Se e quando sospendere l anticoagulazione orale dopo ablazione efficace di fibrillazione atriale

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1 CONTROVERSIE IN MEDICINA CARDIOVASCOLARE Se e quando sospendere l anticoagulazione orale dopo ablazione efficace di fibrillazione atriale Ed il rischio emorragico? Le ragioni per la sospensione Sakis Themistoclakis, Paolo China Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Ospedale dell Angelo, Mestre-Venezia G Ital Cardiol 2013;14(4): La fibrillazione atriale (FA) rappresenta l aritmia di più comune riscontro nella popolazione generale ed è responsabile del 15-20% di tutti gli ictus determinando un incremento di 5 volte del rischio di ictus ischemico rispetto ad un soggetto in ritmo sinusale 1-3. La prevenzione degli eventi tromboembolici rappresenta uno dei principali obiettivi nel trattamento dei pazienti affetti da tale aritmia e la terapia anticoagulante orale (TAO), con gli antagonisti della vitamina K, si è dimostrata efficace a tale scopo riducendo del 64% il rischio di ictus 4. Essa d altra parte determina un aumento del rischio emorragico ed in particolare è associata ad un incidenza di sanguinamenti maggiori compresa tra l 1.2% ed il 3.4% 4-7. I nuovi farmaci anticoagulanti orali si sono dimostrati non inferiori agli antagonisti della vitamina K nel ridurre gli eventi tromboembolici. Tuttavia anch essi sono associati ad un rischio di emorragie maggiori, compreso in un range tra 2.13 e 3.6 a seconda dei farmaci testati 5-7, che deve essere tenuto in considerazione al momento della scelta clinica di iniziare o continuare tale terapia. La decisione relativa al trattamento con farmaci antitrombotici deve pertanto essere basata sulla valutazione, per ogni singolo paziente, sia del rischio tromboembolico che di quello emorragico 8,9. Le attuali linee guida ne raccomandano l utilizzo nei pazienti con FA non valvolare ad elevato rischio tromboembolico (CHA 2 DS 2 - VASc o CHADS 2 score 2) ed invitano a considerarla anche nei pazienti a rischio tromboembolico intermedio (CHA 2 DS 2 -VASc o CHADS 2 score =1) 10,11. Replica di Di Pasquale e Coutsoumbas a pag Il Pensiero Scientifico Editore Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Sakis Themistoclakis Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Ospedale dell Angelo, Via Paccagnella 11, Mestre-Venezia themistoclakis@yahoo.it Tabella 1. Ablazione transcatetere vs terapia antiaritmica nel trattamento della fibrillazione atriale: risultati dei trial clinici randomizzati. N. Efficacia ad 1 anno pazienti Ablazione Antiaritmici transcatetere Krittayaphong et al % 40% Wazni et al % 37% Stabile et al % 9% Oral et al % 4% Pappone et al % 22% Jaïs et al % 23% Forleo et al % 43% Wilber et al % 16% Packer et al % 7% Totale % 22% L ablazione transcatetere ha mostrato di essere efficace nel curare i pazienti con FA sintomatica dimostrando una superiorità rispetto alla terapia antiaritmica in tutti gli studi randomizzati (Tabella 1) La continuazione della TAO dopo un ablazione efficace, anche nei pazienti a basso rischio tromboembolico, è largamente condivisa nei primi 2-3 mesi dopo la procedura per il rischio di eventi tromboembolici legati alle lesioni create dalla radiofrequenza, allo stunning atriale presente dopo ripristino del ritmo sinusale ed al rischio di recidive precoci. Al contrario, il trattamento a lungo termine nei pazienti senza recidive aritmiche e con una contrattilità atriale normale è ancora controverso. I documenti di consenso sull ablazione trans - catetere della FA evidenziano che non ci sono comportamenti uniformi e raccomandano cautelativamente di continuare indefinitamente la TAO sulla base del rischio tromboembolico indipendentemente dal successo o meno