CANAKIMUMAB ( )

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1 CANAKIMUMAB ( ) Specialità: ILARIS (NOVARTIS EUROPHARM LTD.) Forma farmaceutica: 4 flaconi, soluzione iniettabile - Prezzo: euro ATC: L04AC08 Categoria terapeutica: Inibitori dell'interleukina Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: Ilaris è indicato per il trattamento delle Sindromi Periodiche Associate a Criopirina (CAPS) in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con peso corporeo superiore a 15 kg, comprese: Malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID) / Sindrome cronica infantile neurologica, cutanea, articolare (CINCA), Gravi forme di sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo (FCAS) / orticaria familiare da freddo (FCU) che si manifestano con segni e sintomi oltre a rash cutaneo orticarioide indotto da freddo. Stato registrativo: Registrazione EMEA data: data AIC: Stato registrativo FDA: Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Sospeso La Commissione prima di approvare l inserimento del farmaco in PTORV, ritiene necessario chiedere un approfondimento al Dr. Zulian (unico richiedente) sulle modalità di individuazione dei pazienti candidabili al trattamento e sulla fattibilità di centralizzare il trattamento in un unico centro prescrittore e in una unica giornata dedicata alla somministrazione, considerati l esiguo numero di pazienti stimati nella regione (circa5), gli elevati costi del trattamento e del potenziale spreco che si ha qualora il pazienti presenti un peso corporeo inferiore ai 40 kg. Inquadramento della patologia Le Sindromi Periodiche Associate alla Criopirina (CAPS) sono un gruppo di malattie autoinfiammatorie associate a mutazioni nel gene CIAS1 risultante in una sovrapproduzione di IL-1β. CIAS1 infatti, codifica per una proteina chiamata criopirina o NALP3 che è una componente del inflammasoma, un complesso proteico che include caspasi-1 e controlla l'attivazione delle citochine proinfiammatorie, come l' IL-1β. Le CAPS comprendono tre distinti disturbi autoinfiammatori: la sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS, che è la forma più lieve), la sindrome di Muckle-Wells (MWS, forma intermedia) e la malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID, nota anche come sindrome cronica infantile neurologica cutanea articolare o CINCA la forma più grave della malattia). I sintomi delle CAPS, come affaticamento debilitante, rash, febbre, cefalea, dolore articolare e congiuntivite, possono essere presenti dalla nascita o dalla prima infanzia, e possono comparire quotidianamente lungo tutta la vita dei pazienti. La durata dei sintomi varia a seconda della gravità della malattia, dalle ore nella FACS, ai 2-3 giorni nella MWS, fino ad essere persistente nella NOMID/CINCA. A seconda della gravità si potranno avere gravi conseguenze a lungo termine, come sordità, deformità ossee, distruzione articolare erosiva e danno al sistema nervoso centrale, che comporta perdita della visione. Circa il 25% dei pazienti affetti da CAPS sviluppa amiloidosi, una malattia in cui l'accumulo di proteine può causare la compromissione di organi vitali come il rene, con conseguente insufficienza renale e decesso entro cinque-dieci anni [2]. Si ritiene che le CAPS colpiscano circa pazienti in tutto il mondo e nell'ue (stima 0.05:10.000). Tuttavia, a causa dell'assenza di diagnosi o di diagnosi errata, i casi riportati ufficialmente a livello mondiale sono meno di [3].

