GENETICA PER OSTETRICI Bologna 9-10 OTTOBRE 2015

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1 GENETICA PER OSTETRICI Bologna 9-10 OTTOBRE 2015 EPIDEMIOLOGIA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE E DELLE MALATTIE GENETICHE AD ESORDIO FETO-NEONATALE I DATI DEL REGISTRO EUROCAT Guido Cocchi UO NEONATOLOGIA A.O.U. BOLOGNA ALMA MATER STUDIORUM

2 REGISTRO DI PATOLOGIA STRUMENTO EFFICACE PER: 1. SORVEGLIANZA 2. PROGRAMMAZIONE 3. VALUTAZIONE DEGLI INTERVENTI SANITARI FUNZIONE: 1. DESCRIZIONE STATO DI SALUTE POPOLAZIONE 2. DESCRIZIONE FATTORI DI RISCHIO 3. VALUTAZIONE MODIFICAZIONI STATO DI SALUTE E/O DEI FATTORI DI RISCHIO 4. STUDIO DELLA RELAZIONE FATTORI DI RISCHIO E STATO DI SALUTE

3 REGISTRO MALFORMAZIONI CONGENITE (RMC) perchè? 1. diminuzione assoluta e relativa tassi di mortalità e morbilità infantile 2. aumento relativo della morbilità legata a fattori genetici 3. comprensione della rilevanza dell interazione fattori genetici ed ambientali 4. utilizzo di strategie e nuove tecnologie di diagnosi, trattamento e prevenzione delle m. ereditarie 5. epidemiologia delle m. genetiche necessaria per programmazione/pianificazione misure di prevenzione, trattamento e riabilitazione

4 INCIDENZE DIFETTI CONGENITI TOTALI 8% DIFETTI STRUTTURALI 5-6% DIFETTI STRUTTURALI < 7 gg 2-3% INCLUSI I DIFETTI STRUTTURALI LIEVI (MALFORMAZIONI MINORI) 15-20% IL 20-30% DEI NATI MC PRESENTA 2 O + DIFETTI I TASSI DEI DIFETTI STRUTTURALI NON CORRISPONDONO ALL INCIDENZA DEI SOGGETTI MALFORMATI

5 RMC: SCOPI VARIAZIONI NELLO SPAZIO E NEL TEMPO DEI DC FLUTTUAZIONI A BREVE ED A LUNGO TERMINE INCIDENZA DI SPECIFICHE PATOLOGIE ANALISI SISTEMATICA E PERIODICA DELLA MORBILITA IN RAPPORTO ALLA MORTALITA STUDI/OBIETTIVI 1. STUDI DESCRITTIVI 2. STUDI DI SOPRAVVIVENZA 3. STUDI PROSPETTICI (F.U.) 4. ANALISI DELLE PREVALENZE 5. ANALISI DELLE PREVALENZE NEL TEMPO 6. ANALISI SPAZIALE

6 RMC : ORGANIZZAZIONE ACCERTAMENTO OMOGENEO ACCERTAMENTO COMPLETO NUMERO LIMITATO DI RILEVATORI ACCERTAMENTO MULTIPLO REGISTRI REGIONALI

7 RMC IN ITALIA 1. INDAGINE MALFORMAZIONI C. EMILIA ROMAGNA (IMER) (1978) 2. REGISTRO TOSCANA DIFETTI CONGENITI (RTDC) (1979) 3. REGISTRO M.C. NORD EST ITALIA (NEI) (1981) 4. REGISTRO CAMPANIA DIFETTI CONGENITI (RCDC) (1991) 5. INDAGINE SICILIANA MALFORMAZIONI C. (ISMAC) (1991) 6. REGISTRO LOMBARDIA NORD (2005)

8 nati/anno RTDC nati/anno NEI nati/anno IMER nati/anno COPERTURA NAZIONALE ~ 50% RCDC nati/anno nati/anno ISMAC nati/anno

9 RMC: SVILUPPO ED ATTIVITA Interazione tra i RMC e con altre strutture (I.S.S.) 1. Aumentare le conoscenze cliniche (diagnostiche e terapeutiche) 2. Fornire analisi per la programmazione, organizzazione e valutazione del SSN 3. Fornire basi per ricerche etiologiche Attività prioritarie 1. Definire dati ed indicatori stato di salute 2. Acquisire, elaborare ed analizzare i flussi sanitari correnti 3. Sorvegliare patologie selezionate (es. monitoraggio eventi sentinella) 4. Definire ed effettuare studi epidemiologici analitici

10 Che cos è EUROCAT? NETWORK EUROPEO DEI REGISTRI DELLE M.C. DATA DI ATTIVAZIONE: 1979 SORVEGLIANZA ANNUALE: > 1.7 milioni di nascite, ~30% dei nati 43 REGISTRI IN 23 PAESI D EUROPA Un database centrale standardizzato per casi di malformazioni congenite nei nati vivi, nati morti e IVG dal WHO Collaborating Centre for the Surveillance of Congenital Anomalies

11 European Surveillance of Congenital Anomalies WHO Collaborating Centre for the Epidemiological Surveillance of Congenital Anomalies Supported by the EU-Commission Public Health Directorate Programme of Community Action on Rare Diseases

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13 ETIOLOGIA DEI DIFETTI CONGENITI AN REGEMORTER et al (1984) su nati consecutivi) alformazioni maggiori 1,7% alattie mendeliane 7 % b. Cromosomiche 13 % C ad etiologia sconosciuta 29 % C ad eredita multifattoriale 51 % IN TOTALE Malattie Mendeliane 3%-8% An. Cromosomiche 6%-13% MC ad eredita multifattoriale 20%-51% Etiol. Sconosciuta 29%-61% NELSON and HOLMES (1989) ( parti ad almeno 20 settimane) Malformazioni maggiori 2,2% Malattie mendeliane 3,1 % An. cromosomiche 10,1 % MC ad eredita multifattoriale 23,0 % MC indotte da teratogeni 3,2% Altre cause (fattori intraut.) 2,9% KALTER E WARKANY (1983) Malattie mendeliane 7.5 % An.cromosomiche 6 % Malattie materne e assunzione di farmaci in gravidanza 5 % Eredità multifattoriale 20 % Cause sconosciute Da CMG Guideline 41,5% 1999

14 Utilizzo dei Registri delle MC per studi di Genetica Aspetti epidemiologici di condizioni mendeliane Studi sulla ereditarietà e rischi di ricorrenza Identificazione di nuove entità Miglioramento delle conoscenze della storia naturale di condizioni rare e quindi poco note (MR)

15 OBIETTIVI I registri sono una buona fonte di dati per gli studi genetici... sottoutilizzati?? Il coinvolgimento di genetisti clinici è fondamentale per migliorare sia l aspetto diagnostico che di ricerca L approccio genetico offre una nuova dimensione alla ricerca La genetica è una disciplina in rapido sviluppo e sono necessari studi per valutarne l impatto sulla popolazione e sulla pianificazione dei servizi sanitari

16 Limiti sul possibile utilizzo dei Registri delle MC per studi di Genetica Completezza dell accertamento Accuratezza della diagnosi Problemi di codifica

17 LO SCENARIO E SPOSTATO VERSO LA DIAGNOSI PRENATALE

18 Prevalenza x 1000 Database IMER Nati e interrotti con MC: Prev. Nati Prev. ITG Prev. TOT 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 Anno Totale nati Totale registrati con MC Prevalenza x 100 2,1

19 IMPATTO EPIDEMIOLOGICO DELLA DIAGNOSI PRENATALE

20 EUROCAT Prenatal Detection Rate ( )

21 Registro IMER : Cromosomopatie (ICD9: , ) e condizioni genetiche note. Periodo in esame

22 Registro Emilia Romagna (IMER)

23 Diagnosi prenatale di cromosomopatie Registri EUROCAT ( )

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25 Diagnosi prenatale di trisomia 21 nei registri EUROCAT ( )

26 Registro Emilia-Romagna (IMER)

27 Table 3. Percentage of mothers aged 35 and over in the monitoring program participating in the study and percentage of terminations (ToP) in the same group of mothers. Prevalence rate in live (L) and stillbirths (S) (per 10,000) and comparison with the rate after inclusion of ToP (DATA 2011)

28 Table 4. Down Syndrome techniques of prenatal diagnosis (number of cases) registered in 2011 in 14 Registries, grouped by maternal age classes. CVS: 36.4% 36.7 % 37.8% 36.9% A.R. 2013, ICBDSR

29 Table 4. Down Syndrome techniques of prenatal diagnosis (number of cases) registered in 16 Registries in 2002 grouped by maternal age classes CVS: 26.1% 29.3% 30.8% 28.6% A.R ICBDSR

30 DCP di TRI-21: CVS vs AC distribuzione in classi di età materna. Confronto 2002 vs 2011 CVS: età mat. aa <35aa >39 TOT % 29.3% 30.8% 28.6% % 36.7% 37.8% 36.9% Registro IMER CVS % Eta materna >35 aa % ToP % x età mat >35 aa Prevalenza tot x EM >35 L+S+ToP(per 10,000) Data AR ICBDSR 2004 e 2013

31 % DI DONNE DI ETA 35 ANNI AL PARTO DATI REGIONE EMILIA-ROMAGNA % % % % % % % % %

32 > RICHIO DI TRISOMIA 21 (x ) PER CLASSI DI ETA MATERNA ETÀ MATERNA RISCHIO < 19 1/ / / / / /72 > 45 1/50 0 < >45 ETA' MATERNA

33 Confronto EUROCAT e IMER tra gruppi di malformazioni (2012)

34 Registro IMER: Anomalie cromosomiche (2012) Anomalia cromosomica Nati IVG Totale Trisomia ,8% Trisomia 18 0 Trisomia 13 0 Trisomie di autosomi Monosomia X (S. di Turner) XXY (S. di Klinefelter) Delezione degli autosomi Altre anomalie cromosomiche Totale 3 33,3% 5 38,5% 6 75% 4 57,1% 9 81,8% 70 46,4% 40 48,2% % % ,7% ,5% % ,9% , ,6% 151

35 TRISOMIA 18 Incidenza: 1:6000/8000 Soltanto il 2,5% dei concepimenti giunge a termine : : 1:3-4 Sopravvivenza media: 2-4-mesi 50% muore entro la prima settimana

36 x IMER Registry : Edward syndrome (trisomy 18) Edward syndrome/trisomy 18 Anni Nati N Prev. x , , , , , ,57 Totale ,67 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0, Nati vivi Nati morti Interrotti Totale Eurocat Periodo in esame: Prevalenza Eurocat (x ): 5,30

37 Alice al mare estate 2011 Alice P. n MN CC : piccolo DIA OII + ampio DIV perimembranoso

38 Cases and prevalence (per 10,000 births) from 2008 to 2012

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40 x IMER Registry : TURNER Syndrome Turner syndrome Anni Nati N Prev. x , , , , , ,55 Totale ,26 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0, Nati vivi Nati morti Interrotti Totale Eurocat Periodo in esame: Prevalenza Eurocat (x ): 2,31 IVG : 60,7% IVG 2012 : 64,3%

41 Prenat Diagn Dec;34(12): doi: /pd Epub 2014 Jul 22

42 Prenat Diagn Dec;34(12): doi: /pd Epub 2014 Jul 22 22

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44 Achondroplasia AD MIM ID # Gene map locus: 4p16.3 FGFR3 gene mutation (G380R) Keegan, K., Johnson, D. E., Williams, L. T., Hayman, M. J. Isolation of an additional member of the fibroblast growth factor receptor family, FGFR-3. Proc. Nat. Acad. Sci. 88: , [PubMed: ] Chiara DM n

45 ACONDROPLASIA OMIM L'acondroplasia è la forma più comune di condrodisplasia, causa principale di bassa statura disarmonica. EPIDEMIOLOGIA Incidenza variabile 1: : nati (in ATTESI OGNI ANNO IN ITALIA 22 NUOVI NATI Italia 1: nati)

46 ACONDROPLASIA REGISTRO IMER SORVEGLIANZA TOTALE NATI ACONDROPLASICI nati n 48 PREVALENZA NASCITA 0.53 x / nati IVG (1 nel 1988) 5 (9,4%) ATTESI OGNI ANNO IN REGIONE E-R 2 NUOVI NATI

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48 Acondroplasia Percentili alla NASCITA Coorte IMER 47 nati vivi dal 1978 al 2011 EG m: 39 sett. (32 42 sett.) 21 maschi di cui 6 primogeniti 26 femmine di cui 12 primogenite Sex-ratio (M/F): 0,8 MASCHI M± SD (Min - Max) M pc (Min - Max) FEMMINE M± SD (Min - Max) M pc (Min - Max) Peso Neon (PN) (g) 3125 ± 393 ( ) 34 (2 97) Peso Neon (PN) (g) 3077 ± 471 ( ) 48 (4 99) Lunghezza (L) (cm) 47,0 ± 2,5 (39 52) 14 (0 80) Lunghezza (L) (cm) 46,2 ± 1,7 (43 49) 10 (0 26) Cr Cranica (CC) (cm) 36,0 ± 1,7 (32 38) 78 (14 100) Cr Cranica (CC) (cm) 35,7 ± 1,3 (33 38) 86 (24 100)

49 n=21 n=26

50 Acondroplasia Percentili alla nascita

51 Acondroplasia Percentili alla nascita

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53 ACHONDROPLASIA: mild shortening and bowing of femur large head, saddle nose, trident hand:

54 RIPERCUSSIONI DELLA DIAGNOSI PRENATALE 1. MANAGEMENT PERINATALE INTERRUZIONE DI GRAVIDANZA TIMING DEL PARTO ASSISTENZA (INTENSIVA) NEONATALE APPROCCIO TERAPEUTICO SPECIALISTICO 2. IMPATTO EPIDEMIOLOGICO 3. PROBLEMATICHE PSICO-AFFETTIVE MATERNE 4. DIRITTI DEL FETO (ASPETTI ETICI)

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60 Gestational Age and Rate (per births) at TOPFA for All Anomalies

61 Congenital Anomalies and Public Health Structural defects (congenital malformations, deformations, disruptions and dysplasias) and chromosomal abnormalities. A major cause of infant mortality, childhood morbidity and long-term disability. A major cause of embryonic and fetal death. Among the leading causes of years of potential life lost. Carry a high burden to affected individuals, their families and the community in terms of quality of life, participation in the community and need for services. Often rare so need for collaboration for research

62 The Objectives of EUROCAT To provide essential epidemiologic information on congenital anomalies in Europe. To facilitate the early warning of new teratogenic exposures. To evaluate the effectiveness of primary prevention. 70% are potentially preventable! To assess the impact of developments in prenatal screening. To act as an information and resource center for the population, health professionals and managers regarding clusters or exposures or risk factors of concern. To provide a ready collaborative network and infrastructure for research related to the causes and prevention of congenital anomalies and the treatment and care of affected children. To act as a catalyst for the setting up of registries throughout Europe collecting comparable, standardised data.

63 IMER: Casi con anomalia cromosomica (2012)

64 Valutazione di servizi e pianificazione sanitaria Valutazione di interventi sanitari Identificazione di fattori genetici ed interazione con fattori ambientali Protocolli assistenziali

65 x IMER Registry : KLINEFELTER Syndome Anni Nati N Prev. x , , , , , ,03 Totale ,73 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Klinefelter syndrome Nati vivi Nati morti Interrotti Totale Eurocat Periodo in esame: Prevalenza Eurocat (x ): 0,75