della procedura. In altre parole invitano a trattare il paziente stabilmente in ritmo sinusale dopo un ablazione efficace allo stesso modo del paziente in FA 21,22. Quindi i pazienti con un CHADS 2 o CHA 2 DS 2 - VASc score di 1 possono essere trattati con aspirina o TAO mentre quelli con CHADS 2 e CHA 2 DS 2 -VASc score 2 dovrebbero generalmente continuare la TAO a lungo termine. Tali raccomandazioni, tuttavia, provengono da studi su pazienti trattati essenzialmente con i farmaci antiaritmici e non con l ablazione transcatetere. Inoltre, a conferma del fatto che si tratta di un argomento ancora controverso, viene sottolineato: 1) l ampio ruolo lasciato alla decisione del singolo paziente di continuare o meno la TAO 22 ; 2) il carattere prudenziale delle suddette raccomandazioni non derivanti da trial clinici ma basate sull opinione della maggioranza degli esperti 21 ; 3) il loro carattere provvisorio in attesa degli auspicati risultati di trial randomizzati e controllati 21. Nel documento di consenso sull ablazione della FA dell HRS/EHRA/ECAS si suggerisce di informare correttamente il paziente sia dei dati della letteratura a riguardo che delle rac- 272

2 SE E QUANDO SOSPENDERE LA TAO DOPO ABLAZIONE DELLA FA comandazioni degli esperti valutando i rischi e i benefici del continuare oppure sospendere la TAO 22. Infine, si tiene comunque conto della possibilità di sospendere tale terapia in pazienti ad alto rischio tromboembolico raccomandando in questi soggetti l utilizzo di forme di monitoraggio prolungato alla ricerca di eventuali recidive di FA asintomatiche 21,22. Le ragioni per cui viene raccomandato di continuare la TAO nei pazienti ad alto rischio tromboembolico, anche dopo un ablazione efficace, sono rappresentate principalmente dal timore di recidive di FA asintomatiche e più in generale dal rischio di recidive a lungo termine oltre che dalla preoccupazione di un impatto negativo dell ablazione sulla contrattilità atriale sinistra. Per quanto riguarda il primo punto, la preoccupazione andrebbe rivolta alle recidive di FA esclusivamente asintomatiche descritte in letteratura in media nel 10% dei casi dopo ablazione transcatetere 21 con un range compreso tra lo 0% ed il 20% e di cui il paziente potrebbe non accorgersi. Tali percentuali sono decisamente inferiori a quelle dei pazienti con FA trattati con antiaritmici e sottoposti al monitoraggio transtelefonico (56-70%) 32,33 o riscontrate in pazienti senza storia di FA nel corso di ECG occasionali (16-25%) oppure ancora all interrogazione di dispositivi impiantabili (51-74%) (Tabella 2). Inoltre, tali episodi hanno generalmente una durata piuttosto breve ed insorgono con maggior frequenza nei primi 3 mesi dopo l ablazione per poi ridursi significativamente. Infatti, Verma et al. 29, in pazienti portatori di pacemaker, hanno osservato un cambio di modo di stimolazione, suggestivo di una tachiaritmia atriale, nel 32% dei pazienti asintomatici dopo ablazione efficace della FA. Tuttavia, tali episodi nel 90% dei casi avevano una durata <60 s e venivano registrati prevalentemente nei primi 3 mesi di follow-up mentre le recidive asintomatiche sostenute (durata media 18 min) insorgenti anche dopo i 3 mesi erano rare e sono state riscontrate solo nel 3% dei pazienti. Lo stesso autore in uno studio successivo, monitorando i pazienti con un registratore impiantabile, ha rilevato dopo l ablazione una riduzione significativa del burden di tachiaritmie atriali le quali si riducevano dell 86% passando in media da 2 a 0.3h al giorno per paziente. Inoltre, anche se gli episodi asintomatici aumentavano nel periodo post-ablativo, solo il 12% dei pazienti aveva recidive esclusivamente asintomatiche e la durata dei singoli episodi si accorciava