Applicazione di un modello di screening

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Fausto Tedesco
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1 Applicazione di un modello di screening Ilma Floriana Carbone Clinica Ostetrica L. Mangiagalli Dipartimento della Salute della Donna, del Neonato e del Bambino Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

2 What is the definition of healthy baby? Prenatal counselling Normal Chromosomal abnormalities Structural defects Preterm pre-eclampsia Fetal growth restriction Early preterm delivery Others 1-2% 1% 0.5% 5% 1% 5%

Screening for aneuploidies Unaffected Unaffected Cut-off Affected Cut-off Affected Detection rate False-positive rate 0.1 0.

3 Screening for aneuploidies Unaffected Unaffected Cut-off Affected Cut-off Affected Detection rate False-positive rate Test result (risk) Test result (risk) Screening Diagnosis Maternal age Combined test Maternal serum testing cf-dna testing Chorionic villous sampling Amniocentesis Fetal blood sampling

4 Screening for trisomy : Maternal age Risk 1 in: Detection rate FPR 20% ,000 10,000 50% of fetuses with trisomy 21 in women <35 years % % Maternal age (yrs) 50% of fetuses with trisomy 21 in women >35 years

5 Nuchal translucency (mm) 1990s: Nuchal translucency Screening for trisomy 21 8 Trisomy Crown-rump length (mm)

6 2000s: Combined test Screening for trisomy 21, 18, 13 Risk 1 in: 1 20 n 10 Euploid Trisomy Detection rate for FPR 5% Serum free ß-hCG (MoM) ,000 10, Maternal age (yrs) NT (mm) Trisomy Crown-rump length (mm) 8 n 4 0 Trisomy 21 Euploid Serum PAPP-A (M0M) T21 T18 T13

7 Serum PLGF (MoM) Screening for trisomy 21 Age, ultrasound and serum ß-hCG, PAPP-A & PLGF Detection rate for FPR 3% % % 0.0 Tr

8 Detection rate (%) for FPR 5% 2nd trimester biochemical screening % % 61% 60% 65% 67% 71% Cuckle et al 2005: Meta-analysis NT ß-hCG PAPP-A hcg AFP ß-hCG AFP hcg AFP E3 ß-hCG AFP E3 hcg AFP E3 I A ß-hCG AFP E3 I A

9 Detection rate (%) for 3% FPR Detection rate (%) for 3% FPR Screening quality NT thickness Deviation in median NT (mm) Deviation in SD

10 Maternal serum (MoM) Screening quality Maternal serum free ß-hCG & PAPP-A PAPP-A ß-hCG Free ß-hCG Black PAPP-A ß-hCG 1.0 Smoker PAPP-A IVF Maternal weight (kg) Crown rump length (mm) Kagan et al., 2008

11 The Fetal Medicine Foundation FMF Software for screening at wks Internet based course 20 languages Free of charge Upload 3 images Practical examination New license every yr 3 images Distribution of NT Mangiagalli

Test combinato Esame invasivo di diagnosi prenatale (Decreto 10 Sett 1998) Età materna > 35 Test di screening con rischio > 1 su 250 Raccomandazioni ISS 2011 Il percorso per la diagnosi

LEA 2017 Abrogato il decreto del Ministro della sanità del 10 settembre 1998.

12 Test combinato Esame invasivo di diagnosi prenatale (Decreto 10 Sett 1998) Età materna > 35 Test di screening con rischio > 1 su 250 Raccomandazioni ISS 2011 Il percorso per la diagnosi prenatale deve essere offerto ad ogni donna entro 13+6 settimane. Il test combinato è accurato per la sindrome di Down ed altre anomalie fetali. LEA 2017 Abrogato il decreto del Ministro della sanità del 10 settembre viene erogato in esenzione, indipendentemente dall età, lo screening con bitest e traslucenza nucale; mentre esami invasivi quali amnio e villocentesi vengono erogati solo in presenza di un risultato sospetto dello screening o di altri fattori di rischio personali, come precedenti gravidanze con anomalie cromosomiche o familiarità per malattie genetiche..

