FARMACI STABILIZZANTI DELL UMORE. Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

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1 FARMACI STABILIZZANTI DELL UMORE Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

2 Depressione e mania mania Umore elevato, euforico Loquacità, aumento della attività Eccessivo coinvolgimento umore normale depressione Umore basso, triste Astenia, disinteresse Coercizione di attività e contatti

3 Clinica del disturbo bipolare TIPO 1 gli episodi di eccitamento sono sempre di tipo maniacale quindi di inensità tale da determinare un importante alterazione del funzionamento che frequentemente comporta la necessità di cure in regime ospedaliero TIPO 2 le fasi espansive sono in ipomania cioè di intensità lieve o moderata comunque tale da non determinare la completa perdita del funzionamento sociale e lavorativo.

4 La durata dell episodio maniacale, se lasciato al suo decorso naturale senza terapia specifica, può variare da pochi giorni a molti mesi. Oggi è peraltro difficile che un episodio maniacale non venga trattato ed in genere la sua durata attuale, in queste condizioni, è di circa due mesi o meno. - Prevalenza: il disturbo Bipolare si manifesta nella popolazione generale con una frequenza compresa tra lo 0.4 e l 1.2%. - Distribuzione per sesso: contrariamente a quanto avviene per il Disturbo Unipolare, quello Bipolare non mostra una preferenza per sesso, e si manifesta con un rapporto di 1:1 tra femmine e maschi. - Età di esordio: L età di esordio del Disturbo Bipolare è precoce, valutata in media intorno ai 30 anni. Esiste comunque una grande variabilità intersoggettiva e ad età di esordio più precoci vengono correlate generalmente una periodicità maggiore della malattia ed una maggior frequenza di episodi maniacali.

5 Stadi della Mania (modificata da Carlson, Goodwi, 1973) UMORE Stadio I: Labile, prevale l euforia; irritabilità se il soggetto viene contrariato. Stadio II: aumento della disforia e della irritabilità, rabbia e ostilità manifeste. Stadio III: chiaramente disforico; terrore, disperazione.

6 IDEAZIONE Stadio I: contenuti di grandezza; ideazione coerente con qualche deragliamento; accelerazione del corso del pensiero. Stadio II: fuga delle idee; disorganizzazione ideativa; deliri. Stadio III: incoerenza, lassità dei nessi associativi, allucinazioni in un terzo dei pazienti; disorientamento spazio-temporale; occasionali idee di riferimento.

7 COMPORTAMENTO Stadio I: aumento dell attività psicomotoria e della spinta a parlare; eccessivo spendere, fumare, telefonare. Stadio II: agitazione psicomotoria, logorrea; occasionali comportamenti aggressivi. Stadio III: attività psicomotoria frenetica e spesso bizzarra.

8 Condizioni organiche che possono determinare una sindrome maniacale secondaria: ENDOCRINOPATIE E DISTURBI METABOLICI:. Morbo di Addison. Morbo di Cushing. Ipertiroidismo. Stati carenziali (per es. B12). Dialisi. Complicanze dell anestesia generale

9 MALATTIE NEUROLOGICHE. Sindrome Lobo Temporale. Sclerosi Multipla. Corea di Huntington. Epilessia. Vasculopatia cerebrale. Lesioni traumatiche emisfero destro. Neoplasie MALATTIE INFETTIVE. Influenza. Sifilide. Encefalite di St. Louis. Encefalite Herpetica. AIDS da HIV

10 FARMACI O SOSTANZE. Corticosteroidi, ACTH, tiroxina, L-dopa. I-MAO, anticolinergici. Alcool, allucinogeni, cocaina, amfetamina.

11 Disturbi dell umore - Quadri clinici Depressione unipolare Comune circa 10% pop, F/M=2-3 Solo episodi depressivi Patologia ricorrente Prognosi buona, specie forme non cronicizzate Trattamento con farmaci antidepressivi Disturbi bipolari Rari, circa 1% pop generale F/M=1 Caratterizzati dall alternanza di fasi maniacali e depressive Talvolta solo fasi ipomaniacali Prognosi non eccellente Trattamento con farmaci stabilizzatori dell umore, limitazioni: vita regolare

12 Fattori precipitanti (1) 1) fattori stressanti (eventi di vita) Appare problematico discriminare tra gli eventi che causalmente possono precedere l inizio di una mania e quelli che ne siano invece diretta ed immediata conseguenza. Kraepelin aveva notato che fattori stressanti, fisici-psichici, avevano un ruolo fondamentale nell innescare il processo patologico, specialmente nelle fasi iniziali della malattia

13 Fattori precipitanti (2) Una maggiore concentrazione di eventi stressanti, nel mese precedente l episodio; ma è la mania stessa che può generare le condizioni idonee al verificarsi di alcuni eventi stressanti (Hunt 1992). L evento stressante può condizionare l adesione alla terapia, esacerbare la sintomatologia e anche ritardare la risposta al trattamento (Malkoff 2000).

14 Fattori precipitanti (3) 2) fattori ormonali ricorrenze post-partum in una percentuale considerevole (fino al 67 %) di pazienti affette dalla malattia (Freeman 2002). la mania post-partum si verifica nel 50 % delle donne che hanno già avuto episodi; può essere ridotto al 7-10 % se si attua subito terapia preventiva con il litio (Cohen 1995; Stewart 1991).

15 Fattori precipitanti (4) 3) alcol e abuso di droghe Forte associazione tra dipendenza da alcol e abuso di droghe e il disturbo bipolare. l abuso di sostanze può essere associato alla non compliance, a un possibile esordio precoce dei sintomi affettivi e ad un peggioramento dei sintomi maniacali (Sherwood Brown 2001).

16 Fattori precipitanti (5) 4) antidepressivi L esordio di mania/ipomania nel DB può avvenire, con una frequenza del 50 % in coda ad un episodio depressivo e può essere, in questo caso, indotto anche dal trattamento antidepressivo (Winokur 1969; Perris 1966; Dunner 1976; Angst 1978).

17 Switch durante deprivazione di sonno Switchesintomania Switchesintohypomania 5.83 %of treatedpatients TCA(*) SSRIs(*) Placebo(*) Treatment TSD

18 Fattori precipitanti (6) Possibili fattori di rischio che aumentano tale probabilità sono: famigliarità per il BD, esordio in adolescenza o nella prima età adulta, precedenti switch, polarità di esordio depressivo, meno episodi maniacali precedenti, episodi deliranti. Il litio rappresenta un fattore di protezione superiore rispetto ad altri stabilizzatori.

19 Fattori precipitanti (7) 5) perdita di sonno significativa correlazione negativa tra la durata del sonno notturno e l intensità della sintomatologia maniacale, rilevata utilizzando la YMRS e la NOSIE (2 cluster: cooperatività ed irritabilità) (Barbini 1996). la deprivazione acuta e cronica di sonno può precipitare un episodio maniacale (Wright 1993).

20 Fattori precipitanti (8) 6) luce Nei BP l esposizione alla luce esercita effetti antidepressivi; è stata individuata una relazione tra umore, ore di luce solare e irradiazione. L uso eccessivo della luce artificiale durante le ore notturne (o del buio artificiale durante il giorno) porta a disturbi cronici nei pattern del sonno e ad una riduzione del tempo fisiologico di sonno.

21 Fattori precipitanti (9) 7) livelli plasmatici di litio diminuzione in concomitanza con le ricorrenze. Bassi livelli plasmatici di litio comportano un più alto rischio di ricorrenza. (Page 1987; Gelemberg 1989). Fluttuazioni dei livelli plasmatici di litio sono stati osservati in alcuni BP in concomitanza con grandi variazioni dello stato dell'umore (Greenspan 1968).

22 Fattori precipitanti (10) 8) stagioni significativa distribuzione stagionale degli episodi. Nei BP: gli episodi depressivi in autunno, quelli maniacali in estate. Sembra che la ragione risieda nell alternanza lucebuio:in autunno il periodo di luce è ridotto, mentre gli episodi maniacali potrebbero verificarsi in estate a causa di un prolungato periodo di luce (Barbini 1994).

23 Fattori precipitanti (11) diminuzione dei livelli plasmatici di litio in concomitanza con le stagioni (fluttuazioni stagionali): significativo aumento dei livelli di litio plasmatico in estate (e un più basso livello in autunno) con un maggiore incremento nei BP con esordio precoce e nelle donne (Cusin 2002).

