I disturbi motori durante il sonno: inquadramento nosografico e diagnosi differenziale

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1 I disturbi motori durante il sonno: inquadramento nosografico e diagnosi differenziale LUIGI FERINI-STRAMBI, ALESSANDRO OLDANI Centro di Medicina del Sonno, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano RIASSUNTO Molti disturbi del sonno si manifestano con caratteristiche preminentemente motorie, anche se le peculiarità semeiologiche sono tra loro molto differenti. L attività motoria durante il sonno non è sistematizzata in base alle caratteristiche semeiologiche e neppure in base a specifici modelli fisiopatologici; disturbi con semeiologia prevalentemente motoria sono compresi in pressoché tutte le categorie nosologiche. Nel presente capitolo tratteremo dei disturbi motori con più elevata prevalenza; questi comprendono: Restless Legs Syndrome, Periodic Limb Movements Disorder, Disturbo da Movimenti Ritmici, Mioclonie Ipnagogiche, REM Behavior Disorder, Bruxismo, Distonia Parossistica Notturna, Sonnambulismo, Epilessie Morfeiche. Alcuni di questi disturbi, come la Restless Legs Syndrome, la REM Sleep Behavior Disorder ed il Bruxismo, si osservano molto frequentemente nella popolazione generale, e presentano caratteristiche cliniche così peculiari da rendere la diagnosi generalmente agevole; d altro canto, altri disturbi, quali la Distonia Parossistica Notturna, il Sonnambulismo e le Epilessie Morfeiche necessitano registrazioni videopolisonnografiche complete per ottenere un preciso inquadramento diagnostico. I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; Parole chiave: attività motoria, sonno, sindrome delle gambe senza riposo, epilessia. SUMMARY The motor disorders of sleep represent a frequent challenge in the practice of sleep medicine. They are not a uniform nosological category, as expressed by the current International Classification of Sleep Disorders, in which sleep-related motor disorders fall under different headings, from the intrinsic sleep disorders, which includes the Restless Legs Syndrome and the Periodic Limb Movements Disorder, to the Parasomnias, which includes the REM Sleep Behavior Disorder, Bruxism and Sleepwalking. This article gives an overview of the principal motor disorders of sleep. With this term we consider the sleep disorders in which abnormal motor patterns are the prominent clinical and or video-polysomnographical manifestations. Key words: motor activity, sleep, restless legs syndrome, epilepsy. Indirizzo per la corrispondenza: Luigi Ferini-Strambi, Centro di Medicina del Sonno, Dipartimento di Neurologia, Ospedale San Raffaele Turro, Via Stamira D Ancona, Milano. Tel , Fax , ferinistrambi.luigi@hsr.it 105

2 NÓOς L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE INTRODUZIONE L attività motoria patologica durante il sonno costituisce un capitolo ancora controverso nell ambito della medicina del sonno. Molti disturbi del sonno si manifestano con caratteristiche preminentemente motorie, anche se le peculiarità semeiologiche sono tra loro molto differenti. Un problema basilare, nell ambito dell ultima classificazione internazionale dei disturbi del sonno 1, peraltro in via di revisione, è il fatto che l attività motoria durante il sonno non è sistematizzata in base alle caratteristiche semeiologiche e neppure in base a modellli fisiopatologici; disturbi con semiologia prevalentemente motoria sono compresi in pressoché tutte le categorie nosologiche. Nello schema seguente sono riassunte le attività motorie fisiologiche durante il sonno e, successivamente, sono sottolineate, nell ambito della classificazione internazionale, quelle patologie con preminente interessamento motorio: Attività motoria fisiologica: Mioclonie Ipniche Fisiologiche Mioclono Notturno (PLM Index < 5) Movimenti Corporei Parcellari Movimenti Corporei Globali Movimenti Respiratori Dissonnie: disturbi intrinseci: Varie forme di insonnia Narcolessia varie forme di Ipersonnia Sindrome delle apnee ostruttive nel sonno Restless Legs Syndrome (RLS) Periodic Limb Movements (PLMs) Disorder Dissonnie: disturbi estrinseci: Varie forme di Insonnia Secondaria Nocturnal Eating Syndrome Disturbi del ritmo sonno-veglia: Disturbi transitori Disturbi persistenti Parasonnie: disturbi della transizione veglia-sonno: Disturbo da Movimenti Ritmici Mioclonie Ipnagogiche Somniloquio Crampi notturni agli arti Parasonnie del sonno REM: Sogni terrifici Paralisi da Sonno Alterazione delle erezioni in REM 106

