PURIFICAZIONE E RIUTILIZZO DI H 2 O 18 PER LA PREPARAZIONE DI [ 18 F]-FDG

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Gabriella Quaranta
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1 PURIFICAZIONE E RIUTILIZZO DI H 2 O 18 PER LA PREPARAZIONE DI [ 18 F]-FDG M. Asti (1); E. Grassi (2); R. Sghedoni (3); G. De Pietri (1); F. Fioroni (2); D. Salvo (1); G. Borasi (2) (1) Servizio di Medicina Nucleare (2) Servizio di Fisica Sanitaria Arcispedale Santa Maria Nuova Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia

2 PREMESSE (1): Il bombardamento di acqua arricchita (H 2 O 18 ) mediante protoni accelerati è attualmente il metodo migliore per produrre il radionuclide 18 F nella forma di fluoruro. La sintesi di molti radiofarmaci tra cui il [ 18 F]-FDG è basata su una reazione di sostituzione nucleofila da parte del fluoruro ottenuto Il costo dell acqua arricchita è relativamente elevato Possibilità di recupero e riutilizzo dell acqua arricchita dopo la prima produzione? Calo dell arricchimento Impurità generate durante il processo Altri (Trizio nell acqua di recupero o pressione nel Target)

Cationi inorganici (Fe 2+, Cu 2+, Zn 2+, Mg 2+, Na +, K + ) Corpo del target, foils

3 PREMESSE (2): IMPURITA QUALI E DA DOVE: La letteratura descrive contaminanti di varia natura e la loro probabile provenienza. Cationi inorganici (Fe 2+, Cu 2+, Zn 2+, Mg 2+, Na +, K + ) Corpo del target, foils Radionuclidi (Mn-52, Co-56, Co-57, Co-58, Cd-109) Anioni inorganici (Br -, Cl -, F -, NO 3 -, SO 4 2-, PO 4 3- ) Solventi o sostanze organiche Filtri, reagenti Microorganismi

Percentuale isotopica Cationi inorganici Anioni

4 PREMESSE (3): Possibili interferenze in un eventuale seconda produzione di [18F]- FDG IMPURITA DOVE e COME Percentuale isotopica Cationi inorganici Anioni Inorganici Bombardamento Solventi Composti organici Microorganismi Sintesi

5 PREMESSE (4): METODI DI PURIFICAZIONE: [1] Tewson TJ, Berridge MS et al. [2] Berridge MS, Kjellstrom R. Distillazione [4] Mangner TJ, Mulholland GK et al. [6] Nishijima K, Kuge Y et al. Distillazione + Cobustione Fotochimica [8] Kitano H, Magata Y et al. [7] Huang BX, Channing MA et al. Distillazione + Elettrolisi Risultati in termini di resa EOB e EOS durante una seconda produzione CONTRASTANTI

6 SCOPO: Sviluppare un nuovo metodo di purificazione a cui sottoporre l acqua arricchita dopo una prima produzione di [ 18 F]-FDG Validare il metodo attraverso il confronto delle analisi delle impurezze prima e dopo il trattamento Confrontare le rese EOB e EOS nella produzione di 18 F-FDG utilizzando acqua vergine e acqua di recupero.

7 PURIFICAZIONE (1): METODO: Acqua Vergine Prima produzione Recupero Certificato di Analisi 1 Analisi Ozonolisi 2 Analisi Distillazione 3 Analisi Filtrazione 2 Produzione

8 PURIFICAZIONE (2) ANALISI: Solvents ACN Acetone Ethanol Methanol Cations Ca 2+ < Mg 2+ < Na + < K + < Fe 3+ < 0.05 < 0.05 < NH 4 < 1 < 1 < 1 Zn 2+ < 0.05 < 0.05 < 0.05 Cu + < 0.05 < 0.05 < 0.05 Other TOC ph Conductivity < 0.5 < 0.5 < < Si/cm < Si/cm Anions F - < 0.1 < 0.05 < 0.05 Cl - < Br - < NO 3 - PO 4 3- SO 4 2- Isotopic Concentration % O-18 O-17 O-16 Radionuclide Mn - 52 Co - 56 Co - 57 Co - 58 Cd < 0.1 < 1 < (Bq/ml) 0.3 < 1 < (Bq/ml) < 1 < (Bq/ml)

9 RESE a CONFRONTO: Ciclotrone: G.E.m.s Minitrace Modulo di sintesi: Mx Tracer Lab Totale di 94 produzioni di 18 F-FDG : 57 utilizzando acqua arricchita vergine 37 utilizzando acqua arricchita trattata Radioattività campionata in 4 rivelatori 1 - Resa EOB 2 - Resa di eluizione 3 - Resa di Marcatura 4 - Resa EOS Confronto delle rese 1 - Di bombardamento ( EOB) 2 - Di sintesi totale ( EOS) e nei vari step di sintesi

10 RESE EOB: (1) ln(2) t ln(2) T ( ) (1 1/ 2 T1/ 2 A t = A e ) = f N ϕσ(1 e ) sat t t (2) S = A I sat = I(1 e A( t) ln(2) t T 1 / 2 ) Detector 1 La resa di Saturazione (S) non dipende né dalla durata del bombardamento né dalla corrente applicata ma solo dall arricchimento dell acqua utilizzata Quindi : ΔS = δ = S 97 S Dovrebbe essere statisticamente non differente dalla differenza in arricchimento dell acqua vergine e di quella trattata. S Tutto questo è vero se le impurezze non hanno nessuna azione sulla resa di saturazione! (3) (4)

11 RESE EOS: La resa totale EOS sia utilizzando l acqua vergine sia utilizzando l acqua trattata è stata calcolata mediante l equazione : (5) R EOB > EOS = EOS EOB Detector 4 Detector 1 La resa nei vari step di sintesi è stata calcolata con analoghe equazioni utilizzando la radioattività letta nei vari rivelatori durante la sintesi. R 2 1 = Resa di Eluizione R 3 2 = Resa di Marcatura R 4 3 = Resa di Idrolisi STATISTICA: I valori ottenuti dalle equazioni precedenti sono stati confrontati attraverso un Test T-student a due code con livello di significatività = 0.05

12 RISULTATI: Water Enrichment Recycled 91.3% Virgin 97.2% Bombardment Partial synthesis yield Number of bombardment Mean S (MBq/microA) Standard Dev.(MBq/microA) From detector 1 to detector 2 Mean R Sigma 0,83 0,05 0,85 0,05 t-test ( = 0.05) p=1.6e-4 t-test ( p = 0,13 Differences From detector 2 to detector 3 Theoretical difference 6,07% Mean R 0,86 0,86 Experimental difference (m S) t-test ( = 0.05) Overall synthesis Yield Number of synthesis Mean R Sigma 5,50% p= ,5 % 67,2 % 6,7 % 5,8 % Sigma t-test ( From detector 3 to detector 4 Mean R Sigma t-test ( 0,09 0,08 p = 0,7 0,92 0,92 0,06 0,06 p = 0,83 t-test ( p = 0,12

13 CONCLUSIONI: Purificazione Il metodo di purificazione risulta in grado di diminuire le quantità di impurità presenti nell acqua arricchita riciclata ma non di raggiungere la purezza dell acqua vergine fornita dal produttore. E possibile aumentare il tempo di ozonolisi E possibile migliorare le condizioni di distillazione Riutilizzo La quantità di impurità riscontrate nell acqua arricchita dopo la purificazione, non influenza né la resa di Bombardamento né la resa di Sintesi di 18 F-FDG La resa di Bombardamento registra un calo del 5,5 % dovuto solo al minore arricchimento dell acqua trattata.

14 REFERENCES: [1] Tewson TJ, Berridge MS et al. Nucl. Med. Biol. 1988; 15(5) : [2] Berridge MS, Kjellstrom R. Appl. Rad. Isot. 1999; 50 : [3] Solin O, Bergman J et al. Appl. Rad. Isot. 1988; 39(10) : [4] Mangner TJ, Mulholland GK et al. J. Nucl. Med. 39th Annual Meeting P667 [5] Schlyer DJ, Firouzbakht ML et al. Appl. Rad. Isot. 1993; 44(12) : [6] Nishijima K, Kuge Y et al. Appl. Rad. Isot. 2002; 57 : [7] Huang BX, Channing MA et al. Nucl. Med. Biol. 2003; 30 : [8] Kitano H, Magata Y et al. Ann. Nucl. Med. 2001; 15(1) : [9] Beroza M, Bierl BA. Anal. Chem. 1967; 39(10) : [10] Hamacher K, Coenen HH, Stocklin G. J. Nucl. Med. 1986; 27 : [11] Kilbourn MR, Hood JT, Welch MJ. Int. J. Appl. Radiol. Isot. 1984; 35(7) : [12] Siegel S. Non parametric Statistics for the Behavioral Sciences Mc Graw Hill 1956; 6 : [13] Greenwood NN, Earnshaw A. Chemistry of the Elements (2nd Edn.) Oxford:Butterworth- Heinemann 1997; 14 :

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