EPILESSIA: INQUADRAMENTO CLINICO

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1 EPILESSIA: INQUADRAMENTO CLINICO CLAUDIA GIORGI UOS EEG ED EPILESSIA UOC NEUROLOGIA OSPEDALE DI FIDENZA-AZIENDA USL PR

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3 EPIDEMIOLOGIA Nei Paesi industrializzati l epilessia interessa circa 1 persona su 100 Si stima che nel Mondo 50 milioni di persone ed in Europa circa 9 milioni abbiano un epilessia in fase attiva abbiano un epilessia in fase attiva (cioè con crisi persistenti e/o tuttora in trattamento)) In Italia la malattia interessa circa persone In Emilia Romagna in particolare vi sono circa persone con epilessia e sono attesi ogni anno circa 2000 nuovi casi. È probabile che la sua frequenza sia sottostimata perché spesso questa malattia viene tenuta nascosta per motivi psicologici

4 L epilessia è, tra le malattie neurologiche, una delle più diffuse, tanto che è riconosciuta come malattia sociale e quindi l'intervento sociosanitario deve essere esteso alla prevenzione, alla cura ed alla riabilitazione.

5 Forme infanto-giovanili Forme ad insorgenza tardiva Dell adulto Dell anziano

6 Età <1 anno 3 anni 6 anni 14 anni 20 anni 30 anni 40 anni 50 anni 60 anni 70 anni 80+ anni La curva di incidenza dell'epilessia in funzione dell'età ha una distribuzione bimodale molto particolare con valori massimi nel primo anno di vita e un nuovo picco dopo i 75 anni. L incidenza annuale aumenta per ogni decade successiva i 60 anni La probabilità che un 80enne sviluppi un' epilessia è del 35% mentre per un 20enne è inferiore all'1%.

7 In futuro ci si aspetta una riduzione del 1 picco e un aumento del 2 a causa dell aumento dell età media di vita e della riduzione delle patologie correlate al parto. L epilessia diventa quindi una patologia di sempre maggiore rilevanza nell adulto e nell anziano dove rappresenta la terza patologia neurologica più frequente dopo stroke e demenza.

8 DEFINIZIONE Crisi epilettica: evento improvviso con fenomeni sensitivi o motori con o senza perdita di coscienza indotto da una disfunzione cerebrale transitoria Non esiste la crisi epilettica ma differenti tipi di crisi Per "crisi epilettica provocata" si intende una crisi scatenata da una causa identificabile e potenzialmente evitabile Convulsione: contrazione involontaria della muscolatura somatica di origine anossica, tossica, psichica, epilettica. Epilessia: crisi epilettiche non provocate ricorrenti.

9 Seizure versus Epilepsy A seizure is the event Epilepsy is the disease associated with spontaneously recurring seizures

10 Il fatto che una persona abbia avuto una crisi epilettica non significa che sia affetta da epilessia. Le crisi epilettiche, infatti, sono sintomo di un malfunzionamento del cervello, che può essere transitorio. prevalenza crisi epilettica occasionale nella popolazione generale 95% 5% crisi epilettica occasionale

11 FISIOPATOLOGIA Il potenziale elettrico dei neuroni, che consente il loro funzionamento, dipende dall equilibrio fra gli ioni a carica positivi e gli ioni a carica negativa e dalla loro concentrazione all esterno e all interno della membrana cellulare. L equilibrio è affidato ad una elegante orchestrazione dei meccanismi di pompa e dei canali per il sodio, il potassio, il calcio e i cloruri posti sulla membrana cellulare. Oltre che dal bilancio sodio/potassio la eccitabilità neuronale è regolata anche dall azione dei neurotrasmettitori, in particolare il GABA (neurotrasmettitore con prevalente azione inibitoria) e il Glutammato (neurotrasmettitore a prevalente azione eccitatoria).

12 L epilessia e le sue manifestazioni cliniche sono l espressione di una alterazione dell equilibrio tra i processi neuronali eccitatori e inibitori. ( CANALOPATIE ) DISFUNZIONE DI MEMBRANA DEFICIT DI NEUROTRASMETTITORI INIBITORI ( FARMACI, ANOMALIE RECETTORIALI, AUTOANTICORPI) ECCESSO DI NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI

13 FISIOPATOLOGIA Le crisi epilettiche sono sempre dovute alla presenza di un gruppo più o meno grande di cellule nervose che tendono ad avere una attività eccessiva, comunemente definita come "ipereccitabilità". Se paragoniamo le cellule nervose nel loro complesso ad una complicata rete elettrica, possiamo grossolanamente assimilare l'origine della crisi ad una piccola "scarica" elettrica eccessiva ed incontrollata che inizia all'improvviso, generalmente finisce rapidamente ed abitualmente non lascia nessuna conseguenza

14 FISIOPATOLOGIA Dal concetto di focolaio epilettogeno si è ora passati al concetto di circuito o network. Il termine identifica un insieme di strutture cerebrali corticali e sottocorticali connesse anatomicamente e funzionalmente coinvolte nella crisi. Nelle crisi generalizzate la scarica coinvolge simultaneamente o in un rapidissima successione ambedue gli emisferi cerebrali, ed è logico supporre che la attività patologica abbia origine da strutture intermedie in grado di pilotare la funzione dell intera corteccia. La scarica epilettogena può prendere avvio da differenti porzioni del circuito ma investe rapidamente l intero circuito e provoca le stesse manifestazioni clinico- EEG..

15 L epilessia è una malattia cerebrale definita da una delle seguenti condizioni 1. Almeno due crisi non provocate (o riflesse) separate da > 24 ore. 2. Una crisi non provocata (o riflessa) e una probabilità di ulteriori crisi simile al rischio generale di recidiva (almeno 60%) dopo due crisi non provocate, nei successivi 10 anni. 3. Diagnosi di una sindrome epilettica

16 HYPOTHETICAL CASE: Stroke & Seizure A 65 year-old man had a left middle cerebral artery stroke 6 weeks ago and now presented with an unprovoked seizure. Comment: With a seizure in this time relation to a stroke (or brain infection or brain trauma) the literature (Hesdorffer et al., 2009) suggests a high (> 70%) risk of another unprovoked seizure. Therefore, in the new (but not the old) definition, this man would have epilepsy.

17 HYPOTHETICAL CASE: Single Seizure & Dysplasia A 40 year-old man had a focal seizure characterized by left hand twitching that progressed to a tonic-clonic seizure. This was his only seizure. MRI shows a probable periventricular dysplasia in the right frontal lobe and EEG shows right frontotemporal interictal spikes. dysplasia Comment: Although many clinicians would reasonably treat this man with anti-seizure medications, the recurrence risk for seizures is not precisely known, and therefore epilepsy cannot yet be said to be present according to either definition. Should evidence later indicate at least a 60% risk for another seizure, then a diagnosis of epilepsy would be justified by the new definition.

18 Adults with an unprovoked first seizure should be informed that seizure recurrence risk is greatest early within the first 2 years (21% 45%) (Level A), and clinical variables associated with increased risk may include: a prior brain insult (Level A), an epileptiform EEG (Level A), an abnormal CT/MRI(Level B) a nocturnal seizure (Level B).

19 The revised definition places no burden on the treating physician to specify recurrence risk in a particular circumstance. In the absence of clear information about recurrence risk, or even knowledge of such information, the default definition of epilepsy originates at the second unprovoked seizure. On the other hand, if information is available to indicate that risk for a second seizure exceeds that which is usually considered to be epilepsy (about 60%), then epilepsy can be considered to be present Fisher et al, Epilepsia 55 (4): , 2014

20 DIAGNOSI LA DIAGNOSI DI EPILESSIA E' CLINICA INDISPENSABILE UN'ATTENTA E ACCURATA RACCOLTA DELLE CARATTERISTICHE SEMEIOLOGICHE DELL'EVENTO Le indagini strumentali (EEG-RMN-Polisonnografia- VideoEEG) sono solo di supporto

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22 Misdiagnosis of epileptic and non-epileptic seizures in a neurological intensive care unit. Boesebeck F, Freermann S, Kellinghaus C, Evers S. Acta Neurol Scand Sep;122(3): doi: /j x. Epub 2009 Dec % delle diagnosi di crisi epilettica in PS erano sbagliate (falsi positivi) 15.6% dei casi le crisi non venivano diagnosticate (falsi negativi)

23 I fattori che erano principalmente correlati alla mancata o errata diagnosi erano: Anamnesi negativa per epilessia Età senile Multimorbidità Lesioni cerebrovascolari alla TC Raccolta imprecisa della semeiologia dell episodio Crisi a fenomenologia non tipica ( afasia, stato confusionale, paresi transitoria) Mancanza di morsus linguae.

24 DIAGNOSI DIFFERENZIALE LIPOTIMIE SINCOPI (SINCOPE CONVULSIVA) VERTIGINI EMICRANIA CON AURA TIA DISTURBI DEL SONNO CRISI PSICOGENE

25 CLASSIFICAZIONE Seizure types Focal onset Generalized onset Unknown onset

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27 SIGNIFICATO LOCALIZZATORIO DELLE CRISI FOCALI MOTORIE VERSIVE POSTURALI ANARTRICHE SOMATOSENSITIVE VISIVE UDITIVE OLFATTIVE GUSTATIVE PSICHICHE AUTOMATISMI- OROALIMENTARI AUTOMATISMI BIZZARRI Area rolandica controlaterale Area 8 oculogira, area supplementare Area 6 Piede 3 circonvoluzione frontale Aree posterorolandiche controlaterali Aree occipitali e temporali posteriori Prima circonvoluzione temporale Aree orbitofrontali, uncus temporale Lobo insula Aree limbiche, necortex temporale Aree limbiche, temporomesiali, amigdala Aree frontali

28 Seizure types Focal onset Generalized onset Unknown onset Etiology Structural Infectious Focal Epilepsy types Generalized Combined Generalized & Focal Unknown Sintomatica Metabolic Immune Genetic Epilepsy Syndromes Unknown

29 EPILESSIE GENETICHE(IDIOPATICHE) Sono caratterizzate da: 1. assenza di malattie metaboliche o strutturali del cervello all'origine del disturbo 2. sviluppo psicomotorio normale 3. esame neurologico negativo Sono età-dipendenti Sono epilessie per le quali si riconosce o si ipotizza un'origine genetica.

30 EZIOLOGIA GENETICA Le cause genetiche nell adulto hanno una scarsa incidenza (10%) e generalmente si verificano nel giovane adulto come espressione tardiva di forme che più tipicamente esordiscono in età adolescenziale

31 Nel 1995 è stato individuato il primo gene mutato in una epilessia umana e cioè il gene che regola il recettore nicotinico dell acetilcolina nella epilessia autosomica dominante notturna del lobo frontale.

32 In questi anni stiamo assistendo a una notevole vivacità della ricerca in questo campo e numerose sono le nuove segnalazioni di localizzazione cromosomica o di individuazione di geni mutati. Mutazioni del canale del sodio voltaggio-dipendente SCN1A sono responsabili di casi sporadici di epilessia mioclonica severa dell infanzia. Recentemente è stato individuato la mutazione di un unico gene: ATP6V1A, responsabile di una rara encefalopatia associata ad epilessia e gravi deficit neurologici, determinando la scoperta di una nuova malattia

33 EPILESSIE MONOGENICHE E CANALI IONICI COINVOLTI

34 Gli studi di genetica clinica non hanno permesso di definire un modello di trasmissione genetico univoco per le diverse forme e, ad eccezione delle rare forme con trasmissione mendeliana diretta (dal genitore al figlio), nelle forme sindromiche più comuni va assunto un modello di trasmissione complesso di tipo oligogenico-poligenico (cioè con l intervento di pochi o di più geni) e/o multifattoriale, una condizione quest ultima nella quale si ipotizza per lo sviluppo della sindrome una azione concomitante di fattori ereditari, fattori ambientali e caratteristiche individuali.

35 EPILESSIE SINTOMATICHE Caratterizzate da una lesione cerebrale acquisita che determina un sovvertimento della struttura corticale e l instaurarsi di nuovi network patologici a carattere epilettogeno Non sono legate all età Si possono associare a deficit neurologici (espressione della stessa lesione, che causa l epilessia) Non hanno caratteri elettro-clinici ben definiti Sono per lo più caratterizzate da crisi focali con o senza secondaria generalizzazione Hanno un evoluzione non omogenea: accanto a casi che vengono ottimamente compensati dalla terapia, ve ne sono altri che sviluppano una franca farmacoresistenza

36 EPILESSIE SINTOMATICHE 1. Stroke 2. Traumi cranici 3. Neoplasie cerebrali (primarie e metastatiche) 4. Demenza 5. Sclerosi ippocampale 6. Disordini immunologici 7. Meningo-encefaliti

37 ETA GIOVANE-ADULTA ETA SENILE TRAUMI INFEZIONI SNC DISORDINI IMMUNOLOGICI SNC SCLEROSI IPPOCAMPALE NEOPLASIE MALATTIE CEREBROVASCOLARI DEMENZA ENCEFALOPATIE TOSSICO- METABOLICHE NEOPLASIE

38 EZIOLOGIA NON NOTA Nell età giovane adulta una percentuale significativa, stimata tra il 30 e il 50% delle forme di epilessia, non trova una definizione eziologica precisa. L obiettività clinica risulta negativa Gli accertamenti neuroradiologici sono normali L EEG è spesso poco significativo

39 In alcuni casi riscontro di micromalformazioni corticali Gliosi Displasie di vari tipi e gradi Microgirie E tutti gli altri?

40 La mancata definizione eziologica determina una maggiore incertezza prognostica. La maggior parte delle epilessie criptogenetiche ha una prognosi incerta: alcune possono essere controllate dai farmaci ma tendono a recidivare alla sospensione del trattamento, altre sono caratterizzate da crisi recidivanti nonostante un trattamento politerapico adeguato. Ciò implica notevoli ripercussioni sulla qualità della all ambiente vita (idoneità alla guida, idoneità lavorativo,gravidanza )

41 FATTORI FAVORENTI FATTORI FISIOLOGICI ENDOGENI (ciclo ormonale) FATTORI NEL CONTESTO DELLO STILE DI VITA FATTORI NEL CONTESTO DI COMORBILITA

42 Alcol Un consumo moderato non ha influenza Crisi in stato di ebbrezza Crisi in fase di astinenza acuta Crisi in fase di intossicazione cronica (epilessia alcolica)

43 Privazione di Sonno Notturno La privazione di sonno facilita le crisi sia quando e acuta sia quando è cronica

44 EMOZIONI Il fenomeno è aspecifico, difficilmente quantificabile I meccanismi sono verosimilmente multipli, coinvolgendo circuiti nervosi connessi al controllo della vigilanza e dell emotività (sistema limbico) e fattori quali l iperventilazione

45 FATTORI NEL CONTESTO DI COMORBILITA Febbre Ipoglicemia Ipossiemia Squilibri Idroelettrolitici Uso di farmaci

46 COSA FARE

47 TERAPIA La terapia antiepilettica è una terapia sintomatica che non agisce sul processo epilettogeno e quindi non modifica nè la prognosi né l evoluzione della malattia.

48 TERAPIA In fase acuta Non somministrare alcun farmaco. In caso di scelta terapeutica (crisi prolungate e/o crisi ravvicinate): oppure oppure Lorazepam 4 mg e.v. Diazepam 10 mg e.v. o via rettale Midazolam 5 mg ev/im In particolare: No a diazepam intramuscolare

49 FASE CRONICA (TERAPIA PROFILATTICA) CRISI PROVOCATE In generale si consiglia di NON effettuare alcun trattamento preventivo. CRISI NON PROVOCATE Il trattamento immediato non modifica la successiva risposta farmacologica pertanto il trattamento indiscriminato della prima crisi non provocata è sconsigliato. Si al trattamento della 1 crisi se: 1) è elevato il rischio di ricorrenza 2) se il bilancio rischio/beneficio è a favore del trattamento.

50 QUALE FARMACO 1 GENERAZIONE Bromuri Fenobarbital (PB) Fenitoina (PHT) Primidone (PRM) 1952 Etosuccimide (ETS) 1958 Carbamazepina (CBZ) Valproato (VPA) GENERAZIONE (dal 1991 in poi) Vigabatrin (VGB) (Sabril) Felbamato (FBM) (Taloxa) Gabapentin (GBP) (Neurontin) Lamotrigina (LTG) (Lamictal) Tiagabina (TGB) (Gabitril) Topiramato (TPM) (Topamax) Oxcarbazepina (OXC) (Tolep) Levetiracetam (LEV) (Keppra) Pregabalin (PGB) (Lyrica) Zonisamide (ZNS) (Zonegran) Rufinamide (RFM) (Inovelon) Lacosamide (LCM) (Vimpat) Perampanel (Fycompa)

51 INIBIZIONE SISTEMA ECCITATORIO

52 POTENZIAMENTO SISTEMA INIBITORIO

53 MODULAZIONE IONICA Alcuni farmaci AE agiscono inattivando i canali del sodio voltaggio-dipendenti. Altri farmaci invece agiscono inattivando i canali del calcio voltaggio-dipendenti Entrambi questi meccanismi si traducono in una riduzione dell ipereccitabilità neuronale

54 FARMACO AE IDEALE Massima efficacia (deve controllare le crisi al 100%) Massimo Spettro d Azione (deve andar bene per tutte le forme di Epilessia) Massima Tollerabilità (non deve avere effetti collaterali) Maneggevole e poco costoso

55 La scelta del farmaco è individualizzata in base a: Tipo di crisi e/o sindrome Età Genere Tolleranza individuale al farmaco Compliance Coesistenza di altre malattie e altre terapie

56 70% 30% Responsive alla terapia farmacoresistenti

57 ALTRE STRATEGIE TERAPEUTICHE Trattamento neurochirurgico( rimozione zona epilettogena) Stimolazione Vagale Stimolazioni cerebrali profonde Dieta chetogenica

58 TERAPIA CHIRURGICA Interventi curativi valutazione prechirurgica approfondita asportazione del focolaio epilettogeno possibili solo in epilessie a focolaio unico, localizzato in sedi la cui asportazione non comporti deficit neurologici Interventi palliativi callosotomia, transezioni subpiali, emisferectomia cercano di migliorare la frequenza critica, senza pretese di guarigione

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60 DIETA CHETOGENICA Si basa su un regime nutrizionale contenente un elevata percentuale di grassi e una ridotta quota di proteine e carboidarati. Si propone di indurre uno stato di chetosi cronica obbligando l organismo ad utilizzare i grassi invece del glucosio come fonte di energia. Indicata per alcune patologie metaboliche (Glut1-PDH)

61 GUARIGIONE Epilepsy is considered to be resolved for individuals who had an age-dependent epilepsy syndrome but are now past the applicable age or those who have remained seizure-free for the last 10 years, with no seizure medicines for the last 5 years Epilepsia 2014

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67 CONCLUSIONI LA GESTIONE DEL PAZIENTE EPILETTICO IN ETA ADULTA RICHIEDE UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE AL FINE DI GARANTIRE LA RISPOSTA ADEGUATA AI DIVERSI MOMENTI DELLA VITA.