significativamente (mediana 4 min, range interquartile 2-26) 31. Hindricks et al. 24 pur rilevando anch essi, con registrazioni Holter di 7 giorni, una maggior frequenza di recidive completamente asintomatiche dopo ablazione, hanno osservato che dopo il terzo mese tali episodi avevano una durata <24h. La durata degli eventi aritmici rappresenta un elemento cruciale per la defini- Tabella 2. Incidenza di fibrillazione atriale asintomatica, per situazione clinica e differenti metodologie diagnostiche. Riscontro occasionale/ecg % Durante terapia antiaritmica/ttem 32, % Portatori di PM-ICD/interrogazione memoria 51-74% dispositivo Dopo ablazione transcatetere/ecg, ER, Holter, 0-20% PM-ICD, MCOT, TTEM ECG, elettrocardiogramma; ER, event recorder; ICD, defibrillatore impiantabile; MCOT, telemetria cardiaca mobile esterna; PM, pacemaker; TTEM, monitoraggio elettocardiografico transtelefonico. zione del rischio tromboembolico il quale è strettamente correlato alla presenza della FA e cresce all aumentare sia della durata che del burden dell aritmia Capucci et al. 39, in uno studio sulle recidive di FA asintomatiche rilevate dai dispositivi, hanno osservato che solo gli episodi di durata superiore ad 1 giorno erano indipendentemente associati ad un aumentato rischio tromboembolico. In un altro studio, Glotzer et al. 41 hanno osservato un rischio tromboembolico significativamente aumentato solo nei pazienti con un elevato burden di FA definito come recidive quotidiane in media di 5.5h, mentre per episodi di durata inferiore non si osservavano differenze significative rispetto ai pazienti senza recidive asintomatiche. I risultati a lungo termine della procedura ablativa sono stati riportati in un range piuttosto ampio (58-97%) per la disomogeneità delle popolazioni studiate relativa ad aspetti quali: approccio ablativo utilizzato, numero di procedure ripetute, intensità del monitoraggio effettuato alla ricerca di recidive asintomatiche ed esclusione o meno dei pazienti con episodi presenti già nel primo anno di follow-up Le recidive tardive sono considerate da alcuni autori come un indicatore di scarsa efficacia della procedura ablativa che renderebbe rischiosa la sospensione della TAO a lungo termine. Va tuttavia sottolineato che mediamente l efficacia della procedura si mantiene anche a lungo termine in oltre il 60-70% 21 dei pazienti e che le recidive descritte sono prevalentemente sintomatiche per cui il paziente potrebbe ricominciare la TAO in caso di loro insorgenza. Tutto ciò non deve portare a sottovalutare il rischio di recidive a lungo termine né quello delle recidive asintomatiche, le quali devono esser ricercate in maniera continuativa dopo una procedura ablativa utilizzando forme di monitoraggio prolungato ed abituando il paziente ad un controllo regolare del polso. Tuttavia questa preoccupazione non ci sembra sufficiente a giustificare una terapia con potenziali rischi significativi in assenza di un chiaro beneficio. D altra parte anche un soggetto su 4 con età superiore ai anni è a rischio di presentare una FA 54,55 ma tale popolazione, in assenza dell aritmia, non ha alcuna indicazione ad un trattamento antitrombotico profilattico anche in presenza di altri fattori di rischio tromboembolico e come elemento di screening è solo raccomandato il regolare controllo del polso oltre i 65 anni 10. L altro elemento di preoccupazione relativo alla sospensione della TAO è rappresentato dall impatto dell ablazione sulla funzione meccanica atriale sinistra. Tale preoccupazione, tuttavia, ha una scarsa evidenza in letteratura poiché la maggior parte degli studi mostrano, già a 3 mesi dalla procedura, un rimodellamento positivo in grado di determinare sia la riduzione delle dimensioni che il miglioramento della funzione contrattile globale dell atrio stesso 56 ; questo sembra avvenire anche per approcci ablativi più estensivi e non limitati al solo isolamento delle vene polmonari, con un effetto benefico misurabile anche a livello endocrino, in termini di riduzione dei livelli di peptide natriuretico atriale e cerebrale 57. La pratica clinica mostra che, contrariamente alle raccomandazioni delle linee guida, la scelta dell anticoagulazione dopo una procedura di ablazione della FA è scarsamente basata sulla valutazione del rischio tromboembolico ed il fattore principale che ne influenza la scelta è il riscontro di recidive aritmiche nel follow-up 58. Queste ultime in diversi studi clinici rappresentano un fattore indipendente di rischio tromboembolico dopo ablazione della FA. Infatti, Chao et al. 59 hanno osservato che tali recidive predicono il rischio di eventi avversi meglio del CHADS 2 (hazard ratio [HR] 2.45 vs 1.89) e del CHA 2 DS 2 -VASc 273

3 S THEMISTOCLAKIS, P CHINA score (HR 2.29 vs 1.68). Dato confermato anche in un altro studio in cui solo le recidive di FA, e non il CHADS 2 score, risultavano l unico predittore di eventi tromboembolici tardivi dopo ablazione della FA (HR 5.542, p=0.019) 60. Infine, in una recente analisi di confronto propensity-matched tra due gruppi omogenei di pazienti con FA trattati con terapia antiaritmica o ablazione, Reynolds et al. 61 hanno osservato, ad un follow-up di 3 anni, che i pazienti trattati con terapia ablativa avevano un rischio di ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) significativamente inferiore indipendentemente dalla TAO (HR 0.62, p<0.005). A conferma che il successo della terapia ablativa modifichi il rischio tromboembolico dei pazienti trattati, gli studi clinici in cui è stata valutata la sospensione della TAO dopo ablazione efficace sono tutti concordi nel mostrare un rapporto rischiobeneficio a favore di questa scelta terapeutica anche nei pazienti con un rischio tromboembolico aumentato. Nel primo lavoro pubblicato Oral et al. 62 non osservarono alcun evento tromboembolico durante un follow-up di circa 24 mesi in 383 pazienti che avevano sospeso la TAO in assenza di recidive aritmiche dopo ablazione efficace. Al contrario, dei 357 pazienti che erano rimasti in TAO, 2 (0.56%) presentarono un evento tromboembolico dopo almeno 1 mese dalla procedura pur essendo in range terapeutico, ed altri 2 (0.56%) un emorragia cerebrale. Tuttavia, anche se il 68% dei pazienti in cui era stata sospesa la TAO aveva uno o più fattori di rischio tromboembolico va ricordato che in questo gruppo i pazienti ultrasessantacinquenni o con storia di ictus erano scarsamente rappresentati. Successivamente, Corrado et al. 63, in uno studio multicentrico su una popolazione selezionata di ultrasettantenni trattati con successo con ablazione transcatetere non hanno rilevato alcun episodio tromboembolico nel corso di un follow-up di 16 ± 12 mesi. Sempre nella popolazione anziana Guiot et al. 64 non hanno osservato alcuna differenza significativa, durante un follow-up di 34 ± 24 mesi, tra il gruppo che continuava e quello che sospendeva la TAO dopo ablazione efficace (3 vs 2.9%). In questo studio il rischio tromboembolico era indipendente dalla TAO e dal CHADS 2 score e la proporzione cumulativa di pazienti che dopo ablazione efficace non aveva presentato eventi tromboembolici, nonostante la sospensione della TAO, era confrontabile con quella di soggetti della stessa età senza storia di FA. In un altro studio di outcome a lungo termine dopo ablazione del substrato della FA, Nademanee et al. 65 hanno confrontato l incidenza degli eventi tromboembolici ed emorragici tra 434 pazienti con uno o più fattori di rischio tromboembolico che sospendevano