3 Alterazioni cardiache in REM REM Behavior Disorder (RBD) Altre parasonnie: Bruxismo Enuresi Sudden Infant Death Syndrome Distonia Parossistica Notturna Altre forme respiratorie Parasonnie: disturbi dell arousal: Risvegli Confusionali Sonnambulismo Incubo dell Adulto Disturbi del sonno associati a patologie neurologiche: Malattie Degenerative Demenze Parkinsonismi Insonnia Fatale Familiare Epilessie Morfeiche Cefalea Ipnogenica I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; Disturbi del sonno associati a patologie psichiatriche: Psicosi Disturbi dell Umore Disturbi d Ansia Disturbo da Attacchi di Panico Alcoolismo Disturbi del sonno proposti: Brevi Dormitori Lunghi Dormitori Sindrome da Subvigilanza Mioclono Frammentario Sindrome da Soffocamento LA SINDROME DELLE GAMBE SENZA RIPOSO ED IL DISTURBO DA MOVIMENTI PERIODICI DURANTE IL SONNO Già alla fine del XVII secolo sir. T. Willis fece la prima, vivida, descrizione di quella che oggi chiamiamo sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome; RLS) 2. Tuttavia, la prima dettagliata descrizione clinica della sindrome è attribuita ad Ekbom, nel Nonostante queste descrizioni pionieristiche, è passato quasi mezzo secolo prima che la RLS trovasse una collocazione ben definita all interno della classificazione dei disturbi del sonno 1. La caratterizzazione della RLS come entità nosologica ben definita, infine, è giunta solo recentemente, grazie al lavoro del Gruppo di Studio Internazionale per la RLS

4 NÓOς Semeiologia e clinica Caratteristiche cliniche principali L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE - Bisogno irresistibile ed intenso di muovere le gambe, generalmente associato a sintomi sensitivi (parestesie o disestesie); - irrequietezza ed agitazione motoria, espressa con il movimento, che fornisce sollievo alla sensazione di bisogno irresistibile ed intenso di muovere le gambe; - netta accentuazione dei sintomi con il riposo; - peggioramento serale, al momento di coricarsi e/o nelle prime ore della notte. Caratteristiche cliniche di associazione - Presenza di movimenti periodici agli arti inferiori durante il sonno; - difficoltà all addormentamento; - presenza di discinesie in veglia, quasi esclusivamente durante il riposo; - presenza di familiarità per il disturbo; - esclusione di possibili fattori causa di RLS (RLS sintomatica); - esordio a qualsiasi età; - decorso tipicamente cronico-progressivo con occasionali remissioni. Le parestesie/disestesie agli arti inferiori sono il sintomo principale della RLS. I pazienti descrivono queste sensazioni spiacevoli nei più svariati modi, ma più frequentemente come una sensazione di corrente elettrica o di passaggio di acqua o di insetti. Alcuni pazienti non riescono ad attribuire una definizione alle loro sensazioni, e descrivono il sintomo come desiderio irresistibile di muovere le gambe 5. Più raramente (circa nel 20% dei casi) e generalmente nei pazienti più gravi e dopo molti anni di malattia, i sintomi interessano anche gli arti superiori. Ancora più raramente può essere interessato il tronco 6,7. Nel tentativo di dare sollievo ai loro disturbi, i pazienti generalmente camminano nella stanza o compiono movimenti più o meno complessi con gli arti inferiori, quali scuoterli, ruotarli, stirarli ed altri ancora. Rari pazienti traggono beneficio dal semplice alzarsi dal letto. Una delle caratteristiche più suggestive della RLS è il fatto che la sintomatologia è tipicamente evocata dal riposo; sia la veglia rilassata che quella presonno. I pazienti riferiscono l inizio (o un netto peggioramento) dei sintomi quando si siedono o si sdraiano. Tutti i viaggi e le attività che costringono ad una forzata posizione seduta diventano un tormento. L andamento circadiano dei disturbi è un altro aspetto tipico della sindrome. La fascia oraria critica è quella che va dalle 18:00 alle 4:00 8,9. All alba e nelle prime ore del mattino generalmente vi è un attenuazione dei sintomi anche nei pazienti più gravemente colpiti. La presenza di movimenti periodici agli arti inferiori durante il sonno (Periodic Limb Movements in Sleep; PLMS), verificata con la polisonnografia, non è necessariamente associata alla RLS ma lo è molto frequentemente (70-90% dei casi). Invece, si stima che non più del 30% dei pazienti con PLMS abbia anche la RLS. I PLMS sono ritmici, spesso stereotipati e si presentano con un periodi- 108

5 smo compreso tra i 15 ed i 40 secondi, durante il sonno non-rem. Possono presentarsi a tutte le età, ma la loro prevalenza aumenta considerevolmente negli anziani. Nella popolazione generale degli ultrasessantacinquenni la prevalenza dei PLMS raggiunge il 30% circa 10. Tuttavia, in molti di questi casi, i PLMS non sono clinicamente rilevanti, e il riscontro polisonnografico di PLMS assume un valore di associazione con la RLS soprattutto nei pazienti più giovani. I pazienti con RLS, pertanto, possono avere due ragioni di disturbo del sonno: i sintomi all addormentamento, che determinano un rilevante aumento del tempo di addormentamento, e i PLMS, che possono determinare una frammentazione del sonno. Come conseguenza, i pazienti con RLS lamentano frequentemente una sensazione di fatica ed astenia diurne (solo raramente sonnolenza). Oltre ai PLMS, i pazienti con RLS possono presentare anche bruschi movimenti involontari durante la veglia (Periodic Limb Movements durig Wakefulness; PLMW), più spesso a livello degli arti inferiori, sia random che in cluster. La loro presenza supporta fortemente la diagnosi di RLS, e può essere addirittura più specifica della presenza di PLMS 11. La presenza di una familiarità per il disturbo è un altra delle caratteristiche più frequenti della RLS. I dati preliminari di genetica clinica indicano una percentuale variabile fra il 30 e il 50% di casi familiari. La modalità di trasmissione è verosimilmente quella autosomica dominante con bassa penetranza e con fenomeno dell anticipazione 12. Mancano ancora dati riguardo all eventuale linkage, ma un recente studio sui gemelli monozigoti ha mostrato sia una concordanza che una penetranza elevate della RLS. Tuttavia, l ampia variabilità nei sintomi, dell età di esordio e della severità della malattia indicano una importante variabilità fenotipica 13. Dagli studi di ampie casistiche 14,15 sembra emergere il dato significativo della scarsa differenziabilità clinica e polisonnografica tra i casi familiari e quelli sporadici. Interessanti orizzonti agli studi genetici (nonché eziologici) si aprono dalle considerazioni che un elevato numero di casi di RLS si riscontra in pazienti con la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo neuronale (CMT2), mentre è assente in soggetti con CMT1 di tipo ipertrofico 16. Gli studi genetici sono ora, chiaramente, alla ricerca del gene responsabile della sindrome 17. Recenti studi hanno sottolineato che i pazienti con una RLS sintomatica e quelli con un esordio tardivo dei sintomi presentano meno frequentemente una familiarità rispetto ai casi di RLS idiopatica 18. Sebbene nella maggior parte dei casi la RLS sia considerata un disturbo primario (i.e. RLS idiopatica), una sintomatologia fortemente suggestiva di RLS si presenta in associazione ad alcune condizioni cliniche, quali la postgastrectomia 18,19, la gravidanza 20-22, l anemia sideropenica 23,24 e l insufficienza renale cronica Altre condizioni patologiche sono descritte in associazione alla RLS 16,34-37, ma quelle di maggiore importanza sono certamente l anemia sideropenica e l insufficienza renale cronica. I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; Eziopatogenesi I meccanismi eziopatogenetici della RLS costituiscono uno degli aspetti più interessanti nello studio di questa patologia; in particolare, intrigante risulta 109

6 NÓOς L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE la localizzazione del substrato anatomico responsabile della sindrome. Gli studi della letteratura dell ultimo decennio hanno cercato di identificare dei legami tra RLS ed i principali siti del sistema nervoso: periferico, spinale, sottocorticale e corticale. Un possibile ruolo del sistema nervoso periferico, in termini di associazione tra RLS e neuropatia sensitiva di lieve entità, è stato postulato in numerosi studi 16, Tale associazione è stata riscontrata, anche in casistiche significative, in percentuali variabili dal 36 40, 37 5, fino al 70% 39. Bisogna, tuttavia, considerare la presenza del dato contraddittorio riguardante la bassa incidenza di RLS (5%) in una casistica molto ampia di pazienti con neuropatia 41. La possibilità che il generatore della RLS e dei PLMS sia localizzato a livello spinale e/o troncoencefalico è suggerita sia da alcuni studi della prima metà degli anni 90 riguardanti l associazione tra RLS, PLMS e lesioni midollari 42-44, sia che da alcuni dati riportati in recenti studi elettrofisiologici: 1) l assenza di modificazione nel prepotenziale corticale antecedente i PLMS (con metodiche di back-averaging) e l assenza di potenziali giganti corticali 45 ; 2) la disinibizione a livello del tronco encefalico del sistema motorio, con riduzione dell inibizione intracorticale (studiato mediante potenziali evocati motori transcorticali) 46 ; 3) un aumentata eccitabilità dei meccanismi riflessi midollari, facilitata dalla perdita dell inibizione sopraspinale 47 ; 4) il pattern di attivazione muscolare di tipo propriospinale 48,49. Inoltre, la recente descrizione di casi, in pazienti con mielopatie lesionali, di RLS e PLMS rispondenti a farmaci dopaminergici sottolinea, da un lato, il ruolo del midollo spinale nella genesi della sindrome e, dall altro, l importanza del sistema dopaminergico nella fisiopatologia della stessa 50. Il ruolo del sistema dopaminergico e la conseguente implicazione di una possibile origine sopraspinale (prevalentemente sottocorticale) della RLS sono stati recentemente puntualizzati da alcuni studi con metodiche di risonanza magnetica funzionale e di medicina nucleare (SPECT e PET). I principali studi, anche se con risultati non univoci, hanno evidenziato: 1) aumento della dopamina e del suo turn-over a livello liquorale 51 ; 2) riduzione del binding striatale per i recettori D2 (con metodica SPECT) nei pazienti con PLMS 52 ; 3) disfunzione dei recettori dopaminergici nigro-striatali in particolare nel putamen con aumento della dopamina endogena (con metodica PET) 53 ; 4) lieve ma significativa diminuzione (con metodiche PET) dell uptake della FDOPA sia nel putamen che nel nucleo caudato 54. Tuttavia, un recente studio multicentrico, sebbene su un numero limitato di pazienti con RLS, non ha documentato significative differenze, rispetto ai controlli, nel flusso ematico regionale cerebrale (con FDG PET) o nel binding recettoriale utilizzando la fluoro-dopa

7 Inoltre, uno studio che ha utilizzato la risonanza magnetica funzionale ha evidenziato un attivazione bilaterale del cervelletto e controlaterale del talamo durante i sintomi sensitivi (al test di immobilizzazione degli arti inferiori), e un attivazione del nucleo rosso e di altre strutture del tronco con coinvolgimento della formazione reticolare, in associazione ai movimenti periodici in veglia 56. Anche gli studi, peraltro rari, riguardo i modelli animali di RLS sembrano escludere una genesi corticale della sindrome, sottolineando piuttosto il ruolo delle strutture sottocorticali, diencefalo-mesencefalo-spinali 57. In conclusione, nel loro insieme, questi studi eziopatogenetici sembrerebbero escludere un origine primariamente periferica e/o corticale della RLS e dei PLMS. Il generatore primario della RLS sembrerebbe a livello delle regioni cerebrali sottocorticali. Il sistema dopaminergico (diencefalo-troncoencefalico) svolgerebbe un ruolo di primo piano nella ridotta inibizione dei sistemi sensitivo-motori spinali particolarmente evidente durante il riposo ed il sonno. Un altro recente dato, di sicuro interesse, nell eziopatogenesi della RLS riguarda il ruolo del metabolismo del ferro. In particolare, è da sottolineare il fatto che le tre principali cause, reversibili, di RLS sintomatica, ovvero la gravidanza, l insufficienza renale cronica e l anemia sideropenica, siano accomunate da una carenza di ferro. Vi sono, ormai, numerosi studi che mettono in relazione la carenza di ferro alla RLS: 1) i livelli di ferritina sierica correlano in maniera inversamente proporzionale con la gravità della RLS 23,24 ; 2) in uno studio, i pazienti con RLS rispetto ai controlli hanno evidenziato alti livelli liquorali di ferritina e bassi livelli di transferrina 58 ; 3) il contenuto di ferro della sostanza nera e del putamen (con metodiche di risonanza magnetica) correla in maniera inversamente proporzionale con la gravità della RLS 59 ; 4) la somministrazione orale 23 od intravenosa 60,61 di ferro migliora (e in alcuni casi risolve) la sintomatologia in pazienti con RLS; 5) la somministrazione intravenosa di ferro ed eritropoietina in pazienti con insufficienza renale cronica determina un miglioramento dei PLMS 62. I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; È noto da tempo che una carenza di ferro a livello del sistema nervoso centrale determina disturbi motori e deficit cognitivi; negli ultimi anni si è appreso che tale carenza gioca un ruolo eziopatogenetico importante anche nella RLS 63. La relazione di causalità tra ferro e RLS passa attraverso il sistema dopaminerigico. Infatti, il ferro è un cofattore fondamentale nel processo di sintesi della dopamina a livello dell enzima limitante tirosina-idrossilasi. Inoltre, è stato dimostrato che ratti privati di ferro mostrano una carenza cerebrale della sostanza che, a livello dello striato, produce un pattern di riduzione dei recettori D2 64, una riduzione del trasporto di dopamina 65 ed un incremento della dopamina extracellulare 66,67. Questi dati sui ratti concordano con i dati degli studi PET e SPECT sulla RLS nell uomo Pertanto, la carenza di ferro determina, negli animali, una disfunzione del sistema dopaminergico simile a quella che si osserva nei pazienti con RLS. Infine, uno studio preliminare ha confrontato i reperti autoptici di tessuti cerebrali prove- 111

