SCHEDA DI VALUTAZIONE PER L INSERIMENTO DI FARMACI NON PRESENTI NEL PTR

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1 RICHIESTA DI INSERIMENTO IN PTR DI AMBRISENTAN ATC CO2KX02 (Volibris ) Presentata da Dr. Gavino Casu UOC Cardiologia ASL 3 Nuoro In data Gennaio 2010 Per le seguenti motivazioni: Trattamento di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale II e III 1. INQUADRAMENTO GENERALE DELLA PATOLOGIA DA TRATTARE L ipertensione polmonare (PH) è una patologia rara (prevalenza stimata in Europa da 15 a 50 casi per milione) caratterizzata da una pressione arteriosa polmonare media superiore a 25 mmhg a riposo. L ipertensione arteriosa polmonare è caratterizzata da PH pre-capillare in assenza di altre cause che possono determinare l aumento della pressione a livello precapillare (malattie dei polmoni, ipertensione polmonare cronica trombo embolica o altre patologie rare). La dispnea è il sintomo più frequente, insieme ad affaticabilità, angina e sincope, in particolare durante l esercizio fisico. E caratterizzata da un progressivo e sostenuto incremento delle resistenze vascolari polmonari che portano a scompenso del cuore destro. E inoltre associata a un elevata mortalità: in assenza di terapia il tempo medio di sopravvivenza dalla diagnosi è di 2,8 anni. L ipertensione arteriosa polmonare viene classificata in 5 classi: Idiopatica, ereditaria (causata da mutazioni genetiche), indotta da farmaci (anoressizzanti), associata ad altre patologie (malattie del tessuto connettivo, HIV, ipertensione portale, cardiopatie congenite, Schistosomiasis, anemia emolitica cronica) e l ipertensione polmonare persistente dei neonati. La classe funzionale misura il grado di limitazione funzionale secondo i sintomi, ed è indicata con la scala del WHO che suddivide i pazienti con PAH in 4 classi. 2. STANDARD TERAPEUTICO ATTUALE I primi farmaci ad essere utilizzati per il trattamento della PAH sono stati i calcioantagonisti nifedipina, ditiazem e amlodipina i più usati. I pazienti che rispondono al test di vasorettività vanno trattati con un calcioantagonista. Principali effetti collaterali sono l ipotensione ed edema periferico agli arti inferiori. I pazienti che non rispondono al trattamento o quelli in cui il test di vasoreattività da un risultato negativo, devono essere trattati con uno dei farmaci delle altre classi a disposizione. Secondo le Linee Guida ESC 2009 per il trattamento di pazienti con PAH di classe funzionale II che hanno mostrato una risposta non adeguata o non sono candidabili al trattamento con calcio antagonisti sono 1

2 raccomandati i seguenti farmaci: sildenafil os, ambrisentan os, bosentan os, (grado di raccomandazione I-A), tadalafil (grado di raccomandazione I-B) e sitaxentan (grado di raccomandazione IIa-C). Per il trattamento di pazienti con PAH di classe funzionale III che hanno mostrato una risposta non adeguata o non sono candidabili al trattamento con calcio antagonisti sono raccomandati i seguenti farmaci: bosentan os, sildenafil os, ambrisentan os, sitaxentan os, epoprostenolo i.v, iloprost inalato (grado di raccomandazione: I-A); tadalafil os, treprostinil sc o inalato (grado di raccomandazione I-B), iloprost i.v, treprostinil i.v. (grado di raccomandazione IIa-C), beraprost (grado di raccomandazione IIb-B). Per i pazienti con PAH di classe funzionale IV sono raccomandati epoprostenolo iv (grado di raccomandazione: I-A), ambrisentan, bosentan, sitaxetan, tadalafil, iloprost per inalazione o iv, teprostinil sc o iv o per inalazione. In caso di risposta clinica inadeguata, sebbene non esistano dati di efficacia e sicurezza a lungo termine, è raccomandato l'utilizzo di terapia d'associazione a base di un inibitore della 5-fosfodiesterasi + un antagonista del recettore dell' endotelina (oppure un prostanoide) oppure un prostanoide + un antagonista del recettore dell' endotelina (grado di raccomandazione IIa-B). Inoltre è raccomandata la terapia di supporto in alcune caegorie di pazienti con anticoagulanti orali, ossigeno, diuretici e diossina. 3. INDICAZIONI REGISTRATE E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE Indicazioni È indicato per il trattamento dei pazienti con ipertensione polmonare arteriosa (PAH) classificata in base alla classificazione funzionale dell'oms in classe II e III, per migliorare la capacità di esercizio. La sua efficacia è stata dimostrata nei pazienti con PAH idiopatica (IPAH) e nella PAH associata a malattia del tessuto connettivo. Somministrazione Per via orale 5 mg al giorno, con o senza cibo. Un'ulteriore efficacia è stata osservata con Volibris 10 mg in pazienti con sintomi di classe III, tuttavia è stato osservato anche un incremento dell'edema periferico. I pazienti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo possono aver bisogno di 10 mg di Volibris per una efficacia ottimale. Prima di prendere in considerazione un aumento della dose a 10 mg di Volibris in questi pazienti è necessario accertarsi che la dose di 5 mg sia ben tollerata. In caso di co-somministrazione con ciclosporina A, la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno ed il paziente deve essere attentamente monitorato L'uso di Volibris non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia. 4. EVIDENZE SCIENTIFICHE DISPONIBILI SULL EFFICACIA L efficacia e la tollerabilità di ambrisentan nel trattamento della ipertensione arteriosa polmonare (IPA) sono state valutate principalmente in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, (ARIES- 2

3 1 e ARIES-2) dal disegno identico, e in un RCT di fase II di dose-ranging. Non sono ad oggi pubblicati studi verso confronto attivo. L EMEA ritiene comunque accettabile il confronto con placebo date le difficoltà metodologiche che comporterebbe uno studio di non-inferiorità in questa specifica tipologia di pazienti. Nei due RCT di fase III 202 pazienti (ARIES-1) e 192 pazienti (ARIES-2) sono stati randomizzati a ricevere ambrisentan a due diversi dosaggi (5 o 10 mg/die nell ARIES-1 e 2,5 o 5 mg/die nell ARIES-2) oppure placebo una volta al giorno per 12 settimane. Fra i pazienti inclusi nello studio il 5% presentava un IPA di classe IV, il 55% di classe III, il 38% di classe II ed il 2% di classe I; l'ipa idiopatica rappresentava la diagnosi dominante (64%), seguita dall' IPA associata a malattie del tessuto connettivo (32%). In entrambi gli studi, a 12 settimane il trattamento con ambrisentan ha portato ad un miglioramento medio, corretto per il placebo, statisticamente significativo e clinicamente rilevante della capacità d'esercizio, valutata con il test della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD - 6-Minute Walk Distance test) rispetto al valore basale (endpoint primario di efficacia). In particolare, è stata riscontrata una relazione dose-risposta nella variazione nel 6MWD, anche se l effetto riscontrato nei bracci trattati con ambrisentan 5 mg nello studio ARIES-2 è stato doppio rispetto a quanto riscontrato nello studio ARIES-1; l applicant non ha saputo fornire spiegazioni a riguardo. In un analisi combinata dei due studi il miglioramento medio nel test 6MWD corretto per il placebo (-9 m) è stato di +44,6 m (p<0.001) per la dose da 5 mg e di +52,5 m (p<0.001) per la dose da 10 mg. Tuttavia quest' analisi non è stata prevista nel protocollo iniziale, per cui ha un valore puramente esploratorio. Un' analisi ancillare ha valutato l' efficacia del farmaco sperimentale rispetto alla classe funzionale della malattia: nello studio ARIES-1 la dose di 10 mg ha determinato un miglioramento di m nei pazienti con classe funzionale II, mentre nei pazienti di classe funzionale III le dosi di 2.5 e 5 mg hanno determinato un miglioramento di + 34m e + 57m; nello studio ARIES-II il farmaco alla dose di 5 mg, ha migliorato la 6 MWD sia nei pazienti di classe funzionale II (+68.6 m) che di classe III (+53.5 m) Nello studio ARIES-1 non sono state riscontrate differenze statisticamente significative rispetto al placebo in relazione al tempo del peggioramento clinico dell PAH e alla variazione nella classe funzionale secondo l'organizzazione Mondiale della Sanità (WHO). Nello studio ARIES-2, il trattamento con ambrisentan ha significativamente allungato rispetto al placebo il tempo che intercorre prima del peggioramento clinico, il punteggio ottenuto della scala fisica funzionale SF-36 Health Survey e del Borg Dispnea Index (BDI). Al termine degli studi 353 pazienti sono stati inclusi in un estensione a lungo termine, in aperto e non controllata: i risultati sembrano suggerire un mantenimento dell efficacia di ambrisentan in relazione al test 6MWD e ad altri endpoint secondari. L' analisi esploratoria condotta su 298 pazienti trattati per 48 settimane ha dimostrato un miglioramento della 6MWD rispetto al valore basale di +39 metri (IC 95%, 29 a 49 m). Tuttavia, data la mancanza di un braccio di controllo, questi risultati vanno interpretati con cautela. Non è noto l'effetto di ambrisentan sull'esito della malattia. La probabilità di sopravvivenza osservata per i soggetti trattati con 3

4 ambrisentan (gruppo dosi combinate) è stata del 95% ad 1 anno senza alcun effetto considerevole della dose sulla sopravvivenza a lungo termine. 5. VALUTAZIONE COMPARATIVA CON FARMACI IMPIEGATI PER LE STESSE INDICAZIONI Non esistono studi di confronto diretto con altri farmaci. Recentemente è stata pubblicata una revisione della Cochrane che ha analizzato l' efficacia e la sicurezza degli antagonisti del recettore dell' endotelina (ARE) nel trattamento dell'pah. Complessivamente sono stati inclusi 11 studi clinici randomizzati di cui 10 controllati verso placebo ed uno che ha confrontato il bosentan con il sildenafil; i dati sono stati analizzati in 2 sottogruppi in base alle caratteristiche del farmaco ovvero in antagonisti non selettivi (bosentan) ed antagonisti selettivi dell' endotelina (sitaxentan e ambrisentan). Gli outcome primari analizzati sono stati: 1) Miglioramento della 6MWT: sia gli antagonisti non selettivi che quelli selettivi determinano un miglioramento significativo della 6MWT (34.82 m vs m a favore dei non selettivi). 2) Miglioramento della classe funzionale: l' Odds Ratio per il bosentan è 1.92 [1.20; 3.06] vs [0.99; 2.07] per gli ARE selettivi; il bosentan sembra determinare una maggiore probabilità di miglioramento rispetto al sitaxentan ed ambrisentan. 3) Variazione dell' indice di dispnea di Borg: riduzione di (IC 95% [ -1.24, -0.11)] fra i pazienti trattati con un ARE non selettivo vs (IC 95% [-1.11, -0.14]) dei pazienti trattati con un ARE selettivo; fra questi l'unico studio incluso con sitaxentan determina un lieve miglioramento statisticamente non significativo -0.2 (IC 95% (- 0.9, 0.52), mentre negli studi con ambrisentan è risultato sempre significativo. 4) Mortalità: gli inibitori selettivi determinano una riduzione della mortalità significativa (OR: 0.28; IC 95% [0.09, 0.83]) a differenza degli inibitori non selettivi (OR: 1.07; IC 95% [0.28, 4.04]). Un ulteriore analisi indica che non vi è una chiara differenza tra gli effetti sulla mortalità dei due gruppi (inibitori selettivi del recettore dell endotelina e quelli non selettivi). 5) Tossicità epatica: nell analisi sono stati esclusi gli studi relativi all ambrisentan in quanto non sono stati registrati aumenti delle transaminasi >3 volte il limite normale. Per il sitaxentan l Odds Ratio per epatotossicità è 0.89 (IC95% [0.31, 2.51]) per il bosentan è di 3.12 (IC 95% [0.76, 12.82]) a favore del gruppo placebo. Complessivamente negli studi clinici con bosentan si sono verificati 37 eventi avversi di tipo epatotossico su 317 (11.7%) pazienti trattati vs. 4/200 (2%) del placebo; mentre con il sitaxentan si sono verificati 11 eventi su 241 (4.5%) pazienti vs. 6 su 121 (5%) del gruppo placebo. 6. VALORE AGGIUNTO DEL FARMACO ALL ATTUALE STANDARD TERAPEUTICO: La molecola in esame manca di studi comparativi per l'indicazione oggetto di valutazione e i dati di efficacia ad oggi disponibili sono solo vs placebo (così come per bosentan, sitaxentan e sildenafil). Il farmaco è stato raccomandato nelle recenti linee guida come trattamento della PAH in pazienti che hanno mostrato una risposta non adeguata o non sono candidabili al trattamento con calcio antagonisti, in classe funzionale II e III (grado di raccomandazione IA). 4

5 Ambrisentan presenta un ridotto rischio d'interazione, limitato a farmaci come ketoconazolo e ciclosporina, rispetto a bosentan e al sidenafil. Sembra inoltre che abbia una minore incidenza di alterazione dei parametri epatici (0,8-3%) rispetto al bosentan (10%) e al sitaxetan(3-5%) ma per tutti e tre i farmaci viene richiesto il controllo mensile della funzione epatica. L NHS scozzese ha deciso di rimborsare ambrisentan con restrizione della prescrizione ad un unico Centro specialistico, la Scottish Pulmonary Vascular Unit, per il trattamento di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II e III, primaria o associata a patologie del tessuto connettivo. I dati suggeriscono che ambrisentan presenta un rapporto rischio/ beneficio comparabile agli altri antagonisti dell'endotelina. Si tratta di un farmaco orfano con evidenze clinche limitate in quanto la non inferiorità non è stata formalmente dimostrata, inoltre non ci sono studi che dimostrino effetto sulla sopravvivenza o su outcome a lungo termine. Il report dell' agenzia francese Has-france raccomanda il rimborso del farmaco nonostante sia stato attribuito un livello di miglioramento nel valore terapeutico di grado nullo (ASMR livello V*). Infatti la commissione riconosce che l' ambrisentan è l' unico farmaco registrato per il trattamento dell' IPA di classe funzionale II. L' agenzia canadese CADTH, raccomanda l' utilizzo dell' ambrisentan solo per i pazienti intolleranti o che non rispondono al trattamento con sildenafil. Il vantaggio rispetto al bosentan è rappresentato dalla minore incidenza di alterazioni dei parametri epatici e dal minor numero di interazioni farmacologiche. 7. VALUTAZIONE DEI COSTI PRINCIPIO ATTIVO NOME DOSAGGIO COSTO NOTE COMMERCIALE TERAPIA/ANNO Sitaxentan Thelin 100 mg/die Bosentan Tracleer 62.5 mg bid x 4 settimane ,59 (dose iniziale) 125 mg bid x giorni successivi (dose di mantenimento) Ambrisentan Volibris 5-10 mg ,60 Sildenafil Revatio 20 mg tid Iloprost inalante Ventavist µcg 6-9 volte/die Treprostinil sc Remodulin 1 anno: 26 ng/kg/min 2 anno: 36 ng/kg/min 4 anno: 42ng/kg/min 1 anno: anno: anno: Costo per pz di 60 kg Epoprostenolo ev Flolan ng/kg/min Costo per pz di 60 kg 5

6 8. ESPRESSIONE CIRCA L INSERIMENTO IN PTR proposta di inserimento accolta proposta di inserimento non accolta proposta di inserimento accolta con restrizioni il farmaco può essere prescritto esclusivamente dopo accertamento diagnostico invasivo della pressione arteriosa polmonare (cateterismo cardiaco destro) inoltre è istituita la scheda di monitoraggio del paziente MOTIVAZIONI L ambrisentan è l' unico farmaco registrato per il trattamento dell' IPA di classe funzionale II ino ltre presenta minore incidenza di alterazioni dei parametri epatici e minor numero di interazioni farmacologiche. 9. BIBLIOGRAFIA 1. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension - The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) - European Heart Journal (2009) 30, ; 2. Riassunto delle caratteristiche del prodotto; 3. EMEA Assessment report for Volibris ; 4. Galiè N et al, Circulation 2008; 117 : ; 5. Galiè N et al, JACC 2005; 46: ; 6. Liu C, Chen J, Gao Y, Deng B, Liu K - Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension (Review) The Cochrane Library luglio 2009; 6