la TAO in assenza di ricorrenze aritmiche e 118 in cui tale terapia veniva proseguita per insuccesso della procedura ablativa. L incidenza di ictus annuale era significativamente inferiore nel gruppo che sospendeva la TAO rispetto a quello che la continuava (0.4 vs 2%, p=0.004). Rossillo et al. 66 hanno anch essi osservato che l incidenza di ictus era minore tra i 77 pazienti che sospendevano la TAO 3 mesi dopo un ablazione efficace rispetto a coloro che, simili per età, sesso e cardiopatia, andavano incontro a cardioversione elettrica (0 vs 6%). In uno studio multicentrico su 3355 pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere della FA abbiamo osservato, nel corso del follow-up, un rapporto rischio-beneficio a favore della sospensione della TAO 67. Tale terapia era stata sospesa e sostituta generalmente con acido acetilsalicilico, 3-6 mesi dopo un ablazione efficace in assenza di farmaci antiaritmici, in 2692 soggetti tra cui 723 pazienti con CHADS 2 score =1 e 347 con CHADS 2 score 2. In questa casistica erano inclusi anche pazienti ultrasettantacinquenni o con pregresso ictus/tia e la TAO veniva sospesa in base ai seguenti criteri: assenza di recidive aritmiche ad un monitoraggio piuttosto intensivo, buona contrattilità atriale sinistra ed assenza di stenosi moderato-severa delle vene polmonari o di altre indicazioni alla TAO. Dopo circa 2 anni di follow-up non si osservarono percentuali significativamente diverse di eventi tromboembolici tra i pazienti che avevano sospeso e coloro che avevano continuato la TAO (0.07 vs 0.45%, p=0.06) mentre l incidenza di emorragie maggiori era significativamente ridotta nel primo gruppo (0.04 vs 2%, p<0.0001). Saad et al. 68 hanno confermato quanto osservato negli studi precedenti anche in un follow-up più lungo (46 ± 17 mesi) non registrando alcun evento tromboembolico in 327 pazienti (69% con CHADS 2 score di 2 o 3) nonostante l interruzione della TAO nel 91% dei casi dopo ablazione efficace. In conclusione, tutti questi studi, pur con i limiti di essere osservazionali e non randomizzati, sono concordi nel mostrare una percentuale significativamente bassa di eventi tromboembolici nonostante la sospensione della TAO dopo ablazione efficace. Poiché tale terapia espone i pazienti ad un rischio non trascurabile di emorragie maggiori la valutazione del rapporto rischio-beneficio rimane cruciale nell iter decisionale. Essa non sarebbe giustificata nei soggetti con un rischio tromboembolico annuale <2%, mentre il suo beneficio è indubbio solo nei soggetti con un rischio tromboembolico 6% per anno 9. Considerato che in nessuno dei suddetti studi la sospensione della TAO è stata associata ad un rischio tromboembolico >2% per anno, la continuazione di tale terapia dopo ablazione efficace non sembrerebbe giustificata esponendo il paziente ad un inutile rischio emorragico. BIBLIOGRAFIA 1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. 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Very low risk of thromboembolic events in patients undergoing successful catheter ablation of atrial fibrillation with a CHADS 2 score 3: a long-term outcome study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4: Replica a Themistoclakis e China Giuseppe Di Pasquale, Gloria Vassilikì Coutsoumbas In un punto concordiamo con Themistoclakis e China: la valutazione del rischio-beneficio della terapia anticoagulante orale (TAO) rimane cruciale nell iter decisionale. E questa valutazione a nostro parere è preliminare a qualsiasi decisione in ogni paziente con fibrillazione atriale (FA), indipendentemente dall ablazione. Non ci sembrano invece convincenti le altre argomentazioni. Gli autori cercano di ridimensionare due preoccupazioni relative alla