8 NÓOς L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE nienti da due pazienti con RLS con quelli di controlli di pari età 68 : non sono state riscontrate grossolane differenze anatomiche, né anomalie evidenti a livello del sistema dopaminergico e neppure corpi di Lewy; sono state invece riscontrate, nei pazienti con RLS, alcune anomalie cellulari in relazione all accumulo cerebrale ed al trasporto di ferro, con particolare conivolgimento della distribuzione cellulare della ferritina. Per riassumere: certamente non conosciamo ancora la causa precisa della RLS, ma abbiamo delle buone indicazioni riguardo le possibili cause. È verosimile che la RLS sia provocata da una disfunzione cerebrale sottocorticale che, attraverso una carenza regionale di ferro, determina un coinvolgimento del sistema dopaminergico. Decorso clinico La RLS può esordire a qualsiasi età, persino nella prima infanzia, ma diventa progressivamente più frequente con il passare degli anni. Alcuni pazienti possono presentare i primi sintomi solo in età avanzata 6,69,70. In rari casi si assiste ad una remissione spontanea, parziale o completa della sintomatologia; tuttavia, usualmente i sintomi permangono immutati o tendono a peggiorare con il trascorrere degli anni. In generale, i pazienti con una RLS sintomatica accusano un rapido peggioramento della sintomatologia, mentre quelli con una RLS idiopatica presentano un peggioramento molto più lento, e sono necessari parecchi anni prima che la sintomatologia diventi quotidiana 5,40. Come negli adulti, anche nei bambini la sintomatologia della RLS e dei PLMS include parestesie-disestesie agli arti inferiori (generalmente lievi ed intermittenti), difficoltà all addormentamento e frequenti risvegli intrasonno. Inoltre, i bambini con RLS tipicamente presentano un tempo totale di sonno ridotto in relazione all età. Recenti studi suggeriscono che nei bambini con RLS siano più frequenti problemi cognitivi, comportamentali e dell umore, in particolare il disturbo da deficit attentivo con iperattività, nonché comportamenti oppositivi Sono necessari ulteriori studi per delineare la precisa associazione tra RLS, PLMS ed i disturbi sopracitati. Epidemiologia Sebbene i dati epidemiologici siano ancora relativamente limitati, alcune recenti indagini sulla popolazione hanno evidenziato interessanti risultati riguardo alla prevalenza della sindrome In uno studio canadese del 1994 il 15% degli intervistati ha riferito una irrequietezza motoria alle gambe all atto di coricarsi ed il 10% ha riferito risvegli intrasonno con una sensazione spiacevole alle gambe, con desiderio di muoversi o di camminare 77. Nel progetto nazionale americano di vigilanza sui disturbi del sonno, nel 1998, il 25% degli adulti ha riferito sensazioni spiacevoli alle gambe per pochi giorni al mese, il 15% per pochi giorni alla settimana e ben l 8% tutte o quasi tutte 112

9 le notti 78. Di questi soggetti con una sintomatologia a tipo RLS il 50% ha riferito un interferenza dei sintomi con il sonno. Inoltre, il 25% degli individui ultrasessantacinquenni presentava una sintomatologia indicativa di RLS. Le indagini nazionali americane del 1999, 2000 e 2001 hanno fornito risultati sovrapponibili Nello studio di sorveglianza dei fattori di rischio comportamentale del Kentucky, il 5,9% degli intervistati ha riportato una sintomatologia di tipo RLS molto spesso, ed un ulteriore 4,1% spesso, per un totale del 10% 82. In questo studio, gli autori hanno riscontrato un aumento età-dipendente della prevalenza della RLS: il 3% dai 18 ai 29 anni, il 10% dai 30 ai 79 anni e ben il 19% sopra gli 80 anni, senza differenze tra i sessi. Risultati simili sono stati riportati anche in uno studio sulla popolazione europea della Germania, con una prevalenza globale della RLS negli ultrasessantacinquenni del 9,8%, ma con una maggiore incidenza nelle donne (13,9% vs 6,1%) 83. Dati preliminari sulla popolazione maschile svedese (dai 18 ai 64 anni) hanno dimostrato una prevalenza della RLS età-dipendente simile a quella nella popolazione tedesca 86. Un recente studio sugli impiegati postali svizzeri (età media di 35 anni) ha mostrato una prevalenza della RLS del 4% 84. Infine, in un indagine sulla popolazione giapponese, è stata riportata una elevata associazione tra RLS ed insonnia, con una prevalenza della RLS variabile dal 7 al 10% negli uomini e dal 3 al 7% nelle donne 85. I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; La RLS in gravidanza Un discorso a parte merita la gravidanza, in quanto la RLS spesso esordisce o si accentua proprio durante questo periodo. A partire dai primi studi di Ekbom, che dimostravano una incidenza della RLS in gravidanza dell 11,3%, i dati sono successivamente stati confermati, evidenziando un incidenza variabile dall 11 al 33%, con la presenza pressoché costante di PLMS Più recentemente, Goodman ha riscontrato una prevalenza del 19,4% di RLS in 500 donne gravide 21. In uno studio sulla prevalenza della forma familiare in un gruppo di 300 pazienti con RLS, Winkelmann et al. 15 hanno riscontrato che le donne con una RLS familiare tendevano a presentare l inizio dei sintomi o il peggioramento degli stessi durante la gravidanza molto più frequentemente rispetto alle donne con RLS non familiare. La causa di questa associazione tra RLS e gravidanza è stata attribuita alla carenza di ferro, alle modificazioni ormonali ed alla congestione vascolare. Tuttavia, l unico studio a supporto della teoria carenziale (in particolare di folati) rimane quello di Botez del La RLS nell insufficienza renale cronica È noto fin dalla metà degli anni 60 che la RLS è particolarmente frequente nei pazienti con insufficienza renale cronica, sia prima che dopo l inizio della dialisi 91. In questi pazienti, gli studi hanno dimostrato una prevalenza della RLS variabile dal 17 al 41,8% 25,33,92. Sono state riscontrate correlazioni 113

10 NÓOς L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE positive tra RLS ed aumentati livelli di uremia 25, aumentata mortalità 26, anemia 27, neuropatia periferica 30 e ridotti livelli di paratormone 32. Un indice di PLMS maggiore di 20 è stato riportato come un predittore indipendente significativo della mortalità nei pazienti con insufficienza renale cronica 93. Infine, i pazienti uremici sembrano presentare una sintomatologia motoria durante il sonno più grave rispetto ai pazienti con RLS idiopatica 94. La RLS nei bambini Le descrizioni di casi di RLS pediatrica sono andate via via crescendo nella letteratura 71-76, A un elevato numero di questi bambini è stata diagnosticata una forma di deficit attentivo con iperattività, entità probabilmente multiforme, comprendente una serie di patologie differenti 71. Un esordio della RLS prima dei 21 anni è stato riscontrato in tre studi retrospettici 6,70,105. In conclusione, seppur con alcune difficoltà nella diagnosi, i casi pediatrici di RLS sono probabilmente non rari. Diagnosi La diagnosi di RLS nell adulto è basata essenzialmente sull anamnesi, meglio se con la testimonianza anche di un compagno di letto del paziente. Per porre diagnosi di RLS è necessario confermare la presenza delle quattro caratteristiche cliniche primarie. È altresì importante escludere le patologie che determinano una sintomatologia simile alla RLS: crampi notturni, neuropatie periferiche, insufficienza venosa, vizi di posizione, acatisia jatrogena da neurolettici. La diagnosi di RLS in età pediatrica pone certamente più difficoltà rispetto all adulto. Un aiuto fondamentale può venire da quei casi in cui si ravvisa una chiara ereditarietà autosomica dominante 12,13,94,105,106. Una importante considerazione che bisogna ricordare è che i bambini possono presentare PLMS da moderati a severi anche in assenza di una sintomatologia di tipo RLS, anche in presenza di familiarità per RLS 104. In questi casi la polisonnografia diventa indispensabile. Sfortunatamente, non esistono test di laboratorio specifici per la diagnosi di RLS, né alterazioni del sistema nervoso patognomoniche. Tra gli esami strumentali che permettono una quantificazione della sintomatologia della RLS, quello probabilmente più utilizzato dal punto di vista sia clinico che sperimentale è il test di immobilizzazione degli arti inferiori (Suggested Immobilization Test; SIT): il soggetto, opportunamente istruito sulla necessità di non muoversi e di non addormentarsi, si sdraia sul letto con le gambe stese e gli occhi chiusi mentre viene eseguita, per minuti, una registrazione polisonnografica (EEG, EMG del muscolo sottomentoniero e EOG) con monitoraggio EMG di superficie dei due muscoli tibiali anteriori 11. Qualora il paziente si addormentasse, viene prontamente svegliato dopo un epoca di sonno. I dati EMG degli arti inferiori vengono utilizzati per quantificare i movimenti delle gambe. Il test ha dimostrato una buona sensibilità e specifi- 114

11 cità nei pazienti con RLS e PLMS, nonché una discreta correlazione con i dati polisonnografici riguardanti il mioclono notturno. Anche l actigrafia, applicata agli arti inferiori, con particolari algoritmi di analisi e con una correzione manuale dei dati, sembra costituire un nuovo e, rispetto alla polisonnografia, più semplice metodo di rilevamento dei PLMS. In un recente studio di validazione, l actigrafo ha dimostrato una buona correlazione (seppure con una minore accuratezza rispetto alla polisonnografia) nel rilevare i PLMS, evidenziando, tuttavia, una certa sottostima del numero di movimenti 107. Al momento attuale, il ruolo dell actigrafia è ben definito per la valutazione del follow-up di pazienti già diagnosticati e nel monitoraggio dell efficacia dei farmaci 108. Terapia L obiettivo di ogni terapia medica, e quindi anche di quella della RLS e dei PLMS, è ottenere i massimi benefici con i minori effetti collaterali. La valutazione del rapporto costi/benefici di una terapia è particolarmente importante nel caso di malattie croniche, come la RLS. I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; Terapia non farmacologica Le metodiche non farmacologiche, come una migliore nutrizione, l esercizio fisico e l igiene del sonno, vengono talvolta enfatizzate, in particolare negli anziani 109. La migliore strategia non farmacologica è spesso dettata dal paziente stesso, che ha imparato quelle metodiche che sono in grado di alleviargli la sintomatologia. Generalmente queste includono: attività fisica a livello degli arti, bagni caldi o freddi, attività mentali molto coinvolgenti. Tra le metodiche non farmacologiche è stata proposta, senza risultati sicuri, anche la stimolazione elettrica transcutanea 110. Interferenze alimentari e farmacologiche Tra gli alimenti che sono stati segnalati come scatenanti la RLS vanno ricordati la caffeina e l alcool. Sono, invece, numerose la sostanze farmacologiche in grado di scatenare e/o peggiorare la RLS: i neurolettici, sia vecchi che di nuova generazione 111,112 ; gli antidepressivi triciclici e serotoninerigici 113 ; la metoclopramide 114 ed alcuni altri composti antiemetici 115,116. Terapia farmacologica La terapia farmacologica della RLS e dei PLMS si avvale di composti la cui efficacia è stata stabilita da studi controllati (i.e. farmaci primari) e di composti per i quali gli studi sono ancora limitati (i.e. farmaci secondari). I farmaci considerati primari nella terapia della RLS sono: 1) Precursori della dopamina ed agonisti recettoriali. 2) Oppioidi. 115

12 NÓOς L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE 3) Benzodiazepine. 4) Antiepilettici. Tuttavia, la valutazione del rapporto rischio/beneficio fa sì che i farmaci agonisti recettoriali della dopamina siano da considerare di gran lunga la prima scelta nella terapia della RLS e dei PLMS 117. Precursori della dopamina I precursori della dopamina, sia tradizionli (levodopa/carbidopa e benserazide/carbidopa) che a rilascio prolungato, hanno dimostrato una buona efficacia terapeutica, sia sulla RLS che sui PLMS, nel breve periodo , persino nei pazienti con insufficienza renale cronica 123,124. Tuttavia, gli effetti collaterali a lungo termine non sono trascurabili e spesso compaiono importanti fenomeni di rimbalzo della sintomatologia nella seconda parte della notte (il cosiddetto rebound) o durante la giornata (il cosiddetto fenomeno della augmentation), in particolare se la somministrazione è limitata ad un unica dose serale, ma anche in casi di frazionamento delle dosi 125,126. Il fenomeno dell augmentation, in particolare, costituisce la complicazione più seria della terapia con L-dopa, arrivando ad interessare fino al 65-80% dei pazienti, soprattutto se trattati con dosi superiori ai 300 mg al giorno. Agonisti recettoriali della dopamina Gli agonisti dopaminergici agiscono tramite l attivazione dei recettori D2 della dopamina, che sono presenti sia a livello pre- che post-sinaptico. Il loro impiego nella terapia della RLS e dei PLMS è andato via via crescendo in considerazione della loro efficacia e tollerabilità, nonché per la relativa scarsa importanza degli effetti collaterali. Agonisti ergotaminici Pergolide Numerosi ricercatori hanno studiato l effetto della pergolide, agonista recettoriale D2 e, in minore misura D1, sulla RLS/PLMS, sia in studi aperti che in doppio cieco, randomizzati e controllati 94,117, Tutti questi studi, complessivamente, sono concordi nel dimostrare un buon effetto terapeutico sia sui sintomi sensitivi all addormentamento e/o durante la notte che sui PLMS. La somministrazione può essere sia di una singola dose (medio-bassa, da 0,25 a 0,75 mg) che di due dosi, una nel tardo pomeriggio ed una un ora prima di coricarsi. La dose di inizio è tipicamente di 0,05 mg e la titolazione deve essere attenta, al fine di evitare l ipotensione. Per ovviare all effetto collaterale più frequente, ovvero la nausea, viene spesso associato il domperidone, sempre in monodose serale. La pergolide ha un emivita plasmatica lunga (circa 17 ore), per cui gli effetti si mantengono per l intera durata della notte. Tuttavia sono stati segnalati in letteratura (ed anche nella nostra esperienza clinica) alcuni casi di augmentation (specie nel pomeriggio-sera) dopo periodi di 2-3 mesi di trattamento. La pergolide, infine, ha dimostrato un efficacia anche nei casi di RLS sintomatica, in corso di uremia

