Il ruolo di voriconazolo nel trattamento delle infezioni fungine invasive. Slide kit

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1 Il ruolo di voriconazolo nel trattamento delle infezioni fungine invasive Slide kit 1

2 A cura del Prof. Franco Aversa Responsabile Centro Trapianti Midollo Osseo, Università di Perugia 2

3 AE= Eventi avversi ACRONIMI E ABBREVIAZIONI FFI= Infezioni da funghi filamentosi AML= Leucemia mieloide acuta BAL= Liquido di lavaggio broncoalveolare BMT= Trapianto di midollo osseo CAB= Terapia convenzionale con amfotericina B desossicolato CML-CP= Leucemia mieloide cronica, fase cronica CMV= Citomegalovirus CNS= Sistema nervoso centrale CSF= Fluido cerebrospinale CVC= Catetere venoso centrale ELF= Fluido di rivestimento epiteliale EORTC/MSG= European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group GI= Gastro-intestinale/i GM= Galattomannano GMS= Colorazione con metenamina argentica GVHD= Graft-versus-host disease HSCT= Trapianto di cellule staminali ematopoietiche IA= Aspergillosi invasiva IC= Candidosi invasiva ICU= Unità di terapia intensiva IFI= Infezioni fungine invasive IPA= Aspergillosi polmonare invasiva LFT= Test di funzionalità epatica OLAT= Altro farmaco antimicotico approvato PCR= Reazione a catena della polimerasi 3

4 Infezioni fungine invasive in pazienti con neoplasie ematologiche Implicazioni per il trattamento 4

5 Obiettivi della presentazione Fornire una review sulle infezioni fungine invasive (IFI) in pazienti con leucemia acuta e in quelli sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) Aumentare le conoscenze sul rischio di IFI negli stadi critici del trattamento delle neoplasie ematologiche e nella fase post-trapianto Discutere le strategie diagnostiche e terapeutiche per ridurre la morbilità e la mortalità associate alle IFI 5

6 Infezioni fungine invasive in pazienti con leucemia acuta 6

7 Ottimizzazione della terapia antileucemica mediante riconoscimento precoce delle IFI L obiettivo primario nel trattamento della leucemia acuta è una rapida e prolungata remissione ottenuta mediante chemioterapia mielosoppressiva Una conseguenza di questo approccio è l elevato rischio di infezioni opportunistiche, che possono interferire con la terapia antileucemica Il riconoscimento dei fattori di rischio di infezione micotica può minimizzare la morbilità e mortalità associata e aiutare a ottimizzare il trattamento antineoplastico 7

8 Incidenza di IFI in pazienti con AML (leucemia mieloide acuta) L incidenza di IFI causate da miceti filamentosi, particolarmente Aspergillus spp., è progressivamente in aumento 1,2 L incidenza di infezioni da Candida è rimasta stabile 3 Anche le IFI causate da altri patogeni opportunisti emergenti, come Fusarium e Zygomycetes spp., sono in aumento, sebbene ancora inferiori rispetto a Aspergillus spp. 4,5 In pazienti con AML, la maggior parte delle IFI si verifica durante chemioterapia di induzione 3,6 1. Bodey G et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11: Groll AH et al. J Infect 1996;33: Pagano L et al. Haematologica 2001;86: Boutati EI et al. Blood 1997;90: Pagano L et al. Haematologica 2006;91: Pagano L et al. Br J Haematol 1997;99:

9 Incidenza di IFI e sua mortalità stimabile nella diagnosi pre-mortem in pazienti con AML 7,9% Analisi retrospettiva di >3000 casi di AML ( ) Criteri EORTC/MSG* usati per diagnosticare le IFI Criteri rigorosi che includono solo i casi confermati istologicamente o microbiologicamente Incidenza totale di IFI = 12,3% Mortalità stimabile da IFI = 36,8% Incidenza (239/3012) 38% Mortalità stimabile (80/213) 4,4% Incidenza (134/3012) 35,5% Mortalità stimabile (44/124) Muffe Lieviti *European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group. Pagano L et al. Haematologica 2006;91:

10 Prevalenza di IFI post-mortem in pazienti con neoplasie ematologiche Revisione autoptica di 1017 pazienti con neoplasie ematologiche ( ) Criteri EORTC/MSG per la diagnosi di IFI* Prevalenza di IFI in tutte le neoplasie ematologiche all autopsia autopsia = 31% (314/1017) Solo il 25% di questi casi sono stati diagnosticati pre-mortem Prevalenza di IFI 31% (314/1017) Pre-mortem 25% (79/314) Post-mortem 75% (235/314) EORTC/MSG, European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group. *Ascioglu S et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14. Chamilos G et al. Haematologica 2006;91:

11 In pazienti con neoplasie ematologiche, le IFI sono spesso difficili da diagnosticare Le emocolture hanno una bassa sensibilità per rilevare la Candida 1,2 Le IFI polmonari e dei seni paranasali possono essere di difficile identificazione senza procedure invasive alterazioni coagulative e piastrinopenia coesistenti rendono spesso rischiose le tecniche invasive 3 La sensibilità globale della broncoscopia in pazienti con aspergillosi polmonare invasiva (IPA) è del 43% 4 La sensibilità delle colture da lavaggio broncoalveolare (BAL) diminuisce per precedenti trattamenti antimicotici 5 La nuova diagnostica molecolare e sierologica, sebbene promettente, ha gradi variabili di sensibilità 6 1. Walsh TJ, Chanock SJ. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18: Reiss E et al. Med Mycol 2000;38(suppl): Masur H et al. JAMA 1985;253: Reichenberger F et al. Bone Marrow Transplant 1999;24: Levy H et al. Respir Med 1992;86: Hope WW et al. Lancet Infect Dis 2005;5:

12 Fattori di rischio per infezioni da Candida nella AML in fase di induzione Chemioterapia Danni alle mucose Esposizione ad antibiotici ad ampio spettro Colonizzazione da Candida Traslocazione nel sangue Candidemia Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly 2006;136:

13 Fattori di rischio per aspergillosi nella AML in chemioterapia di induzione 1,2 Neutropenia prolungata (>14 gg) Aspergillosi invasiva (IA) pregressa Conta assoluta dei neutrofili 1,5 1,0 0,5 Esposizione ambientale Rischio di aspergillosi Neutropenia 0, Tempo (giorni) 1. Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81: Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly 2006;136:

14 Identificare i fattori di rischio per IFI per ottimizzare la terapia dei pazienti con AML La maggior parte delle infezioni è identificata autopticamente, indicando la necessità di una diagnostica migliore 1 Le IFI sono ancora responsabili di elevata morbilità e mortalità e interferiscono con i programmi di terapia antineoplastica 2 Il riconoscimento e la diagnosi precoce delle IFI in fase neutropenica può ottimizzare la gestione dei pazienti con AML 1. Chamilos G et al. Haematologica 2006;91: Pagano L et al. Haematologica 2006;91:

15 Infezioni fungine invasive in pazienti con HSCT allogenico 15

16 IFI nel trapianto allogenico I pazienti sottoposti a HSCT allogenico hanno due momenti di rischio di IFI: La severa neutropenia nella fase pre-attecchimento Il profondo e prolungato deficit immunologico nella fase post-attecchimento 1 La GVHD e i trattamenti che questa richiede sono i principali fattori di rischio 2 Le muffe, e in particolare Aspergillus, sono i patogeni più frequentemente riscontrati 2 Le difficoltà diagnostiche non consentono diagnosi precoci, ritardano l inizio della terapia anti-fungina e compromettono i risultati 3 1. Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81: Upton A et al. Clin Infect Dis 2007;44: Chamilos G et al. Haematologica 2006;91:

17 Aumento dell incidenza di infezioni da Aspergillus spp. 11,4% 13,0% ,0% ,0% 4,0% Wingard 1987 O Donnell 1994 Morrison 1994 Baddley 2001 Martino 2002 Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:

18 Incidenza di aspergillosi nei pazienti con trapianto autologo e allogenico Incidenza cumulativa a 1 anno di aspergillosi al FHCRC* (%) 14 Trapianto allogenico Trapianto autologo Incidenza (%) I dati derivano da un altro studio. *FHCRC, Fred Hutchinson Cancer Research Center Mod. da Marr KA et al. Clin Infect Dis 2002;34: Anno 18