sospensione della TAO dopo ablazione: le recidive di FA asintomatiche e l impatto negativo dell ablazione sulla funzione meccanica atriale sinistra. Per quanto riguarda il secondo punto vengono citati dati di rimodellamento atriale sinistro positivo a 3 mesi dalla procedura. C è da chiedersi tuttavia cosa avviene nell atrio sinistro di pazienti sottoposti nel tempo a due (circa la metà dei casi) o tre procedure ablative (circa un quarto dei casi) con la creazione di lesioni cicatriziali multiple indotte dalla radiofrequenza. La preoccupazione principale è comunque quella delle recidive asintomatiche. A detta dei nostri antagonisti sono rare, sono di breve durata e si concentrano nei primi 3 mesi dopo l ablazione per poi ridursi. Peccato che la loro fiducia per l ablazione li abbia portati a non prendere in considerazione il MANTRA-PAF pubblicato lo scorso ottobre sul New England Journal of Medicine 1. Una vera doccia fredda per gli entusiasti dell ablazione: nessuna differenza nel burden complessivo di FA a 24 mesi per i pazienti sottoposti ad ablazione rispetto a quelli trattati con farmaci antiaritmici (nonostante il 36% dei pazienti inizialmente randomizzati alla strategia farmacologica sia stato in effetti sottoposto ad ablazione, prevalentemente durante il primo anno). (continua) 276

6 SE E QUANDO SOSPENDERE LA TAO DOPO ABLAZIONE DELLA FA (segue) La durata spesso breve degli episodi di FA silente post-ablazione invocata dagli autori non può essere a nostro parere motivo di tranquillità per l assenza di rischio tromboembolico. Non è noto infatti quale sia la durata minima di FA clinicamente rilevante, tanto è vero che il burden di FA non è considerato negli score di rischio tromboembolico proposti dalle linee guida. È comunque possibile che anche episodi di FA di durata molto breve (<5 min) comportino un rischio tromboembolico significativo 2,3. A differenza di Themistoclakis e China non ci tranquillizza neppure sapere che solo il 12% dei pazienti dopo ablazione ha recidive esclusivamente asintomatiche (37-44% tuttavia in altri studi) come dimostrato dallo studio DISCERN AF. Questo non aveva comunque tranquillizzato neppure gli autori dello studio che a conclusione dell articolo affermano Symptoms alone underestimate post-ablation AF burden, with 12% of patients having asymptomatic recurrences only 4. In conclusione, è bello vedere la fiducia per l efficacia dei propri interventi da parte di colleghi che lavorano con serietà e competenza in un centro aritmologico di eccellenza. Tuttavia, sulla base delle considerazioni sopra ribadite, riteniamo che sia ancora raccomandabile un atteggiamento di grande prudenza prima di sospendere la TAO dopo una procedura apparentemente efficace di ablazione transcatetere di FA. E non dimentichiamo che ormai la TAO fa meno paura con l avvento dei nuovi anticoagulanti orali. BIBLIOGRAFIA 1. Cosedis Nielsen J, Johannessen A, Raatikainen P, et al. Radiofrequency ablation as initial therapy in paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med 2012;367: Glotzer TV, Hellkamp AS, Zimmerman J, et al.; MOST Investigators. Atrial high rate episodes detected by pacemaker diagnostics predicts death and stroke: report of the Atrial Diagnostic Ancillary Study of the MOde Selection Trial (MOST). Circulation 2003;107: Botto GL, Padeletti L, Santini M, et al. Presence and duration of atrial fibrillation detected by continuous monitoring: crucial implications for the risk of thromboembolic events. J Cardiovasc Electrophysiol 2009;20: Verma A, Champagne J, Sapp J, et al. Discerning the incidence of symptomatic and asymptomatic episodes of atrial fibrillation before and after catheter ablation (DISCERN AF): a prospective, multicenter study. JAMA Intern Med 2013;173: