Terapia della LAL Ph+ dell adulto

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1 Divisione di Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia Università Sapienza - Roma Terapia della LAL Ph+ dell adulto Antonella Vitale 2 WORKSHOP NAZIONALE DELLA SOCIETA ITALIANA DI EMATOLOGIA SPERIMENTALE EMATOLOGIA TRASLAZIONALE Verona, Maggio 2009

2 Faderl S et al. Cancer LAL Ph+: incidenza

3 Imatinib-Mesylate (Gleevec ) Struttura chimica Meccanismo d azioned ALL ALL

4 Imatinib-Mesylate (Gleevec ) Dopo i primi studi clinici che hanno dimostrato l efficacia l dell imatinib usato in monoterapia nelle LAL Ph+,, si è iniziato a valutare la possibile associazione dell inibitore: con la chemioterapia (induzione, consolidamento, mantenimento) in schemi di somministrazione diversi (continuo, alternato) come monoterapia (con associati gli steroidi) con il trapianto allogenico

5 Imatinib & Chemioterapia Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with Hyper-CVAD and imatinib mesylate (Thomas DA et al. Blood 2004) A B Pazienti LAL Ph+ trattati con Hyper-CVAD ed Imatinib-mesylate messi a confronto con quelli trattati con Hyper-CVAD e VAD

6 Imatinib & Chemioterapia High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group (Yanada M, et al. Journal of Clinical Oncology ogy 2006) Event-free survival (A) e overall survival (B) dei pazienti trapiantati in 1 RC. Confronto tra pazienti trattati con imatinib + chemioterapia e il gruppo storico trattato con la sola chemioterapia. Event-free survival (A) e overall survival (B) dei pazienti non trapiantati. Confronto tra pazienti trattati con imatinib + chemioterapia e il gruppo storico trattato con la sola chemioterapia.

7 Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Ph+ ALL (Wassmann B, et al. Blood 108, 2006) Imatinib & Chemioterapia

8 Imatinib & Chemioterapia Imatinib and methylprednisolone alternated with chemotherapy improve the outcome of elderly patients with Ph+ ALL: results of the GRAALL AFR09 study (Delannoy A, et al. Leukemia 20, , 2006) OS dei gruppi di controllo e in studio (AFR09) DFS dei gruppi di controllo e in studio (AFR09). Si osservano recidive tardive

9 LAL Ph+: GIMEMA LAL 0201 / Braccio A Induzione Consolidamento 0 Mantenimento anni PDN VCR DNR L-ASI High ARA-C Mitoxantrone Imatinib 800 mg/giorno/6 mesi PDN= prednisone; VCR= vincristina; DNR= daunorubicina; L-ASI= L-asparaginasi Caratteristiche alla diagnosi: 50 pazienti arruolati 28 M / 22 F Età media 44 anni (range 18-60) GB: 14,7 x 109/L (range 2,3-180) Tutti già in RC morfologica Protocollo chiuso all arruolamento arruolamento Follow-up Vivi in RC: 19 pz (8 post SCT / 11 IM da solo) mediana 39 mesi (range 1-67) Recidive: 27 pz (3 post SCT); 3 SNC mediana 24 mesi (range 1-40) Morti in RC : 4 pz (3 post SCT)

10 LAL Ph+: GIMEMA LAL 0201 / Braccio B Imatinib 800mg giorno > 60 anni PDN 40 mg/mq/giorno gg = inizio IM 1 = valutazione della risposta al giorno / 4 / 6 m = controlli ogni due mesi Overall survival Disease-free survival 29 pazienti valutabili, tutti in RC (Vignetti M et al. Blood 2007)

11 LAL Ph+: GIMEMA LAL emendamento

12 Imatinib-Mesylate (Gleevec ) I risultati dei diversi studi hanno dimostrato che: la chemioterapia in combinazione con l imatinibl è ben tollerata in tutti i casi di nuova diagnosi trattati si ottiene una remissione morfologica completa una remissione molecolare in più della meta Sono necessari studi ulteriori per determinare quale sia la dose ottimale ed in quale momento l imatinib l debba essere associato alla chemioterapia ed il ruolo del trapianto allogenico Problemi: l imatinib non passa la barriera emato-encefalica comparsa di resistenza / intolleranza

