacocinetiche).

14 PRINCIPI GENERALI DEL TRATTAMENTO Se l epilessia è secondaria, rimuovere, se possibile, la causa primaria (infezioni, alterazioni metaboliche) Identificare il tipo di epilessia; ogni tipo ha un suo trattamento farmacologico ottimale Scegliere inizialmente il farmaco meno tossico Aggiustare il dosaggio fino ad ottenere il controllo completo delle crisi o fino a che non compaiano effetti avversi che compromettono la qualità della vita del paziente (massima dose tollerata). L aumento del dosaggio deve essere effettuato solo dopo che è trascorso un periodo di tempo sufficiente al raggiungimento dello stato stazionario.

15 Principi generali del trattamento Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche (allo stato stazionario): può essere utile per verificare la sensibilità del paziente (cioè, in caso di insufficienza terapeutica, se questa è dovuta ad inefficacia del farmaco in quel paziente o a concentrazioni troppo basse), per prevenire effetti tossici, per favorire la compliance. Sostituzione di un farmaco: se un farmaco è inefficace o non tollerato si sostituisce con un altro. In genere, la sostituzione si effettua iniziando la somministrazione del secondo farmaco insieme al primo, in modo da evitare un aumento delle crisi (il secondo farmaco può essere meno efficace del primo o il suo dosaggio troppo basso).

16 Principi generali del trattamento Terapia con 2 farmaci: può essere necessaria per il controllo delle crisi. Insufficiente controllo degli attacchi: può essere necessario il trattamento chirurgico (asportazione del focus epilettogeno). Durata della terapia: una terapia efficace deve essere continuata a dosaggio pieno per parecchi anni o a vita

17 Principi generali del trattamento Fine della terapia: si può decidere di interrompere la terapia se non si sono avute crisi per diversi anni e non vi è più attività parossistica EEG. L interruzione della terapia deve avvenire gradualmente, diminuendo progressivamente il dosaggio nell arco di settimane o mesi. Ricadute: massimo nei primi 2 anni dopo l inizio della riduzione del dosaggio.

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20 FARMACI USATI NELLE FORME DI EPILESSIA PARZIALE E TONICO-CLONICA GENERALIZZATA

21 Fenobarbital (Prima generazione) Uso clinico. Farmaco di II scelta nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche generalizzate. Efficace nelle convulsioni febbrili della prima infanzia. Farmacodinamica (meccanismo d azione). Potenziamento dell azione del GABA.

22 Fenobarbital (prima generazione) Farmacocinetica. Assorbimento: rapido e completo Metabolismo ed eliminazione: metabolismo epatico; 20-30% eliminato inalterato nelle urine. t1/2: > 48 ore. Possibilità di accumulo. Interazioni. Il fenobarbital è un induttore enzimatico; riduce le concentrazioni plasmatiche di numerosi farmaci (steroidi, warfarin, triciclici ecc.). Tossicità. Effetti dose-correlati: Sedazione, peggioramento delle funzioni cognitive. Depressione respiratoria e circolatoria, in caso di sovradosaggio. Effetti non dose-correlati: reazioni da ipersensibilità. Anemia megaloblastica

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24 Altri farmaci con effetto inibitorio I farmaci che bloccano i canali Na + voltaggio-dipendenti diminuiscono l eccitabilità neuronale. Sono utilizzati come antiepilettici (es. fenitoina), anestetici locali (es. lidocaina). Anche gli anestetici generali volatili (es. enflurano) sembrano agire a livello dei canali Na +.

25 PRIMIDONE: In commercio all inizio degli anni 50 È metabolizzato a FENOBARBITAL FENILETILMALONAMMIDE (PEMA) Tutti e tre composti sono attivi come anticonvulsivanti. Il Primidone è convertito a Fenobarbital, ma il suo MECCANISMO D AZIONE è più simile a quello della FENITOINA

26 PRIMIDONE: Gli effetti collaterali sono simili a quelli del suo metabolita Fenobarbital Ma la SONNOLENZA si manifesta precocemente (effetto dose-dipendente) Quindi, quando si inizia la somministrazione, si consigliano aumenti graduali della dose

27 Fenitoina (prima generazione) Uso clinico. E uno dei farmaci più efficaci nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche generalizzate (sia primarie che secondarie). Farmacodinamica (meccanismo d azione). Blocco uso-dipendente dei canali Na+ voltaggio-dipendenti. Il farmaco si lega al canale, determinando un prolungamento dello stato di inattivazione del canale. Sono state descritte molte altre azioni, che probabilmente contribuiscono all effetto farmacologico.

28 FENITOINA (prima generazione) Farmacocinetica Assorbimento: pressoché completo per os; velocità ed entità dipendono dalla formulazione farmaceutica (dimensioni delle particelle di farmaco, eccipienti); tmax: 3-12 ore. Assorbimento imprevedibile dopo somministrazione i.m. (può precipitare al sito di iniezione); la fosfenitoina, un profarmaco fosfato è ben assorbito dopo somministrazione i.m. Distribuzione: elevato legame con proteine plasmatiche; penetra nel SNC; si accumula nel cervello, fegato, muscolo, tessuto adiposo. Metabolismo: estesamente metabolizzato; para-ossidrilazione seguita da coniugazione con ac. glucuronico; metaboliti inattivi, eliminati dal rene. Livelli terapeutici e posologia. Intervallo terapeutico medio: µg/ml. Posologia iniziale: 300 mg/die. Gli incrementi di dosaggio devono essere eseguiti con molta cautela (incrementi pari a mg/die), per evitare comparsa di tossicità.

29 Tossicità Interazioni. Effetti collaterali dose-dipendenti (tipo I): Inibizione enzimatica da parte dell isoniazide ed altri farmaci determina un aumento delle concentrazioni di fenitoina. Induzione enzimatica da parte di carbamazepina, fenobarbital (e altri) causa una diminuzione dei livelli plasmatici di fenitoina. Spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche da parte di fenilbutazone, sulfamidici, salicilati, acido valproico. In queste condizioni si ha un aumento transitorio della concentrazione di farmaco libero aumento della clearance epatica effetto imprevedibile sulle concentrazioni plasmatiche. Tossicità Effetti collaterali dose-dipendenti (tipo I): Nistagmo e perdita dei movimenti oculari fini. Aumento della Diplopia, atassia. dose e/o della Sedazione. durata del Anormalità del metabolismo della vitamina D osteomalacia. trattamento Nella maggior parte dei pazienti si ha iperplasia gengivale ed irsutismo. Effetti collaterali non dipendenti dalla dose (tipo II). Reazioni da ipersensibilità: eritema cutaneo; ingrossamento dei linfonodi. La fenitoina ha effetto teratogeno.

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31 Carbamazepina (prima generazione) Usi clinici. Farmaco di I scelta più efficace nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche generalizzate (sia primarie che secondarie). Nevralgie del trigemino. Farmacodinamica (meccanismo d azione). Blocco usodipendente dei canali Na + voltaggio-dipendenti. Il farmaco si lega al canale, determinando un prolungamento dello stato di inattivazione del canale. Sono state descritte molte altre azioni, che probabilmente contribuiscono all effetto farmacologico.

32 Carbamazepina (prima generazione) Farmacocinetica. Assorbimento: pressoché completo per os; velocità variabile, minore dopo i pasti; tmax: 6-8 ore. Distribuzione: legame con proteine plasmatiche: 70%. Metabolismo: totalmente metabolizzato; ossidazione seguita da coniugazione; un metabolita intermedio (10,11-epossido) è attivo. La velocità di eliminazione metabolica aumenta nel corso del trattamento per l induzione enzimatica. t1/2 dopo prima dose: 36 ore; t1/2 dopo somministrazione cronica: < 20 ore. Livelli terapeutici e posologia. Intervallo terapeutico medio: 4-10 µg/ml. Posologia: 1-2 g/die (adulti).

33 Interazioni. Essendo un induttore enzimatico, la carbamazepina aumenta il metabolismo e riduce le concentrazioni plasmatiche di molti farmaci, compresi altri antiepilettici (fenitoina, primidone, etosuccimide, acido valproico, clonazepam). Inibitori enzimatici (es. cimetidina) o farmaci che competono per lo stesso sistema metabolico (destropropossifene, acido valproico) rallentano il metabolismo ed aumentano le concentrazioni plasmatiche della carbamazepina. Fenitoina e fenobarbital possono aumentare le concentrazioni di carbamazepina (induzione enzimatica). Non si conoscono fenomeni di spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche. Tossicità Effetti collaterali dose-dipendenti (tipo I): Nistagmo e perdita dei movimenti oculari fini. Aumento della Diplopia, atassia. dose e/o della Sedazione. durata del Iponatremia trattamento Effetti collaterali non dipendenti dalla dose (tipo II): Discrasie ematiche idiosincratiche, anche letali (anemia aplastica, agranulocitosi). Eritema cutaneo.

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35 Gabapentina (seconda generazione) Utilizzato nelle epilessie parziali Meccanismo d azione incerto (inibisce canali del sodio, aumenta il rilascio e l azione del GABA) Terapia aggiuntiva Non ha metaboliti attivi Non sono segnalate interazioni

36 Vigabatrina Inibitore irreversibile della GABA transaminasi (degradazione GABA) Il tempo di emivita non è critico Occorrono circa tre giorni per la rigenerazione della GABA transaminasi. Crisi parziali refrattarie ad altri trattamenti Sonnolenza, vertigini,aumento di peso.psicosi Può provocare retinopatie gravissime

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38 Tiagabina Inibisce l uptake neuronale del GABA Come farmaco di aggiunta negli attacchi parziali refrattari. Nervosismo vertigini tremori difficoltà di concentrazione e depressione Eccessiva confusione, sonnolenza ed atassia possono rendere necessaria la sospensione Raramente psicosi ed eruzioni cutanee

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40 Topiramato Blocca i canali del sodio, blocco recettore AMPA Utilizzato negli attacchi parziali e tonico-clonico generalizzati refrattari. Anche approvato per il trattamento delle cefalee e la sindrome di West Effetti collaterali: sonnolenza, astenia, vertigini, rallentamento cognitivo Miopia acuta e Glaucoma Teratogeno (ipospadia?)

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42 Lamotrigina Blocca i canali del sodio e del calcio presinaptici e conseguentemente il rilascio del glutammato Attiva sia nelle crisi generalizzate che parziali Dosaggio 200 mg/die Farmaco di II scelta a causa delle reazioni avverse di tipo B tra cui sindrome di Lyell e Stevens-Johnson. Teratogena

43 Lamotrigina - Tossicità iniziale Sedazione, atassia, mal di testa, nausea sono comuni durante la prima settimana; si riduce la dose fino al 50% e si aspetta l instaurarsi della tolleranza (circa due settimane) Nella prima settimana si può manifestare rush che può evolvere in Stevens-Johnson (in alternativa gabapentina, levetiracetam, valproato)

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45 Levetiracetam Come farmaco di aggiunta negli attacchi parziali refrattari Meccanismo d azione incerto (modifica il rilascio di GABA e glutammato agendo sulle funzioni vescicolari) Non e metabolizzato dal citocromo P-450 Reazioni avverse: sonnolenza astenia confusione

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47 FARMACI USATI NELLE EPILESSIE GENERALIZZATE

48 Etosuccimide (prima generazione) Uso clinico. Particolarmente efficace nelle assenze. Farmacodinamica (meccanismo d azione). Interazione con i canali del calcio (tipo T) riduzione delle correnti pacemaker Farmacocinetica. Assorbimento: completo Metabolismo ed eliminazione: completamente epatico. t 1/2: 40 ore. Interazioni. L acido valproico aumenta le concentrazioni di etosuccimide. Tossicità. Effetti dose-correlati: Disturbi gastrici (dolore, nausea, vomito). Letargia transitoria, senso di fatica. Effetti non dose-correlati: molto rari E un farmaco molto sicuro.

49 Acido valproico (prima generazione) Uso clinico. Efficace nelle assenze, anche contemporanee a crisi tonico-cloniche generalizzate. Farmacocinetica. Assorbimento: pressoché completo, rapido. Distribuzione altamente legato alle proteine plasmatiche. Vd: 0,15 L/kg (acqua extracellulare) Metabolismo ed eliminazione: estesamente metabolizzato ossidazione seguita da coniugazione. t 1/2 : 9-18 ore. Interazioni. Spiazza la fenitoina (ed altri farmaci) dal legame con le proteine plasmatiche Il valproato è un inibitore enzimatico aumento delle concentrazioni di diversi farmaci (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) Tossicità Effetti dose-correlati: Disturbi gastrici (dolore, nausea, vomito). Effetti non dose-correlati: epatotossicità, con possibile esito fatale. Azione teratogena (spina bifida).

50 Acido valproico Prolunga il periodo di recupero dei canali del sodio e riduce le correnti T del calcio Potenziale meccanismo: inibizione della GABAtransaminasi e della succinic-semialdeidedeidrogenasi bloccando la produzione di semialdeide succinica.

51 Ciclo del GABA

52 ALTRI FARMACI USATI NEL TRATTAMENTO DELL EPILESSIA

53 BENZODIAZEPINE Diazepam (per via e.v. nel grande male) Clonazepam (per le assenze) ACETAZOLAMIDE Diuretico, inibitore Anidrasi Carbonica Possibili meccanismi d azione: a) acidosi cerebrale b) diminuzione azione depolarizzante degli ioni bicarbonato Uso limitato per tolleranza

54 PERAMPANEL (FYCOMPA ): Antagonista NON competitivo dei recettori AMPA Terapia di associazione per crisi parziali in pazienti di età superiore a 12 anni Emivita = 70 h Considerato dalla FDA come fornito di potenziale di DIPENDENZA Sottoposto a Monitoraggio Addizionale

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56 RECETTORI DELLA GLICINA Dal punto di vista funzionale l attivazione del recettore contribuisce all iperpolarizzazione della membrana postsinaptica con conseguente aumento della soglia di eccitabilità del neurone stesso. Tuttavia, in fase embrionale può agire in senso opposto, inducendo fuoriuscita di Cl- con conseguente apertura dei canali del Ca2+ di tipo L disposti sul corpo cellulare favorendo la formazione di nuove sinapsi. Nelle prime due settimane di vita postatale avviene la nuova espressione di recettori adulti

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63 Caratteristiche farmacocinetiche La carbamazepina è un potente induttore enzimatico in seguito a somministrazioni ripetute si ha una diminuzione dei livelli plasmatici, e quindi dell efficacia. Anche il fenobarbital è un induttore enzimatico. TEMPI DI DIMEZZAMENTO I tempi di dimezzamento degli antiepilettici sono in genere abbastanza lunghi (tranne che per acido valproico e gabapentina).

64 INTERAZIONI FARMACOCINETICHE Le interazioni farmacocinetiche sono particolarmente importanti per gli antiepilettici poiché: spesso sono efficaci solo a dosi piene (massima dose tollerata). Una diminuzione della concentrazione plasmatica, in seguito ad aumentato metabolismo causato da induttori enzimatici, può diminuire l efficacia (comparsa di attacchi). Un aumento della concentrazione, causato da inibitori enzimatici, può causare effetti tossici. la fenitoina (e in misura minore fenobarbital e l etosuccimide) ha una cinetica saturabile ed è quindi particolarmente sensibile all azione degli inibitori enzimatici. la carbamazepjna ed il fenobarbital sono induttori enzimatici; aumentano quindi l eliminazione epatica di altri farmaci. nella terapia con 2 farmaci antiepilettici si possono avere variazioni, a volte imprevedibili, della concentrazione di uno o di entrambi i farmaci. Ad esempio il fenobarbital, inducendo gli enzimi epatici, dovrebbe aumentare il metabolismo della fenitoina, riducendone quindi le concentrazioni plasmatiche; tuttavia, il fenobarbital compete anche con la fenitoina per gli stessi enzimi metabolici, effetto che tende a diminuire il metabolismo di entrambi i farmaci, con conseguente aumento della loro concentrazione. L effetto netto di queste due opposte azioni è variabile.

65 TERAPIA ANTIEPILETTICA DURANTE LA GRAVIDANZA 1. È stato osservato che nelle donne che assumono farmaci antiepilettici durante la gravidanza il rischio di avere un figlio con malformazioni congenite è 2-3 volte maggiore rispetto al normale. L aumento del rischio appare essere attribuibile sia a (alcuni) farmaci antiepilettici sia alla malattia. 2. Acido valproico, carbamazepina, fenitoina (e forse fenobarbital) determinano un aumento del rischio di malformazioni (indipendentemente dalla malattia). In particolare, l acido valproico determina un rischio di spina bifida pari all 1-2%. 3. In genere, si considera importante mantenere il controllo degli attacchi anche per prevenire danni al feto. Si cerca d altronde di ridurre le dosi per minimizzare gli effetti teratogeni dei farmaci. 4. I neonati di madri che hanno assunto fenobarbital, primidone o fenitoina durante la gravidanza possono sviluppare una carenza dei fattori di coagulazione vitamina K-dipendenti possibilità di emorragie gravi, prevenibili mediante somministrazione di vitamina K subito dopo la nascita.

66 Status epilepticus Convulsione che persiste per min Non sempre è facile riconoscere tale patologia

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68 Status epilepticus Trattamento fuori ospedale: midazolam im, diazepam rettale

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