24 Decorso naturale del disturbo bipolare malattia cronica 90% dei pazienti ha un andamento ricorrente di episodi di entrambe le polarità un episodio maniacale non trattato può durare 4-13 mesi compromesso il contesto relazionale sociale lavorativo può instaurarsi una rapida ciclicità

25 6) aumento dell attività finalizzata oppure agitazione psicomotoria 7) eccessivo coinvolgimento in attività ludiche che hanno un alto potenziale di conseguenze dannose. Tratto da:trattato Italiano di Psichiatria, Masson, Milano, 1999

26 DISTURBO BIPOLARE II A) Presenza (anche in anamnesi) di uno o più Episodi Depressivi Maggiori. B) Presenza (anche in anamnesi) di almeno un Episodio Ipomaniacale. C) Non vi è mai stato un Episodio Maniacale o un Episodio Misto. Tratto da:trattato Italiano di Psichiatria, Masson, Milano, 1999

27 DISTURBO CICLOTIMICO A) Presenza per almeno due anni di numerosi Episodi Ipomaniacali e di numerosi periodi con sintomi depressivi che non soddisfano i criteri per un Episodio Depressivo Maggiore. B) Durante questo periodo di due anni la persona non è mai stata senza i sintomi del criterio A per più di due mesi alla volta. C) Durante i primi due anni di malattia non è stato presente un Episodio Depressivo Maggiore, Maniacale o Misto. Tratto da:trattato Italiano di Psichiatria, Masson, Milano, 1999

28 GLI STATI MISTI Si intendono quadri clinici caratterizzati dalla coesistenza di sintomi di polarità opposte, maniacale e depressiva. Criterio per l episodio misto: A) devono risultare soddisfatti i criteri sia per l Episodio Maniacale che per l Episodio Depressivo Maggiore per quasi tutti i giorni di almeno una settimana. Tratto da:trattato Italiano di Psichiatria, Masson, Milano, 1999

29 Gestione del paziente maniacale Evitare contraddizioni dirette Distrazione Aiutare la consapevolezza di malattia Evitare divisioni con lo staff nel piano terapeutico Terapie (stabilizzanti, antipsicotici, benzodiazepine)

30 Sali di litio: uso clinico prima scelta nel trattamento della fase acuta della mania prima scelta nella prevenzione della ricorrenza nel disturbo bipolare possibile l associazione con TCA e SSRI come potenziamento antidepressivo possibile utilizzo nel disturbo di personalità borderline e nel discontrollo degli impulsi

31 Litio Meccanismo d azione Neurotrasmetttitori NE ( ) DA ( ) 5HT ( ) Stabilizza eccessi? GABA ( ) GLU ACH ( ) Trasduzione del Segnale G-Prot.-PLC AC (camp) ( ) stabilizza secondi messaggeri? Ionositolo (IMP) ( ) Ipotesi deplezione inositolo cgmp ( ) PKC (, ) -MARKS ( ) GSK-3 AP-1 (fos,jun) ( ) -DNA BINDING?

32 Sali di litio: uso clinico 600 mg/die suddivisi in 2 somministrazioni distanziate di 12 ore circa (mattino-sera) dosaggio plasmatico (litiemia) compreso tra 0.5 e 0.7 meq/l controllo dosaggio plasmatico ogni 3 mesi con prelievo da effettuare a 12 ore dall ultima assunzione prima dell inizio del trattamento e, in corso di trattamento almeno una volta l anno, effettuare controllo di: FT3, FT4, TSH, azotemia, creatininemia, emocromo, formula leucocitaria, elettroliti, ECG.

33 Terapia con sali di litio Pretrattamento Azotemia Creatininemia T4 libero e totale TSH Esame urine completo Vol. urine 24 ore Creatinina clearance T3 libero e totale Emocromo completo Elettroliti Glicemia ECG Pressione arteriosa Test di gravidanza per donne in età fertile Monitoraggio Raccomandazioni minimali Indagini Litiemia 6-8 sett. indispensabili Creatinina 6-12 mesi T4, FT4, TSH 6 mesi Elettroliti 6-12 mesi Esame urine 12 mesi Raccomandazioni aggiuntive Indagini ulteriori Vol. urine 24 ore 6-12 mesi raccomandate Creatinina cl 6-12 mesi da alcuni Autori Osmolarità urine 6-12 mesi Emocromo 6-12 mesi ECG (>50 anni) 6-12 mesi Litio eritrocitario 3 mesi

34 Variazioni stagionali della concentrazione plasmatica di litio in estate si osserva un significativo aumento della litiemia dovuto all incremento della temperatura esterna e quindi della perspirazione è perciò consigliato un controllo della litiemia durante la stagione calda da raccomandare una corretta idratazione prima di una eventuale riduzione della posologia