2 Tale malattia non rientra nell'elenco malattie rare ministerile (Decreto 18 maggio 2001, n.279). Caratteristiche del prodotto Canakinumab è un anticorpo monoclonale completamente umano anti-interleuchina 1 beta (IL-1 beta) umana delle IgG1. Canakinumab si lega con alta affinità in modo specifico all IL-1 beta umana e neutralizza l attività biologica dell IL-1 beta umana mediante il blocco delle sue interazioni con i recettori IL-1, prevenendo pertanto l attivazione del gene induttore dell IL-1 beta e la produzione dei mediatori infiammatori. La dose raccomandata di canakinumab per i pazienti con CAPS è di150 mg per pazienti con peso corporeo superiore a 40 kg e di 2 mg/kg per pazienti con peso corporeo compreso tra 15 kg e 40 kg. Canakinumab viene iniettato in dose singola ogni 8 settimane per via sottocute [1]. Linee guida di trattamento esistenti Non sono disponibili linee guida di trattamento. Trattamenti alternativi Attualmente non esistono farmaci registrati per il trattamento delle CAPS. Diversi case-reports documentano l'utilizzo di anakinra, antagonista del recettore dell'il-1, in pazienti affetti da CAPS [4,5]. L'impiego giornaliero del farmaco ha determinato una buona risposta soprattutto nel controllare i sintomi quali atralgia, mialgia, rash e febbre. Tuttavia anakinra non è registrato per questa indicazione, pertanto l'utilizzo è disciplinato come off-label. L'EMEA ha recentemente autorizzato il farmaco Rilonacept (data approvazione 23/10/2009) con indicazione di utilizzo più ristretta rispetto al farmaco canakinumab [6]. Dati di efficacia L efficacia e la sicurezza di canakinumab sono state studiate in un RCT di fase III [7] e 2 studi non controllati [3]. Complessivamente sono stati arruolati 104 pazienti, inclusi 23 bambini con età compresa fra i 4-17 anni. Sono stati trattati pazienti con diversi gradi di gravità della malattia e diversi fenotipi di CAPS: 20 con FCAS, 72 con MWS, 10 con MWS/NOMID ed 1 con NOMID [3]. Il primo studio non controllato, di dose ranging, ha arruloato 34 pazienti con l'obiettivo primario di valutare il dosaggio migliore in termini di tempo di ricaduta e di tollerabilità. Il secondo studio non controllato ha arruolato complessivamente 57 pazienti, con lo scopo di valutare l'efficacia e sicurezza a lungo termine (fino a 2 anni) del farmaco canakinumab [3]. Disegno dello studio principale [7]: -Fase 1 di 8 settimane, in aperto, singolo braccio con canakinumab (n=35). I pazienti con risposta completa (valutazione medica globale della malattia autoinfiammatoria e della malattia cutanea minima*, valori di Proteina C Reattiva (PCR) o Amiloide Sierica A (ASA)< 10 mg/litro) sono stati inclusi nella fase 2 dello studio. -Fase 2 di 24 settimane, RCT, canakinumab vs. placebo (n=31). -Fase 3 di 16 settimane, in aperto, singolo braccio con canakinumab (n=31). Criteri d'inclusione: Età compresa fra i 4-75 anni, peso corporeo compreso fra kg, mutazione gene NLRP3. Criteri d'esclusione: Trattamento con altri farmaci biologici durante le 8 settimane antecedenti la visita. End-point I: % di pazienti con ricaduta (definita come valutazione medica globale della malattia autoinfiammatoria e della malattia cutanea > minima*, valori di PCR o ASA > 30 mg/litro) o che hanno sospeso il trattamento, durante la fase 2. I risultati sono riportati in tabella. Canakinumab ha determinato una normalizzazione dei livelli di ASA, con una potenziale riduzione del rischio di amiloidosi reattiva. Tuttavia non esiste nessuna evidenza che dimostra questo beneficio per canakinumab. L'end-point II ha valutato: risposta completa (nel 97% dei pz nella fase I); variazione media PCR (braccio canak: da 6.3 a 6.1mg/L vs. braccio plac: da 9.5 a 43.4 mg/l); variazione media ASA (braccio canak: da 2.3 a 2.3 mg/l vs.braccio plac: da 5.3 a 24.4 mg/l). I dati di efficacia e sicurezza sull'utilizzo a lungo termine di canakinumab derivano da uno studio osservazionale che ha incluso i pazienti già arruolati nello studio clinico principale, i pazienti dello studio di dose ranging o i nuovi pazienti con diagnosi di CAPS. Al 9 gennaio 2009 erano stati arruolati 57 pazienti. In questo studio sono stati anche reclutati 18 pz da 5 a 17 anni: 11 precedentemente trattati con Canakinumab e 7 inseriti nello studio di Lachmann [7]. La risposta al trattamento e' stata ottenuta nel 81.8% dei pazienti dopo 8 giorni di trattamento. La maggiorparte non presentava ricadute, solo tre hanno avuto MWS recidiva, un pz sovraesposto MWS/NOMID non ha ottenuto risposta completa e la dose e' stata aumentata. Il 36.8% ha ricevuto almeno un aggiustamento della dose definita dal protocollo

3 o almeno una regolazione della frequenza [3]. * La valutazione dell'attività della malattia è stata effettuata con una scala a 5 punti: nessuna attività,minima,media, moderata, severa. Referenza Lachmann H.J. et al. NEJM 2009;360: [7] Canak: canakinumb Pazienti e trattamento 35 pz con CAPS (33 con MWS, 2 con MWS/NOMID): Fase 1 di 8 sett.: 35 pz con canak s.c. 150 mg ogni 8 sett (2 mg/kg se peso<40kg). Fase 2 di 24 sett.: - canak s.c. 150 mg ogni 8 sett (2 mg/kg se peso<40kg) (n=15) - plac (n=16) Fase 3 di 16 sett.: 31 pz con canak s.c. 150 mg ogni 8 sett (2 mg/kg se peso<40kg) Disegno e fase Studio di fase III diviso in 3 fasi: Fase 1 e 3 in aperto a singolo braccio; fase 2 RCT; analisi ITT. Misure di esito End-point I: % di pz. con ricaduta, valutati durante la fase 2. Risultati principali Jadad score* End-point I: nessuna ricaduta nel braccio canak vs. 81% del braccio placebo (p<0.001). *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza I principali eventi avversi osservati negli studi clinici sono stati: nasofaringiti (31.7%), infezioni del tratto respiratorio superiore (16.3%), mal di testa (16.3%), riniti (11.5%), dolore orofaringeo (11.5%), nausea (10.6%). Sono stati segnalati 10 eventi avversi seri su 8 pazienti, fra cui: 1 pz. con infezione toracica, 1 pz. con piressia ed infezioni del tratto urinario, due casi di vertigini, un paziente con riacutizzazione della MWS, un paziente con progressione di fibromialgia ed uno con ascesso intra-addominale seguito da appendicectomia [3]. L'EMA ha previsto delle condizioni per quanto riguardo l'uso sicuro del farmaco che devono essere attuati da parte degli stati membri. Il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio deve assicurare che, prima del lancio, tutti i medici potenziali prescrittori/utilizzatori di Ilaris siano forniti di un pacchetto informativo contenente quanto segue: Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Informazioni per il medico, carta di Allerta per il paziente [3]. Eventi avversi riportati nello studio principale: Parte 1 Parte 2 Parte 3 Canakinumab (n=35) Canakinumab (n=15) Placebo (n=16) Canakinumab (n=31) Nasofaringite 11% 27% 12% 13% Rinite 11% 7% 12% 0% Bronchite 9% 7% 6% 0% Influenza 3% 13% 19% 0% Gastroenteriti 0% 13% 6% 6% Infezioni urinarie 0% 13% 0% 1% 2

4 Infezioni virali 0% 13% 0% 0% Mal di testa 0% 13% 0% 10% Tosse 0% 13% 0% 0% Vertigini 6% 0% 0% 10% Sospette infezioni 20% 67% 25% 16% Indicazione studi in corso Nel sito governativo americano è registrato un studio osservazionale, in fase di reclutamento, con lo scopo di monitorare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine del canakinumab in pazienti con CAPS [8]. Canakinumab è in fase di sperimentazione per altre indicazioni, quali : febbre mediterranea familiare, diabete mellito insulino dipendente, sindrome di Schnitzler, vasculite orticarioide, artrite idiopatica giovanile sitemica, malattia neonatale multisistemica infiammatoria, gotta acuta, dolore con osteoartrosi al ginocchio, sindromi croniche o ricorrenti associate al recettore TNF, aterosclerosi [8,9]. Altri report HTA Lo Scottish Medicine Consortium, non raccomanda l'utilizzo del canakinumab in quanto l'azienda non ha presentato richiesta di valutazione [10]. L'agenzia francese HAS, ha espresso parere favorevole all'utilizzo del canakinumab riconoscendo un livello importante in termini di miglioramento del servizio sanitario derivante dall'utilizzo del farmaco (ASMR livello II *) [11]. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Non sono pubblicati studi farmacoeconomici. Popolazione target L'azienda produttrice ha stimato che il numero di pazienti potenzialmente interessati al trattamento con Canakinumab, in Italia, nel primo anno è pari a 59 (29 uomini e 30 donne), di questi 5 sono stimati nella Regione Veneto. Il centro regionale di reumatologia pediatrica di Padova, che ha richiesto l'inserimento, segnala che 4 pazienti sono già in cura con il farmaco canakinumab per uso compassionevole secondo DL 8 maggio Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Il costo annuo di trattamento con canakinumab è di , indipendentemente dal peso corporeo del paziente. Infatti sebbene per pazienti aventi peso corporeo inferiore ai 40 kg non si utilizzi il quantitativo totale di farmaco, la quota di farmaco non somministrata và utilizzata entro 24 ore, quindi rappresenta uno spreco. Se dopo 7 giorni dall'inizio del trattamento non si raggiunge una risposta clinica soddisfacente, si puo' prendere in considerazione la somministrazione di una seconda dose di farmaco, rispettivamente di 150mg per la popolazione adulta e 2mg/Kg per quella pediatrica. Se in seguito si raggiunge una risposta completa al trattamento, si mantiene un regime di dosaggio intensificato rispettivamente di 300mg per la popolazione adulta e 4mg/kg per quella pediatrica, con un costo annuo per paziente di Considerando una prevalenza pari a 1: , la ditta stima di trattare nel primo anno 5 pazienti con canakinumab nella regione Veneto, con una proiezione di spesa di almeno La mancanza di dati d'incidenza e mortalità non permette di stimare il numero di pazienti nei prossimi 5 anni. Non è stato considerato il costo per il test genetico, in quanto non è obbligatorio per l'accesso al farmaco. Infatti fra i criteri di eleggibilità stabilita da AIFA non è prevista la positività alla mutazione del gene NLRP3.

5 Principio attivo Forma Farmaceutica Canakinumab Polvere per soluzione iniettabile sottocute Canakinumab Polvere per soluzione iniettabile sottocute Dosaggio Numero somministrazi oni per anno di terapia 150 mg ogni 8 settimane/ Pz.> 40Kg 2 mg/kg ogni 8 settimane/ Pz Kg * Prezzo ex-factory aggiornato al 15 febbraio ** Lo spreco di farmaco varia a seconda del peso corporeo. Costo all'ospedal e per somministr azione* Costo all'ospedale per anno di terapia Spreco di farmaco nessuno Note ** E' stato considerat o un pz. con un peso di 30 Kg Bibliografia 1) Riassunto caratteristiche del prodotto 2) Toker O. Biologics: Targets and Therapy 2010: ) 4) ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 62, No. 1, January 2010, pp ) J Pediatr 2010;157: ) comp/opinion en.pdf 7) Lachmann H.J. et al. NEJM 2009;360: ) (accesso il 15/02/11) 9) (accesso il 15/02/11) 10) 11) SINTESI Caratteristiche del prodotto: Canakinumab è un anticorpo monoclonale completamente umano anti-interleuchina 1 beta (IL-1 beta) umana delle IgG1. Canakinumab si lega con alta affinità in modo specifico all IL-1 beta umana e neutralizza l attività biologica dell IL-1 beta umana mediante il blocco delle sue interazioni con i recettori IL-1, prevenendo pertanto l attivazione del gene induttore dell IL-1 beta e la produzione dei mediatori infiammatori. La dose raccomandata di canakinumab per i pazienti con CAPS è di150 mg per pazienti con peso corporeo superiore a 40 kg e di 2 mg/kg per pazienti con peso corporeo compreso tra 15 kg e 40 kg. Canakinumab viene iniettato in dose singola ogni 8 settimane per via sottocute. Inquadramento della patologia: Le Sindromi Periodiche Associate alla Criopirina (CAPS) sono un gruppo di malattie autoinfiammatorie associate a mutazioni nel gene CIAS1 risultante in una sovrapproduzione di IL-1β. Le CAPS comprendono tre distinti disturbi autoinfiammatori: la sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS, che è la forma più lieve), la sindrome di Muckle-Wells (MWS, forma intermedia) e la malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID, nota anche come sindrome cronica infantile neurologica cutanea articolare o CINCA la forma più grave della malattia). Si ritiene che le CAPS colpiscano circa pazienti in tutto il mondo e nell'ue (stima 0.05:10.000). Tuttavia, a causa dell'assenza di diagnosi o di diagnosi errata, i casi riportati ufficialmente a livello mondiale sono meno di Linee guida di trattamento esistenti: Non sono disponibili linee guida di trattamento. Trattamenti alternativi: Attualmente non esistono farmaci registrati per il trattamento delle CAPS. E' riportato in letteratura l'utilizzo off-label di anakinra. L'EMA ha di recente autorizzato il farmaco rilonacept.

6 Dati di efficacia: L efficacia e la sicurezza di canakinumab sono state studiate in un RCT di fase III e 2 studi non controllati. Complessivamente sono stati arruolati 104 pazienti, inclusi 23 bambini con età compresa fra i 4-17 anni. Sono stati trattati pazienti con diversi gradi di gravità della malattia e diversi fenotipi di CAPS: 20 con FCAS, 72 con MWS, 10 con MWS/NOMID ed 1 con NOMID. Lo studio principale di fase III, verso placebo, è suddiviso in 3 fasi: -Fase 1 di 8 settimane, in aperto, singolo braccio con canakinumab (n=35). I pazienti con risposta completa (valutazione medica globale della malattia autoinfiammatoria e della malattia cutanea minima*, valori di Proteina C Reattiva (PCR) o Amiloide Sierica A (ASA)< 10 mg/litro) sono stati inclusi nella fase 2 dello studio. -Fase 2 di 24 settimane, RCT, canakinumab vs. placebo (n=31). -Fase 3 di 16 settimane, in aperto, singolo braccio con canakinumab (n=31). La percentuale di pz. con ricaduta (endpoint I) valutati durante la fase 2, è stata del 0% nel braccio canakinumab vs. 81% del braccio placebo. Dati di sicurezza: I principali eventi avversi osservati negli studi clinici sono stati: nasofaringiti (31.7%), infezioni del tratto respiratorio superiore (16.3%), mal di testa (16.3%), riniti (11.5%), dolore orofaringeo (11.5%), nausea (10.6%).Sono stati segnalati 10 eventi avversi seri su 8 pazienti, fra cui: 1 pz. con infezione toracica, 1 pz. con piressia ed infezioni del tratto urinario, due casi di vertigini, un paziente con riacutizzazione della MWS, un paziente con progressione di fibromialgia ed uno con ascesso intra-addominale seguito da appendicectomia. Indicazione studi in corso: Nel sito governativo americano è registrato un studio osservazionale, in fase di reclutamento, con lo scopo di monitorare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine del canakinumab in pazienti con CAPS. Canakinumab è in fase di sperimentazione per numerose altre indicazioni. Altri report HTA: Lo Scottish Medicine Consortium, non raccomanda l'utilizzo del canakinumab in quanto l'azienda non ha presentato richiesta di valutazione. L'agenzia francese HAS, ha espresso parere favorevole all'utilizzo del canakinumab riconoscendo un livello importante in termini di miglioramento del servizio sanitario derivante dall'utilizzo del farmaco. Analisi economiche: Non sono pubblicati studi farmacoeconomici. Popolazione target: L'azienda produttrice ha stimato che il numero di pazienti potenzialmente interessati al trattamento con Canakinumab, in Italia, è pari a 59 (29 uomini e 30 donne), di questi 5 sono nella Regione Veneto. Il centro regionale di reumatologia pediatrica di Padova, che ha richiesto l'inserimento, segnala che 4 pazienti sono già in cura con il farmaco canakinumab per uso compassionevole secondo DL 8 maggio Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc): Il costo annuo di trattamento con canakinumab è di , indipendentemente dal peso corporeo del paziente. Infatti sebbene per pazienti aventi peso corporeo inferiore ai 40 kg non si utilizzi il quantitativo totale di farmaco, la quota di farmaco non somministrata và utilizzata entro 24 ore, quindi rappresenta uno spreco. Considerando una prevalenza pari a 1: , la ditta stima di trattare nel primo anno 5 pazienti con canakinumab nella regione Veneto, con una proiezione di spesa di almeno La mancanza di dati d'incidenza e mortalità non permette di stimare il numero di pazienti nei prossimi 5 anni.