23/01/18. La trisomia del cromosoma 21 nel terzo millennio. Generoso Andria. Lo screening e la diagnosi prenatale

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Alice Vaccaro
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Coordinamento Malattie Rare Regione Campania Lo

conventional first trimester screening: from

diagnosi prenatale non invasiva di aneuploidie

Down La ricerca di una cura per la Sindrome di

approcci Dalla ricerca in vitro alla terapia

1 La trisomia del cromosoma 21 nel terzo millennio Generoso Andria Università Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Regione Campania Lo screening e la diagnosi prenatale Expanded conventional first trimester screening: from combined test to cell free DNA testing La diagnosi prenatale non invasiva di aneuploidie Nuovi approcci terapeutici nella Sindrome di Down La ricerca di una cura per la Sindrome di Down: storia, problematiche e varietà di approcci Dalla ricerca in vitro alla terapia sull uomo Terapie mirate alla disabilità intellettiva e alla neurodegenerazione 1

2 relazione comunicazione moderazione collaborazione alle presentazioni presidenza hobbies La parabola dell ex-accademico bioetica Due momenti personali di riflessione Ø nel Ø nel Sviluppi nei prossimi anni Sviluppi nei prossimi anni: Sviluppi nei prossimi anni: produzione di farmaci con l ingegneria genetica farmacogenomica proteomica geni malattia geni coinvolti in malattie complesse comuni produzione di farmaci con l ingegneria genetica farmacogenomica proteomica geni malattia geni coinvolti in malattie complesse comuni selezione dei bambini 2

Un'area in cui prevedo un intenso interesse pubblico è quello della One area where I predict intense public interest is in selezione dei bambini. selection of children.

With new gene-chip technologies, one can imagine that it will be possible to examine each embryo for several hundred genetic characteristics.

Since people are generally more concerned about the attributes of their children than they are about themselves, it is not unreasonable to suggest that couples with the necessary knowledge and

La diagnosi pre-impianto per le malattie monogeniche è ora fattibile, associando la fecondazione in vitro con la rimozione di una singola cellula dall embrione a otto cellule, per i test genetici.

Ciò consentirebbe ai genitori di scegliere i bambini con combinazioni di caratteristiche genetiche favorevoli, e rifiutarne altre con maggiori fattori di rischio.

3 Un'area in cui prevedo un intenso interesse pubblico è quello della One area where I predict intense public interest is in selezione dei bambini. selection of children. Pre-implantation diagnosis for single- gene diseases is now feasible, involving in vitro fertilization with removal of a single cell from the eight cell embryo, for genetic testing. With new gene-chip technologies, one can imagine that it will be possible to examine each embryo for several hundred genetic characteristics. This would allow parents to select children with a particular combination of genetic assets and risks while rejecting others with fewer assets or greater risks. Since people are generally more concerned about the attributes of their children than they are about themselves, it is not unreasonable to suggest that couples with the necessary knowledge and resources will seek to optimize their chances for having children with superior attributes. La diagnosi pre-impianto per le malattie monogeniche è ora fattibile, associando la fecondazione in vitro con la rimozione di una singola cellula dall embrione a otto cellule, per i test genetici. Con le nuove tecnologie dei gene-chip, si può immaginare che sarà possibile esaminare ogni embrione per diverse centinaia di caratteristiche genetiche. Ciò consentirebbe ai genitori di scegliere i bambini con combinazioni di caratteristiche genetiche favorevoli, e rifiutarne altre con maggiori fattori di rischio. Poiché le persone sono generalmente più preoccupate delle caratteristiche dei loro figli che di se stesse, non è irragionevole suggerire che le coppie più colte e ricche cerchino di ottimizzare le proprie possibilità di avere bambini con attributi superiori. Diagnosi pre-impianto DNA microarrays Ø Gli embrioni possono essere testa) gene)camente prima di essere trasferi) nell utero materno. Ø I test richiedono DNA di cellule vitali che può essere ocenuto da un embrione a par)re dal giorno 3 dopo la fecondazione. Ø Le cellule (blastomeri) in un embrione di 3 giorni sono 8. Ø Ciascuno degli 8 blastomeri ha potenzialmente il material gene)co necessario per formare un essere umano completo. Una tecnologia Ø per misurare i livelli di espressione di un grande numero di geni simultaneamente Ø per )pizzare regioni mul)ple di un genoma Diagnosi pre-impianto DNA microarrays Next Generation Sequencing DNA fetale libero da sangue materno 3