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36 Effetti sistemici del litio Tiroide Rene Sistema nervoso Metabolismo Ipotiroidismo nel 3-5% dei pazienti - ridurre la dose o aggiungere ormone-sostitutivo Diminuzione della gunzionalità tubulare - collegata alla dose e alla durata del trattamento. Diminuzione della capacità di concentrazione renale nel 15-30% dei pazienti. Poliuria. Funzione glomerulare preservata Disturbi normalmente transitori e collegati alla dose; importante motivazione per la mancata compliance; spesso correlati ad alti valori di litio eritrocitario. Fine tremore nel 33-65% dei pazienti: persiste nel 4-15% dei pazienti in terapia di mantenimento. Diminuzione della coordinazione motoria- una lieve atassia può indicare tossicità. Debolezza muscolare. Segni extrapiramidali. Rigidità a ruota dentata lieve nel 48-59% dei pazientiassociata a trattamenti lunghi. Variazioni non specifiche all ECG. Disturbi mnesici Lieve decalcificazione, ma senza osteoporosi clinica. Aumento di peso. Alterazione del metabolismo glucidico.

37 Effetti sistemici del litio Cute Apparato gastroenterico Cuore e vasi Lesioni maculo-papulari e acneiformi - insorgono precocecemente; reversibili; possono non ripresentarsi al momento della riassunzione del litio. Psoriasi - non infrequente nei pazienti con anamnesi remota o familiare di psoriasi. Moderata perdita di capelli - quasi sempre femminile; rarissima l alopecia Pirosi gastrica, diarrea - transitori, collegati all ora della somministrazione o al tipo di preparato; in rari casi vi è una intolleanza gastrica o intestinale assoluta ECG: appiattimento o inversione dell onda T - benigna, reversibile. Disfunzione del nodo del seno - rara; dosedipendente

38 Clinca e trattamento del sovradosaggio da litio Sintomi premonitori - Comparsa o intensificazione di precedenti effetti collaterali (tremore). - Irritabilità, nausea, difficoltà di concentrazione. Litiemia > 1,2 meq/l: sospendere il litio, monitorare elettroliti e creatinina, eseguire esame obiettivo generale e neurologico

39 Clinica e trattamento del sovradosaggio da litio Sintomi moderati o gravi - Sonnolenza, apatia, rallentamento psicomotorio, disorientamento, linguaggio impastato, visione offuscata, andatura instabile, tremore grossolano, scosse muscolari, irrequietudine, vertigini, vomito, atassia, ottundimento del sensorio che progredisce fino al coma. Litiemia > 2 meq/l: come sopra ed aumentare la clearance del litio mediante infusione salina; mantenere il bilancio idroelettrico. Litiemia > 3 meq/l: iniziare emodialisi (o dialisi peritoneale) se il paziente stenta a rispondere entro 24 ore al trattamento conservativo; se il paziente è in coma, shock o severamente disidratato; se le condizioni generali peggiorano.

40 LITIO follow-up di 5 anni: il % continua ad assumere il litio; di questi il 40 % non ha avuto episodi; 45 % ha avuto almeno un episodio ma con una riduzione della morbidità media annuale (numero medio di settimane di malattia/anno) pari almeno al 50 % rispetto ai due anni precedenti la profilassi; 15 % ha avuto almeno un episodio ma senza la riduzione del 50 % della morbidità media annuale.

41 COMPLIANCE % dei BP interrompe l assunzione del litio contro il parere dei curan.; solo il 60 %, dopo cinque anni, continua ad assumere la terapia e si presenta a regolari controlli. Più del 50 % dei BP presenta un nuovo episodio (in genere maniacale) entro 22 settimane (5 mesi) dalla sospensione del litio (Goodwin 1990).

42 Litio VANTAGGI Molto efficace come antimaniacale e stabilizzante Riduce mortalità e suicidio 50 anni di esperienza clinica Prescrivibile secondo linee guida Economico SVANTAGGI Ristretto indice terapeutico Inizio efficacia lento Meno efficace in certi sottotipi BP (es. Rapid Cyclers) Effetti Collaterali Teratogenico Tremore Poliuria/polidipsia Cognitivi Tiroide

43 Anticonvulsivanti Valproato Lamotrigina Carbamazepina Gabapentina Topiramato

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