13 Resistenza all Imatinib Imatinib: : meccanismi noti (Branford S, et al. Blood-2003; Weisberg E, Griffin JD. Blood-2000: Donato NJ, et al. Blood-2003)

14 Nuovi inibitori della BCR-ABL TK inhibitor Company Phase Target(s) Dasatinib (BMS ) Bristol-Myers Squibb Approved Abl, Src,, PDGFR Nilotinib (AMN-107) Novartis Approved Abl,, c-kit, PDGFR Bosutinib (SKI-606) Wyeth II Abl, Src MK-0457 Merck Hold Aurora PHA Nerviano II Aurora XL-228 INNO-406 (NS-187) SGX CCI779 (temsirolimus( temsirolimus) RAD001 (everolimus( everolimus) Sorafenib (BAY ) UCN-01 (Staurosporine( Staurosporine) KW-2449 Exelixis I Abl, Src,, IGF1R Innovive I Abl,, Lyn Sgx I Abl Wyeth I mtor Novartis I mtor Bayer I Raf NCI I Chk1 Kyowa I Aurora Deciphera Decifera Pre clin.-i Abl MSerono Merck Serono Pre clin-i Abl AZD0530 Astra-Zeneca I Abl, Src Courtesy by G. Martinelli

15 Nilotinib (Tasigna ) Caratteristiche: Nilotinib è una aminopirimidina che è strutturalmente derivato dall dall imatinib Si lega alla ABL nella conformazione inattiva, non inibisce la famiglia delle SCR chinasi Il composto è 25 volte più potente dell dell imatinib Potente attività inibitoria nei confronti di mutazioni resistenti a imatinib (O'Hare T, et al. Cancer Res 2005)

16 Nilotinib (Tasigna ) Studio di fase I, piccolo gruppo di pazienti con LAL Ph+ resistenti ad imatinib: : 2 risposte in 13 pz trattati (Kantarjian H et al. NEJM 2006) Studio di fase II, 41 pz con LAL Ph+ resistenti o recidivati dopo imatinib: 10 risposte complete, 10 malattia stabile interrotto il trattamento nel 68% dei casi per progressione 2 pz hanno continuato nilotinib (Ottmann OG et al. Abs.2815, ASH 2007)

17 Nilotinib (Tasigna ) Pz di 55 anni con LAL Ph+ (p190), II recidiva post Allo-BMT trattato con nilotinib + DLI ottenendo una risposta molecolare (RQ-PCR negativa) e un chimerismo completo (Tiribelli M et al. Leukemia Research 2008) Pz di 36 anni con LAL Ph+ (p190/p210), I recidiva post Allo-BMT, trattata con nilotinib ottenendo una risposta molecolare (RQ-PCR negativa) e un chimerismo completo (Merante S et al. Bone Marrow Transplant 2009)

18 Dasatinib (Sprycell ) Struttura chimica del BMS (Shah NP et al. Science 2004)

19 Dasatinib (Sprycell ) Studi di fase I hanno dimostrato che il Dasatinib era in grado di indurre una remissione morfologica e citogenetica nelle LAL Ph+ Talpaz M, et al. NEJM, 354: , 2006 Questi risultati sono stati ulteriormente confermati con studi di fase II in pz affetti da LAL Ph+ con resistenza o intolleranza all imatinib Ottmann O G, et al. Blood,, 110: , 2007 L uso del Dasatinib è stato approvato dalla FDA e dall EMEA per il trattamento di pazienti adulti affetti da: LAL Ph+ o LMCr-CB linfoide resistenti o intolleranti a precedenti terapie LMCr in ogni fase resistenti ad Imatinib

20 Dasatinib / CA START-L (SCR-ABL Tyrosine-kinase inhibitor Activity Research Trials) Il Dasatinib induce una rapida risposta ematologica e citogenetica nelle LAL Ph+ Risulta efficace nei casi con resistenza all imatinib e con mutazioni del BCR-ABL E ben tollerato Solo due pazienti (6%) hanno interrotto il trattamento ad 8 mesi per tossicità E frequente la citopenia periferica ma ben controllata Bassa percentuale di tossicità non ematologica Follow-up: 8 mesi,, interim analysis (Ottmann OG et al. Blood 2007)

21 Dasatinib / CA START-L Ottenimento di CCyR entro le 4 settimane conferisce una migliore PFS e OS (Porkka K et al. Abs 1470, EHA 2008) CCyR 4 4 weeks no. progressed/ no. treated 13/20 Median (months) 8.2 % not progressed CCyR >4 weeks 24/ Months

22 Dasatinib Compassionate Use Pazienti: n 33 Terapia precedente: Trattamento: 3 pz solo imatinib 30 pz chemioterapia In terapia: 4/33 (13%) * 7 pz BMT * 4 pz altri inibitori TK Risposta ematologica (HR): Sospensione: 29/33 (87%) * 22 progressione, 4 tossicità, 3 BMT Completa (CHR) 19 (58%( 58%) Non risposta (NoHR) 8 (24%) Parziale (PHR) 4 (12%( 12%) Non valutabile (NV) 2 (6%) Risposta citogenetica (CyR( CyR): Parziale (PCyR( PCyR) ) 1 (3%( 3%) No risposta (NoCyR( NoCyR) ) 6 (18%) Completa (CCyR( CCyR) ) 6 (18%( 18%) Non valutabile (NV) 20 (61%) Eventi avversi: ematologici (piastrinopenia( piastrinopenia,, neutropenia, anemia) non ematologici (gastrointestinale, flu-like sintomi, infezioni, etc) Courtesy by A. Gozzini (SIES 2008)

23 Dasatinib Compassionate Use 1,0 progression free survival,8,6,4 Progression free survival,2 0, TIME (months) Courtesy by A. Gozzini (SIES 2008)

24 Dasatinib (Sprycell ) I risultati degli studi di fase II indicavano che il dasatinib: era in grado di indurre una risposta durevole sia ematologica che citogenetica nelle LAL Ph+ rappresenta un opzione terapeutica ben tollerata dopo il fallimento della terapia con imatinib aggiustamento della dose profilassi e / o interessamento del SNC mutazioni

25 LAL Ph+: Dasatinib e dose Dasatinib 140 mg QD vs 70 mg BID in advanced phase CML or Ph+ ALL resistant or intolerant to imatinib,, Study CA (Dombret H et al; abs.0859, EHA 2007) Stessa efficacia in termini di ottenimento della risposta morfologica e citogenetica per 70mg BID vs 140mg QD Stessa efficacia in termini di PFS per 70mg BID vs 140mg QD Trend per una migliore durata della risposta morfologica e citogenetica per 70mg BID vs 140mgQD 70mg BID Dasatinib 140 mg Once Daily has Equivalent Efficacy and Improved Safety Compared with 70 mg Twice Daily in Patients with Imatinib-resistant or -intolerant Philadelphia Chromosome- positive Acute Lymphoblastic Leukemia: 2-year Data from CA (Larson RA et al; abs.2926, ASH 2008) 24-month data confirm that dasatinib 140mg QD has similar efficacy to 70mg BID Pleural effusion (grade 3/4) rate for 140mg QD was 3% vs 14% for 70mg BID 140mg QD

26 LAL Ph+: Dasatinib e SNC Modelli animali indicano che il dasatinib è in grado di superare la barriera emato-encefalica in dose clinicamente significativa Uno studio osservazionale ha valutato efficacia e sicurezza dell uso del dasatinib nei pazienti LAL Ph+ con interessamento del SNC (7( 7 pazienti: 5 RC, 2 PR) (Porkka K et al. Blood 2008) Il dasatinib è in grado di superare la barriera emato-encefalica ed è attivo nei confronti delle cellule leucemiche interessanti il SNC, anche se usato in monoterapia

27 Dasatinib (Sprycell ) come terapia frontline DASATINIB DASATINIB DASATINIB 70 mg x 2/die (x totale di 12 settimane di trattamento o 84 giorni)

28 LAL Ph+: : GIMEMA LAL 1205 Il completamento dello studio prevede l arruolamento l di un minimo di 48 pazienti con età > 18anni L obiettivo primario è di valutare l attività l del dasatinib in termini di remissione ematologica completa nelle LAL Ph+ all esordio Gli obiettivi secondari sono: Valutare la tossicità del trattamento Valutare la percentuale di remissioni molecolare Valutare la percentuale di remissioni citogenetiche Valutare la sopravvivenza libera da malattia Valutare la percentuale di recidiva Valutare la sopravvivenza globale E prevista la centralizzazione dei campioni biologici di tutti i casi arruolati ai tempi: esordio, g+22, g+43, g+57, g+84

29 LAL Ph+: : GIMEMA LAL 1205 Protocollo chiuso ad agosto pazienti arruolati (da 32 centri), di questi valutabili 53 Analisi preliminare (Novembre 2008) ASH pazienti arruolati, 26 M/27 F Età media 54 anni (range( 24-76) GB (mediana) 18.80/mm 3 (range ) 53 pz valutabili per RC (100%) OS a 14 mesi 80.7% (mediana non raggiunta) DFS a 14 mesi 55.6% (mediana 16 mesi) CIR a 14 mesi 37.9% (mediana non raggiunta)

30 LAL Ph+: : GIMEMA LAL 1205 Analisi preliminare (Novembre 2008) ASH 2008 Malattia Minima Residua 53 pazienti analizzati per MMR molecolare e fenotipica confronto tra i vari punti di studio: g 0 vs. g+22; g+22 vs. g+43; g+43 vs. g+57; g+57 vs. g+84 la riduzione statisticamente significativa si ha al g+22 per entrambi i trascritti (p190e p210) e per il fenotipo Recidive 14/53 recidivati Tutte le recidive dopo il g+84 Tempo mediano alla recidiva 5.43 mesi (range( ) 12/14 studiati per mutazioni: 8 T315I; ; 3 WT, 1 E255K

31 LAL Ph+: : GIMEMA LAL 1205 Considerazioni conclusive Fattibilità Buona compliance Remissione ematologica completa in tutti i pazienti Ottima clearence immunologica e molecolare del clone leucemico Tossicità ed effetti collaterali ben controllati Nessun decesso in induzione Quale chemioterapia post e quando inserirla Quale è il ruolo del trapianto allogenico (autologo( autologo?)

32 Ongoing Phase II and III studies in Philadelphia chromosome positive ALL: Study group / Study name Age,range Study type Study questions European Intergroup / EsPhALL 1-17 y Randomized Good-risk patients imatinib vs. no imatinib Phase II/III Poor-risk, all get imatinib All get HSCT if donor available, includes umbilical cord blood GRAALL (France) / GRAAPh02/2015 EWALL (Pan-European) / EWALLPh GIMEMA (Italy) / LAL y Randomized Phase III > 65 y Phase II 15 y Phase II Hyper-CVAD/standard Imatinib vs. imatinib-based Dasatinib with low-dose chemotherapy Dasatinib as induction therapy / Closed GIMEMA (Italy) / LAL y Phase II Single-agent imatinib as induction therapy followed by allogenic or autologous HSCT GMALL (Germany) / Imatinib/MRD/01/01 GMALL (Germany) / GMALL STI1517- elderly 01/02 JALSG (Japan) / Ph+ ALL y Phase II 55 y Phase II y Phase II Benefit of imatinib in induction Single-agent imatinib effectiveness and tolerability Intensified imatinib and chemotherapy during post-remission therapy MDACC / y Phase II Dasatinib with hyper-cvad MRC/ECOG / UKALLXII/ECOG 2993 (UK/USA) y Phase II Benefit of imatinib in induction Evaluation of sib/mud HSCT Benefit of imatinib as post HSCT Maintenance CALGB / CALGB Phase II Chemotherapy and imatinib followed by allogenic or autologous HSCT

33 BOSUTINIB (SKI 606) Bosutinib (SKI 606) è una piccola molecola con attività inibitoria verso BCR-ABL e la famiglia delle SRC In studi di fase I è risultata attivo nei confronti di pazienti che presentavano mutazioni fatta eccezione per la T315I Sono in corso studi di fase II INNO-406 (NS-187) INNO-406 (NS-187) è una molecola attiva verso BCR-ABL e la famiglia delle LYN chinasi. E E volte più potente verso le cellule che esprimono BCR-ABL (wild type) ) ed è attiva anche nei confronti delle forme imatinib resistente e con mutazioni, ad eccezione della T315I Ha dimostrato la capacità di inibire lo sviluppo di cellule leucemiche BCR-ABL in topi con interessamento del SNC. Potrebbe rappresentare una alternativa per il trattamento di pazienti con interessamento del SNC Sono in corso studi di fase I

34 BCR-ABL: Kinase Mutations

35 MK-0457 (VX-680) MK-0457 (VX-680, Vertex Pharmaceuticals,, Cambridge, MA) è una piccola molecola in grado di inibire le Aurora-chinasi (AK) A, B e C In vitro è attiva contro le cellule che esprimono BCR-ABL sia wild-type che mutato, inclusa la T315I Tre pazienti con la T315I (2 CML e 1 LAL Ph+) ) hanno ottenuto una risposta clinica con la somministrazione di MK-0457 (i.v.( i.v.) (Giles F, et al. Blood ) Grave tossicità cardiaca, bloccato lo studio di fase II Nuovo studio di fase I: combinazione di MK-0457 con Dasatinib basato sull ipotesi che l utilizzo l insieme possa bloccare l insorgere l di cloni resistenti (es. T315I); 3 pazienti (LMCr( e LAL Ph+) ) trattati con buona tollerabilità ematologica e senza importanti effetti collaterali (Martinelli G et al. Hematology Reviews )

36 PHA E un inibitore di BCR-ABL e della famiglia delle Aurora chinasi Ha attività antiproliferativa e proapoptotica sia nei confronti della forma wilde- type di BCR-ABL, sia verso le altre mutazioni resistenti all imatinib,, compresa la T315I Sono in corso studi multicentrici di fase I / II Gontarewicz A et al. Blood Rapamicina E l inibitore della serina/treonina chinasi mtor (mammalian target of rapamycin) E in grado di inibire la crescita ed indurre apoptosi non solo delle linee cellulari linfoidi Ph+,, ma anche di quelle con mutazioni (inclusa la T315I) Hirase C et al. Leukemia Research,, 2008

37 Prospettive future La necessità di sviluppare nuovi inibitori in grado di superare i meccanismi di resistenza La necessità di comprendere meglio la struttura biologica di BCR-ABL La necessità di una approccio combinato di inibitori diversi per evitare lo sviluppo di resistenza e/o di mutazioni La necessità di associare inibitori con attività diversa sulle cellule leucemiche per provare ad eradicare la malattia

38 LAL Ph+: strategia attuale e futura del GIMEMA Rapidità della diagnosi di LAL Ph+ ad ogni età Pre-fase steroidea ed arruolamento in protocolli convenzionali Protocolli con inibitori delle TK di prima o seconda generazione Trapianto allogenico Monitoraggio della MMR modificare la terapia prima della recidiva morfologica Analisi delle mutazioni durante il follow-up e all esordio presenza di subcloni portanti già la mutazione? Gene expression profile presenza di over-espressione di altre chinasi potenziali target terapeutici Studi pre-clinici della suscettibilità in vitro ai TKI da soli o in associazione Protocolli che utilizzano inbitori diversi delle TKI per evitare l insorgenza l di resistenza / mutazioni