Next Generation Sequencing Permette il sequenziamento simultaneo

brevi, quali: DNA fetale libero da sangue materno Non Invasive

sequenza del DNA che codifica per i geni) Piattaforme (panel) di

note (targeted exome sequencing). Rossa W K Chiu et al.

January 11, When more sophisticated sequencing protocols and

plasma DNA, it may be possible to perform a genetic and

4 Next Generation Sequencing Permette il sequenziamento simultaneo di un enorme numero di sequenze di DNA in tempi relativamente brevi, quali: DNA fetale libero da sangue materno Non Invasive Prenatal Tes)ng L intero genoma umano L intero esoma (cioè la sequenza del DNA che codifica per i geni) Piattaforme (panel) di geni (anche alcune centinaia) coinvolti in malattie genetiche note (targeted exome sequencing). Rossa W K Chiu et al. January 11, Rossa W K Chiu et al. January 11, When more sophisticated sequencing protocols and bioinformatics algorithms are applied to the analysis of maternal plasma DNA, it may be possible to perform a genetic and mutational scan across the whole genome of the fetus in a non-invasive manner. Thus, it is likely that maternal plasma DNA sequencing will play an increasingly important role in the future developments of prenatal screening and diagnosis. CORRIERE DELLA SERA, 22/08/ 4

Curva di sopravvivenza della sindrome di Down (Baird and Sadovnick Hum Genet 82: 291; 1989) Dead by 10y 100 284 27 13 6 11 9 8 % survival at start of age interval 90 80 75 70 81%

Da1 ricava1 dal registro Eurocat (2008-2012) Na1 vivi 3.290.

138 161 4.250 7.549 4.915 B. Indicatori ricava1 dal registro Eurocat (2018-2012) Wu and Morris, 2013- Casi con sindrome di Down / 1.000 na1 vivi Na1 con sindrome di Down / 1.

«rarità» della sindrome di Down in Italia Secondo le indicazioni dell Unione Europea viene definita rara una malattia che ha una prevalenza inferiore a 1 per 2.000 abitanti.

5 Curva di sopravvivenza della sindrome di Down (Baird and Sadovnick Hum Genet 82: 291; 1989) Dead by 10y % survival at start of age interval % at 5-years % survival at start of age interval Age ,32 su La sparizione dei bambini con sindrome di Down in Europa A. Da1 ricava1 dal registro Eurocat ( ) Na1 vivi Na1 vivi con sindrome di Down Mor1 fetali con sindrome di Down Interruzioni volontarie di gravidanza Totale casi con sindrome di Down Casi con sindrome di Down diagnos1ca B. Indicatori ricava1 dal registro Eurocat ( ) Wu and Morris, Casi con sindrome di Down / na1 vivi Na1 con sindrome di Down / na1 vivi Casi con sindrome di Down diagnos1ca1 / 100 casi con sindrome di Down Na1 con sindrome di Down / 100 casi con sindrome di Down diagnos1ca1 2,3 0,95 65,1 circa 13 La «rarità» della sindrome di Down in Italia Secondo le indicazioni dell Unione Europea viene definita rara una malattia che ha una prevalenza inferiore a 1 per abitanti. Ø Aumento dei concepimen1 in età materna più avanzata Ø Miglioramento delle cure e aumentata sopravvivenza DM 279/2001: MalaSa rara (per errore) DPCM Lea : MalaSa cronica, non rara In futuro: Ø Diminuzione dei na1 a seguito di diagnosi prenatale e interruzione volontaria di gravidanza MalaSa rara o ultrarara? 5

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