19 La mortalità da Aspergillus nel HSCT allogenico rimane elevata Tasso di mortalità cruda o di mortalità stimabile dopo diagnosi di IA 87,0% 71,0% 68,0% 77,2% 56,0% Lin Cornet Thursky Cordonnier Pagano Lin SJ et al. Clin Infect Dis 2001;32: Cornet M et al. J Hosp Infect 2002;51: Thursky K et al. Bone Marrow Transplant 2004;34: Cordonnier C et al. Clin Infect Dis 2006;42: Pagano L et al. Clin Infect Dis 2007;45:

20 Distribuzione delle IA in funzione del tempo dal trapianto Incidenza di IA nel HSCT 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 30% n=57 <40 53% n= >180 Giorni dal trapianto 17% n=31 Marr KA et al. Blood 2002;100:

21 Il rischio di aspergillosi invasiva aumenta nel periodo post-trapianto Rischio di IA Rischio di IA Neutropenia Pre-attecchimento Immunosoppressione: GVHD Corticosteroidi Ridotta funzione dei linfociti T Post-attecchimento Marr KA. Oncology 2001;15: Hagen EA et al. Clin Infect Dis 2003;36:

22 Trend di incidenza di infezioni invasive da miceti filamentosi non-aspergillus Infezioni (n) Fusarium spp. Zigomiceti Scedosporium spp Marr KA et al. Clin Infect Dis 2002;34:

23 Molteplici fattori contribuiscono al rischio di IFI nel post-trapianto Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002; 81: Marr KA. Oncology 2001;15: Hagen EA et al. Clin Infect Dis 2003;36:9-15. Thursky K et al. Bone Marrow Transplant 2004;34:

24 Fattori di rischio per infezione da Candida nel HSCT allogenico mieloablativo Irradiazione total body Chemioterapia Danno alle mucose Esposizione ad antibiotici ad ampio spettro Colonizzazione da Candida Traslocazione nel sangue Candidemia Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:

25 Il riconoscimento e la diagnosi precoce delle IFI possono ottimizzare la gestione del HSCT allogenico Una esatta definizione dei fattori di rischio può: Identificare i pazienti che possono beneficiare di una profilassi anti-fungina nel post-trapianto Velocizzare il percorso diagnostico in caso di sospetta IFI Contribuire a ridurre morbilità/mortalità post-trapianto Ridurre l insorgenza di resistenze Ridurre i costi 25

26 Fattori di rischio per IC e IA nella AML e nel HSCT Fattore di rischio Candidosi invasiva Aspergillosi invasiva (+ altre muffe) Neutropenia prolungata (>2 sett.) Grave danno gastrointestinale a +++ Colonizzazione >1 sito ++ Mancata profilassi +/ Ambiente non protettivo ++ Epidemiologia locale b Anamnesi di infezioni fungine invasive + ++ a. L irradiazione total body, la chemioterapia intensiva (inclusa l Ara-C ad alte dosi) e l età avanzata aumentano il rischio di candidosi invasiva attraverso danni alla barriera mucosa. b. L ambito lavorativo delle costruzioni può comportare aspergillosi epidemiche locali o invasive se non vengono intraprese appropriate misure di filtrazione dell aria. Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:

27 Fattori di rischio per IC e IA nel HSCT allogenico Fattore di rischio Candidosi Aspergillosi (+ altre muffe) Precoce (30%) Tardiva (70%) Fallimento del trapianto + ++ Grave danno GI +++ Colonizzazione in >1 sito ++ Mancata profilassi +/ +/ +/ Ambiente non protettivo Epidemiologia locale* Anamnesi di infezioni fungine invasive Profilassi corticosteroidea GVHD acuta GVHD cronica +++ Donatori alternativi + ++ Infezione CMV + I fattori di rischio per candidosi invasiva sono simili a quelli dei pazienti degli altri gruppi, mentre l aspergillosi ha una distribuzione bimodale, con fattori di rischio diversi. * L ambito lavorativo delle costruzioni può comportare aspergillosi epidemiche locali o invasive se non vengono intraprese appropriate misure di filtrazione dell aria. GI=gastrointestinale; GVHD=graft-vs-host disease; CMV=citomegalovirus. Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81: