Siamo sicuri di saper utilizzare bene gli antibiotici?

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1 Siamo sicuri di saper utilizzare bene gli antibiotici? Tetracicline, miscellanea, anti stafilococco, anti pseudomonas Francesco Vitale SC Medicina Interna Saluzzo Gruppo Operativo CIO ASL CN1

2 Tetracicline Isolate nel 1948 da colture di Streptomyces Prima impiegate quelle natirali ( clortetraciclina, ossitetracilcina), ora quelle semisintetiche Primi antibiotici disponibili per os assieme al cloramfenicolo Meccanismo di azione: blocco sintesi proteica Attività antibatterica batteriostatica Tossicità gastrointestinale, dermatologica (fotosensibilità) No in gravidanza o sotto gli 8 anni di età (chelante calcio)

3 Doxicilina Biodisponibilità orale 93%; alto legame proteico, liposolubile Penetrazione liquorale 15-18% Metabolismo epatico 30% Emivita plasmatica ore; non va aggiustata nell insuff renale; non dializzabile Dosaggio 100 mg x 2; 2-4 mg/kg/die bambini > 8 anni (max 200 mg/die)

4 Doxicilina: spettro d azione Streptococcuspyogenes, stafilococco (MRSA), Enterococchi, Nocardia Chlamydia, mycoplasma, Rickettsie, Erlichia, Coxiella Brucella, colera (antagonizza la tossina), antrace Seconda scelta in caso di: peste, tularemia, sifilide (allergici a penicillina), borreliosi di Lyme Azione antimicobatterica: M.chelonae, M.fortutitum, M.marinum Profilassi antimalarica P.falciparum R a clorochina Propionicacterium acnes

5 Minociclina Tetraciclina semisintetica come doxicilina Indicazioni: acne, Malattia di Lyme Dose 200 mg carico, quindi 100 mg x 2

6 Tigeciclina Glicilciclina Azione batteriostatica, blocco sintesi proteica Ampio spettro d azione Eliminazione 60% biliare, 30% renale Ottima distribuzione tissutale e liquidi organici, si concentra poco nel sangue

7 Tigeciclina Glicilciclina Blocco sintesi proteica a livello ribosomiale Batteriostatica Spettro: Inattivo su Pseudomonas, Proteus, Morganella, Serratia, Providencia, Legionella

8 Tigeciclina Dose: 100 mg carico, quindi 50 mg bid Tempo-dipendente AUC > MIC x 50% parametro PK di efficacia Emivita plasmatica 24/48 ore Alto legame proteico Ottima diffusione tissutale, basse concentrazioni plasmatiche INDICAZIONI: Infezioni complicate cute e tessuti molli Infezioni intra addominali acquisite in comunità

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10 EFFETTI AVVERSI: TIGECICLINA IMIP/CILAST NAUSEA 24.4% 19.0% p VOMITO 19.2% 14.3% P DIARREA 13.8% 13.2% P 0.719

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15 Fosfomicina Inibiz. Sintesi peptidoglicano di parete Sale calcico per os, sale sodico ev Buona distribuzione tissutale, passaggio BEE Eliminazione renale senza subire trasformazioni IVU non complicate; attiva nei confronti di Gram neg MDR

16 Nitrofurantoina Antisettico urinario per IVU non complicate 100 mg x 2 per 5 gg

17 Metronidazolo Attività anti anaerobi e anti parassiti (Giardia, ameba, trichomonas) Ottima biodisponibilità ma effetti tossici gastrointestinali (disgeusia, nausea); effetto antabuse Dosaggio: ev 500 mg 3-4/die; ameba-giardia 750 mg x 3 po; Clostridium difficile 500 mg x 3-4/die

18 Sulfamidici: cotrimossazolo Trimetoprim/sulfometossazolo rapporto 1:5 Battericidi se combinati Ampio spettro: Gram + (MRSA), Gram -, P.jiroveci, protozoi (Isospora belli, blacotocystis hominis, Toxoplasma gondii) Buon passaggio nel liquor e nei tessuti Dose in funzione dell infenzione (960 mg x 2 come antibatterico, 40 mg/kg toxoplasmosi oculare o cerebrale, 90 mg/kg PCP)

19 Clindamicina Blocco sintesi proteica a livello ribosomiale Batteriostatico Buona penetrazione a livello osso, saliva, polmoni, liq.pleurico e liq.sinoviale Metabolizzata per l 80% a livello epatico, con eliminazione prevalentemente biliare Emivita h

20 Clindamicina Spettro: anaerobi (Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, streptococchi anaerobi) Toxoplasma, Actinomyces, Babesia Batteri gram Pos aerobi (Stafilococchi compresi MRSA Indicazioni: infezioni intra addominali, infez. Da anaerobi, infez MRSA (ossee, cute e tessuti molli) Dose 600/900 mg x 3-4/die ev

21 Infezioni da Stafilococco

22 Staphylococcus aureus meticillino sensibile (MSSA) Prima scelta: OXACILLINA 12g/die Alternativa CEFAZOLINA 2g x 3/die Altri: doxaciclina, clindamicina, cotrimossazolo FQ se Sin vitro e in base alla sede (osso ok, sangue no) Daptomicina(sepsi, endocarditi, SSTI, infez.osteo articolari Rifampicina mai da sola GlicopeptidiSOLO SE PAZIENTE ALLERGICO A BETA-LATTAMICI

23 Staphylococcus aureus meticillino resistente (MRSA) Resistenza ai beta lattamici Mutazione PBP 2a mediata dal gene meca, contenuto in una cassetta genica denominata Staphyloccalchromosomecassette (SCC) di cui esistono 5 tipi MRSA ospedalieri: SCC I, II, III Ca-MRSA: SCC IV, produttore tossina Panton Valentine (PVL) Tutte le opzioni terapeutiche sono meno battericide di oxacillina per MSSA NB : la prima scelta terapeutica per MSSA è l oxacillina o altri beta lattamici, l uso di glicopeptidi aumenta la mortalità

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25 Staphylococcus aureus Cefoxitina screenin + Benzilpenicillina >=0.5 R Oxacillina >=4 R Gentamicina >=16 R Levofloxacina >=8 R R inducibile a clinda POS + Eritromicina >=8 R Clindamicina 0.25 R Linezolid 2 S Daptomicina 0.25 S Teicoplanina <=0.5 S Vancomicina 1 S Tigeciclina <=0.12 S Ac.fusidico <=0.5 S Mupirocina <=2 S Rifampicina <=0.03 S Trimetoprim/sulfomet.<10 S MRSA R R inducibile a clindamicina R R a FQ S S glicopeptidi, linezolid, daptomicina, tigeciclina, cotrimossazolo

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27 Principali infezioni causate da MRSA Cute e tessuti molli (SSTI) Batteriemie (BSI) e endocarditi (IE) Polmoniti nosocomiali e comunitarie Osteomieliti e infezioni protesi articolari Sistema nervoso centrale

28 Quali farmaci possiamo impiegare in terapia? Clindamicina Daptomicina Rifampicina Linezolid Ceftaroline Telavancina Tetracicline (Tigeciclina) Quinopristin- Dalfopristin Trimetoprim- sulfometossazolo Vancomicina/Teicoplan ina

29 PK/PD: a complicated story Free drug Bound drug Concentration in plasma/serum, µg/ml Concentration in tissue, µg/ml Daptomycin Linezolid Vancomycin Linezolid Daptomycin Vancomycin Stevens DL. Clin Infect Dis 2006;42:S51 S57

30 Staphylococcus aureus Cefoxitina screenin + Benzilpenicillina >=0.5 R Oxacillina >=4 R Gentamicina >=16 R Levofloxacina >=8 R R inducibile a clinda POS + Eritromicina >=8 R Clindamicina 0.25 R Linezolid 2 S Daptomicina 0.25 S Teicoplanina <=0.5 S Vancomicina 1 S Tigeciclina <=0.12 S Ac.fusidico <=0.5 S Mupirocina <=2 S Rifampicina <=0.03 S Trimetoprim/sulfomet.<10 S ISOLAMENTO DA EMOCOLTURA Farmaco battericida Buona concentrazione nel sangue Rapidità di azione sicurezza

31 Bactericidal activity of antimicrobials against MSSA in stationary phase Time kill assays performed at simulated human doses* Log 10 CFU U/g % kill at 11.8h Time, hours Growth control Nafcillin Vancomycin Linezolid Daptomycin *Simulated doses were 6 mg/kg q24h for daptomycin, 1 g q12h for vancomycinand 1.3 mg/kg q12h for gentamicin High-inoculum MSSA was used to simulate vegetative conditions LaPlante KL, Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:

32 Batteriemia e endocardite Daptomicina 6 mg/kg (A-I) Vancomicina (A-II) Durata 2 settimane; nell EI 6 settimane Daptomicina 8-10 mg/kg (B-III) EI su valvola protesica: vanco+rifampicina+gentamicina e sostituzione chirurgica

33 Daptomicina Lipopeptide Battericida; alta batteriocidia Concentrazione dipendente Dose: 4 mg/kg SSTI; 6 mg/kg BSI, EI cuore dx; sicurezza a dosi più alte 8-10 mg/kg in sepsi gravi, Ei cuore sin, inf.osteoarticolari Spettro: Gram pos (stafilococchi, enterococchi) Ben tollerata; tossicità muscolare CPK Alta diffusibilità biofolm Inattivata dal surfactante polmonare, non attiva nelle infez.polmonari

34 Staphylococcus aureus Cefoxitina screenin + Benzilpenicillina >=0.5 R Oxacillina >=4 R Gentamicina >=16 R Levofloxacina >=8 R R inducibile a clinda POS + Eritromicina >=8 R Clindamicina 0.25 R Linezolid 2 S Daptomicina 0.25 S Teicoplanina <=0.5 S Vancomicina 1 S Tigeciclina <=0.12 S Ac.fusidico <=0.5 S Mupirocina <=2 S Rifampicina <=0.03 S Trimetoprim/sulfomet.<10 S ISOLAMENTO DA BAL: Buona concentrazione nel polmone Alta efficacia Rapidità di azione sicurezza

35 Polmonite HCAP, HAP, VAP CAP: ricovero in ICU polmonite necrotizzante o cavitaria empiema Terapia: vancomicina (A-II) linezolid (A-II) clindamicina (B-III)

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37 Comparison of mortality rates in linezolid vs vancomycin for MRSA pneumonia 100 Survival (proportion of patients), % Linezolid(131 alive, 37 dead) Vancomycin(121 alive, 50 dead) Linezolid(60 alive, 15 dead) Vancomycin(54 alive, 31 dead) ITT S. aureus(n=339) P=0.131 (not significant) ITT MRSA (n=160) P=0.025 (significant) Time, days Wunderink R et al. Chest 2003;124:

38 linezolid Oxazolidinone Batteriostatico, blocco sintesi proteica Ottima diffusibilità tissutale (SSTI, ELF 450% della conc. sierica, SNC) Spettro gram + (stafilococchi, streptococchi, enterococchi), listeria, M.tuberculosis XDR Tossicità midollare (piastrinopenia) e neurite ottica per durata > 15 gg Dose 600 x 2; non viene metabolizzato dal rene, dosaggio invariato anche nell IRC

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41 SSTI Negli studi di fase III, linezolid, daptomicina e tigeciclina hanno dimostrato NON INFERIORITA rispetto a vancomicina. Linezolid alta concentrazione nella cute Penetrazione SSTI: linezolid 104% vancomicina 10-30% teicoplanina 77% daptomicina 68% Vantaggio dello switch a tp orale

42 SSTI Daptomicina: rapida azione battericida, buona tollerabilità, singola dosa Tigeciclina: buona concentrazione nei tessuti, azione anche su anaerobi e Gram- (infez.polimicrobiche) Glicopeptidi: uso consolidato; rischio di tossicità, necessità di TDM; rischio di tossicità renale (vanco)

43 Concentrazione farmaci nel liquor rispetto al siero: vancomicina 1-5% linezolid 66% TMP/SMX 13-53% 17-63% rifampicina 22% daptomicina 5-6% SNC In corso di meningite aumenta la quota di farmaco che supera la BEE Linee guida IDSA 2011: vancomicina (BII), linezolid (BII)

44 Osso e articolazioni Penetrazione farmaci nel tessuto osseo Buona Soddisfacente Mediocre Rifampicina Macrolidi Lincosamidi Fluorochinoloni Teicoplanina Daptomicina Cefalosporine Fosfomicina carbapenemi Penicilline Aminoglicosidi

45 Terapie lunghe Osso e articolazioni Farmaco ideale: buona concentrazione nell osso, ben tollerato, buon profilo di sicurezza Fluorichinolone + rifampicina Teicoplanina + FQ/rifampicina Infez.protesiche/mezzi di sintesi: necessità di buona penetrazione nel biofilm! Rifampicina, daptomicina, linezolid

46 Patients with MRSA orthopedic device-related infection after surgical debridement with implant retention Kaplan Meier probability estimates of the 2-year failure rate Cumulative percentage e of treatment failure involving MRSA Patients with single-agent antimicrobial therapy (n=14) Patients with combination antimicrobial therapy (n=14) P= Time, month Ferry T et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:

47 Role of rifampin for treatment of orthopaedic implant-related staphylococcal (no MRSA) infections 1.00 Kaplan-Meier estimates of cumulative risk of failure Disease-free su urvival Ciprofloxacin-rifampin Ciprofloxacin-placebo Time after randomization, days Zimmerli W et al. JAMA 1998;279:

48 Eliminazione per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Tossicità per accumulo nelle cellule del tubulo renale prossimale Attivazione meccanismi di stress ossidativo ed apoptosi Incidenza nefrotossicità: 1-40 % Parametro PK che maggiormente correla col rischio di DRA: livelli plasmatici di valle > 15 mg/l (R>27% se mg/l) Non differenze sul rischio di nefrotossicità tra infusione continua ed infusioni frazionata

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53 Infezioni da Pseudomonas

54 Pseudomonas aeruginosa Dal greco ψευδης (pseudes, falso), µονας (monas, unità) Gram -, aerobio obbligato, mobili, non fermentanti Comune abitatore del suolo e della acque, scarse esigenze nutrizionali Patogeno opportunista dell uomo (dieta vegetariana fattore di rischio) Uno dei principali responsabili di infezioni nosocomiali Emergenza di ceppi MDR

55 Pseudomonas aeruginosa Quadri di infezioni: - sepsi, sepsi CVC correlate - Polmoniti (HAP, VAP, HCAP) - IVU complicate - Riacutizzazioni BPCO (stadi GOLD III-IV) - SSTI, infezioni ulcere cutanee - Grandi ustionati - Osteomieliti - Meningiti (post chirurgiche o traumatiche)

56 Pseudomonas aeruginosa Farmaci attivi su P.aeruginosa: - Ureidopenicilline(piperacillina, ticarcillina) - Cefalosporine III e IV generazione (ceftazidime, cefepime) - Carbapenemi(meropenem, Imipenem) - Fluorichinoloni(ciprofloxacina, levofloxacina) - Aminoglicosidi(amikacina, gentamicina) - Monobattamici(aztreonam) - Fosfomicina - Colistina(ev e aerosol)

57 Pseudomonas aeruginosa Dosaggi e modalità di somministrazione: -piperacillina/tazobactam 4.5 g x 3-4/die -Ceftazidime 2g x 3/die -Cefepome 2 g x 3/die -Meropenem 1g x 3/die (500 x 4 infus.lenta) -Imipenem/cilastatina 500 mg x 4

58 Pseudomonas aeruginosa Dosaggi e modalità di somministrazione: -Ciprofloxacina 400 mg x 2-3/die ev; 750 mg x 2 per os -Levofloxacina 500 mg x 2/die o 750 mg/die -Amikacina 15 mg/kg/die ev -Gentamicina 7 mg/kg/die ev -Aztreonam 2 g x 4/die ev -Colistina U ev carico, quindi U x 2 ev; aerosol x 3 -Fosfomicina 6 g x 4/die ev (8 g x 3/die meningite)

59 Pseudomonas aeruginosa Controverso ruolo della terapia di associazione: -Piperacillina/tazobactam + aminoglocoside o fluorochinolone - Aumento efficacia in studi in vitro e nell animale (Antimicrobial Agents Chemoter 2013;57:2788) - Nessun vantaggio della tp di associazione in meta-anlisi e studi osservazionali (Int J Antimicrob Agents 2013;41:301; Lancet Infect Dis 2005,5:192; Clin Infect Dis 2013,57:217)

60 Pseudomonas aeruginosa Principali meccanismi di resistenza: Produzione beta-lattamasia spettro esteso (ESBL) Produzuine carbapanemasi(imp, VIM) Presenza di pompe di efflusso Perdita di porine di membrana

61 P.aeruginosa R a ceftazidime

62 P.aeruginosa R a piperacillina/tazobactam

63 P.aeruginosa R a carbapenemi

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67 Betalattamasi Tipo Specie Molecole Antibiotici substrato Classe Spettro ampio (anni 60-70) TEM1 TEM2 SHV1 OXA Penicillina Aminopenicilline Ureidopenicilline Cefalosporine I e II Oxacillina A, D Spettro ampio (ESBL) (1983) K.pneumoniae E.coli Salmonella Altre entrobatteriace e Pseudomonas acinetobacter TEM SHV OXA CTX-M PER VEB Come sopra più Cefalosporine III gen Monobattamici OXA e CTX-M anche cefepime A, D

68 Betalattamasi Tipo Specie Molecol e Amp-C Enterobacter Citrobacter Altre enterobatteriac ee AMP-C Antibiotici substrato Come ESBL + cefepime C Classe Metallobetalattamasi (Carbapenemasi) Pseudomonas Serratia Kelbsiella E.Coli IMP, VIM Tutti i B-lattamici tranne aztreonam B Klebsiella Enterobacter KPC Tutti i B-lattamici A Acinetobacter OXA Tutti i B-lattamici D

69 ESBL R R a cefalosporine I, II e III generazione, piperacillina, aztreonam Trasmissione plasmidica, spesso associata a geni che conferiscono R anche a FQ, AG e CTX K.pneumoniae ed E.coli principali produttori Problemi di identificazione e conferma in laboratorio ( effetto inoculo : R si evidenzia solo con quantità batteriche maggiori di quelle normalmente usate) Notevoli variazioni geografiche locali

70 ESBL: Fattori di rischio Precedente terapia con fluorochinoloni, cefalosporine o aminopenicilline Prolungata ospedalizzazione Età > 60 anni Catetere urinario Diabete Ricorrenti infezioni delle vie urinarie Degenza in residenze per anziani

71 ESBL: Terapia antibiotica R R a cefalosporine, piperacillina, aztreonam Spesso R a FQ e CTX Fondamentale conoscere la realtà epidemiologica locale Il ritardo di una terapia corretta si traduce in un aumento della mortalità (Tumbarello M, et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infection caused by extended- spectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriacee: importance of inadequate initial antimicrobial treatment. AAC 2007;51)

72 ESBL: possibili indicazioni di terapia antibiotica in base alla sede dell infezione Infezione sistemica Infezione vie urinarie Polmonite ospedaliera Infezione intra addominale 1 scelta 2 scelta Commenti Carbapenemo Tigeciclina Carbapenemo o FQ Carbapenemo FQ Carbapenemo o tigeciclina Amoxicillina/ ac.calvulanico FQ Piperacillina/tazobactam possibile alternativa in casi non gravi Ertapenem da preferire per assenza di pressione antibiotica su Pseudomonas Coprire sempre Pseudomonas Estratto da Farmaci, 2009, M.Bassetti

73 Carbapenemasi Problema emergente Gravi implicazioni clinico-terapeutiche Possibili scelte terapeutiche Tigeciclina (No Pseudomonas) Colistina Fosfomicina? Terapie di associazione (es. Colistina + Rifampicina)

74 The Available Antibiotics for MDR Gram- Negative Microorganisms Pseudomonas aeruginosa (MBL+, KPC+) Colistin Fosfomycin? Klebsiella pneumoniae (ESBL+, MBL+, KPC+) Colistin Tigecycline Fosfomycin? Acinetobacter baumannii Colistin Tigecycline

75 Raccomandate terapie di associazione COLISTINA + MEROPENEM + TIGECICLINA

76 Raccomandate terapie di associazione COLISTINA, TIGECICLINA, FOSFOMICINA, GENTAMICINA

77 Se comprendere è impossibile, conoscere è necessario Primo Levi