13 cfdna sequencing cfdna comes from apoptotic cells derived from Maternal Circulation Adipocytes White Blood Cells Fetal Placental cells (trophoblasts) in the maternal circulation Lo et al, Lancet 1997

Clinical performance Detection rate 99.6% 97.3% 100 96.5% % FPR 90.3% 90 0.1% FPR 80 0.1% FPR FPR 0.1% 0.

14 Clinical performance Detection rate 99.6% 97.3% % % FPR 90.3% % FPR % FPR FPR 0.1% 0.2% Trisomy 21 = 1051 Trisomy 18 = 389 Trisomy 13 = 139 Monosomy X = 177 Non Trisomy = ~ T21 T18 T13 Monosomy X Gil et al, Meta-analysis UOG 2015

15 Unità Medicina e Chirurgia Fetale-Mangiagalli

16 Unità Medicina e Chirurgia Fetale-Mangiagalli

17 Screening in practice The Fetal Medicine Foundation

18 Screening in practice The Fetal Medicine Foundation

19 Screening in practice The Fetal Medicine Foundation

20 Screening in practice The Fetal Medicine Foundation

21 Screening in practice The Fetal Medicine Foundation

22 Ambulatori di medicina e chirurgia fetale Numero prestazioni annue: 9827 Numero pazienti annue: 7954 Numero gravidanze singole: 7321 Gravidanze multiple: 633 Numero di prestazioni medie per paziente: 1.23 Età media: 34.5 anni Singole Multiple

Ambulatori di medicina e chirurgia fetale Numero prestazioni settimanali: 196.

23 Ambulatori di medicina e chirurgia fetale Numero prestazioni settimanali: Numero pazienti settimanali : Numero prestazioni giornaliere: 39.3 Numero pazienti giornaliere: 31.8

bicoriali: 81 Gravidanze monocoriali: 30

24 Screening combinato del primo trimestre Numero ecografie: 2488 Anomalie Numero % Cuore Gravidanze singole: 2374 Gravidanze bicoriali: 81 Gravidanze monocoriali: 30 Gravidanze trigemine: 3 Cranio-Encefalo Arti Gastroenteriche Colonna Urinario Età media: 34.3 anni EG media 12+3 settimane

25 Procedure invasive Villocentesi Numero procedure : 389 Gravidanze singole: 332 Gravidanze gemellari : 56 Gravidanza trigemine: 1 Età media: 37.9 anni EG media :12+3 settimane Indicazione Numero % Età materna Alto rischio test di screening Richieste genetica Anomalie fetali Età materna Alto rischio Genetiche Anomalie fetali Altro Altro 6 1.5

26 Procedure invasive Amniocentesi Numero procedure : 364 Gravidanze singole : 347 Gravidanze gemellari : 17 Età media: 37.2 anni EG media 16+6 settimane Indicazione Numero % Età materna Anomalie fetali Alto rischio test di screening Indicazioni genetiche Età materna Anomalie Alto rischio Gentiche Altro Altro

Screening combinato del primo trimestre Screening aneuploidie Rischio n % Trisomia 21 116

27 Screening combinato del primo trimestre Screening aneuploidie Rischio n % Trisomia Trisomia Trisomia Trisomia 21 Falsi positivi: % Veri positivi: 7.8 %

28 Percorso diagnostico test combinato ad alto rischio (1:250) villocentesi per determinazione cariotipo fetale consulenza genetica per proporre analisi array-cgh normale cariotipo con metodo diretto accetta rifiuta patologico array-cgh solo completamento del cariotipo valutazione ostetrica ecografica completamento con coltura

29 Casi analizzati: 250 patologico 23% cariotipo con metodo diretto normale 77% Cariotipo diretto patologico Anomalie cromosomiche 15% 9% NT>95 18% 19% 44% % NT NT< 50 4% 15% riarrangiamenti cromosomici, mosaicismi, Sd. Klinefelter, Cat-eye syndrome ,X0 altro

30 Casi analizzati: 250 patologico 23% cariotipo con metodo diretto normale 77% Cariotipo diretto patologico Cariotipo diretto normale 15% 9% 76% NT>95 NT NT< 50 37% 11% 52% NT>95 NT 50-95

31 Analisi Array-CGH: SI o NO? cariotipo con metodo diretto patologico 23% normale 77% SI Array-CGH 74% 26% 74% consulenza SI genetica NO NO Array-CGH (completamento del cariotipo con coltura) 26%

32 Motivazioni del rifiuto ad eseguire array-cgh Ansia per il possibile risultato incerto Considerano già rassicurante la normalità del cariotipo Non interromperebbero comunque la gravidanza anche in caso di risultato patologico No correlazione tra decisione di eseguire o no l analisi Array-CGH e: età materna n. gravidanze/parità modalità di concepimento

significato sconosciuto) 8% Array-CGH 74% 8% 3% 89% normale Rifiutano

33 Risultati analisi Array-CGH patologico 23% cariotipo con metodo diretto normale 77% consulenza genetica normale 89% VOUS (variante a significato sconosciuto) 8% Array-CGH 74% 8% 3% 89% normale Rifiutano Array-CGH VOUS (completamento patologico del cariotipo con coltura) patologico 26% 3%

34 Risultati analisi array-cgh del 15q11.2 dup 16p13.11p12.3 paterna dup Xp21.1 materna penetranza incompleta ed espressività variabile associata a DMD; riscontro in un feto di sesso femminile «Commissione SIGU/SIEOG ritiene opportuno non riportare nel referto queste CNV» Raccomandazioni SIGU/SIEOG maggio 2017 Incidental finding

35 Risultati analisi array-cgh dup 22q11.21 de novo CNV patogenetica - associata a Sindrome da Microduplicazione 22q11.2 (OMIM ) - caratterizzata da ampia variabilità fenotipica..although it is possible to performe prenatal testing it is impossible to predict the phenotypic outcome of a 22q11.2 duplication (Wentzel et al., 2008)

36 In conclusione 250 gravidanze con test combinato ad alto rischio - 23% cariotipo diretto patologico; 77% cariotipo diretto normale - 74% di questi ultimi decide di proseguire con l analisi array-cgh - 2,8% CNV patogenetiche incidental finding 0,7% CNV patogenetiche a penetranza incompleta e/o espressività variabile 1,4% CNV patogenetica (test combinato ad alto rischio ed NT 3mm) 0,7%

37 High-risk group from combined screening Euploid Cut-off T21, 18, 13 Combined test at weeks (age, NT, ß-hCG & PAPP-A) Risk for T21, 18 or 13 > 1 in 250 < Combined risk for T21, 18 and 13 (1 in) CVS / Amnio cfdna test: T21, 18, 13, sex aneuploidies Karyotype + Array-CGH cfdna test results Double-blinded Persico et al, Prenat Diagn 2016

38 cfdna estimated risk (%) cfdna test results 259 cases Result from cfdna = 96.1% Euploid 184/184 Trisomy 21 35/36 Trisomy 18/13 18/18 Sex aneuploidies 3/4 % No result = 3.9% Euploid Aneuploid T21 T18/13 Sex Fetal fraction of cfdna (%) Other defects = 11.3% Other trisomies 2 Deletions 4 Beckwith-Wiedemann 1 Mosaic 1

39 Combined test results % % Euploid Trisomy 21 Trisomy 18/13 Sex aneuploidies Other defects > > < 2.0 Combined risk (1 in) Nuchal translucency (mm) A risk > 1 in 10 and/or NT > 4 mm are found in about 0.7% of all euploid fetuses Syngelaki et al, 2014

$cf-dna Performance and Critical points High DR for T21, T18, T13 High PPV for T21, T18, T13 High DR for twins No fetal risks No fetal evaluation N of no results Fetal fraction value$

40 cf-dna Performance and Critical points High DR for T21, T18, T13 High PPV for T21, T18, T13 High DR for twins No fetal risks No fetal evaluation N of no results Fetal fraction value No data for microdeletions High costs Conclusions Combined test is the first line screening cf-dna is a second line screening cf-dna should be performed by prenatal specialist LEA 2017

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