13 Agonisti non-ergotaminici I più recenti composti dopaminoagonisti si sono dimostrati efficaci nella terapia della RLS/PLMS almeno quanto la pergolide; tuttavia, per il fatto di non essere ergot-derivati, sono gravati da minori effetti collaterali. Pramipexolo Il pramipexolo, agonista dopaminergico discretamente selettivo sui recettori D3, ha dimostrato un potente e rapido effetto terapeutico sia sulla RLS che sui PLMS, sia in studi aperti che in uno studio in doppio-cieco, crossover randomizzato L efficacia è stata dimostrata anche a dosi basse (0,25-1 mg, in unica somministrazione serale) fin dal primo o secondo giorno di terapia. L effetto è rapido e si mantiene per tutta la notte. Il pramipexolo ha, inoltre, dimostrato di ridurre drammaticamente il mioclono notturno fino a farlo scomparire quasi completamente dopo alcuni giorni dall inizio della somministrazione 136. La dose iniziale è tipicamente di 0,125 mg, ed un attenta titolazione è in grado di prevenire i più comuni effetti collaterali (nausea ed ipotensione ortostatica). La recente segnalazione di improvvisi colpi di sonno in pazienti con malattia di Parkinson in terapia con pramipexolo non ha trovato riscontro nei pazienti con RLS e, comunque, è ancora oggetto di conferma e di approfondimento. Sono stati segnalati casi di dispepsia, cefalea, ritenzione idrica ed insonnia. I fenomeni dell augmentation e del rebound sono stati riscontrati in meno del 5% dei pazienti. Infine, in un recente studio di follow-up a lungo termine 138, il pramipexolo pare mantenere sia l efficacia che la tollerabilità. I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; Ropinirolo Il ropinirolo, come il pramipexolo, è un agonista (D2)-D3 non ergotaminico. La sua efficacia sulla RLS/PLMS è stabilita meno chiaramente, in studi aperti e/o su numeri limitati di pazienti Tuttavia, la stretta somiglianza farmacologica con il pramipexolo e l esperienza clinica fanno ritenere che anche il ropinirolo possa essere considerato un farmaco di prima scelta nella terapia della RLS/PLMS. La dose iniziale è tipicamente di 0,50 mg, divisa in due somministrazioni (dopo cena e prima di coricarsi). Anche in questo caso, un attenta titolazione è in grado di prevenire i più comuni effetti collaterali (nausea ed ipotensione ortostatica). Gli effetti a lungo termine del ropinirolo non sono stati studiati. Oppioidi I farmaci oppioidi si sono dimostrati utili nel trattamento della RLS e, probabilmente, anche dei PLMS 144. Walters et al. 145 hanno riscontrato un efficacia dell ossicodone sia sulla RLS che sui PLMS, contrariamente a Kaplan et al. 144, che hanno evidenziato l efficacia del propoxifene solo sulla RLS. Alcuni pazienti con PLMS isolati hanno mostrato una risposta ad alcuni farmaci oppioidi 146 (codeina, pentazocina, metadone e fentanile). Il dosaggio consigliato varia molto da composto a composto. I principali effetti collatera- 117

14 NÓOς li includono vertigini, sedazione, nausea e vomito. Il rischio di dipendenza, l efficacia non ottimale e le complicazioni burocratiche per le prescrizioni hanno notevolmente limitato l utilizzo di questi composti nella pratica clinica dei pazienti con RLS/PLMS. L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Benzodiazepine I composti benzodiazepinici più utilizzati (clonazepam, temazepam, triazolam e diazepam) si sono dimostrati efficaci nel migliorare la qualità del sonno in pazienti con RLS/PLMS, ma l efficacia diretta sulla sintomatologia sensitiva e motoria è risultata molto meno chiara. I maggiori benefici sembrano essere forniti dal clonazepam 147. Gli effetti collaterali, soprattutto cognitivi, in particolare negli anziani, ne hanno ridotto significativamente l impiego negli ultimi anni, parallelamente alla diffusione dei dopaminoagonisti. Antiepilettici Tra i nuovi antiepilettici, particolarmente promettente nella terapia della RLS sembra il gabapentin (a dosi comprese tra 900 e 2800 mg al giorno), soprattutto nelle forme severe e con componente dolorosa nonché nelle forme neuropatiche 148,149. Tra gli antiepilettici di vecchia generazione si sono dimostrati efficaci sulla sintomatologia sensitiva il valproato 150,151 e, anche sulla struttura del sonno, la carbamazepina 152,153. Farmaci secondari Tra i farmaci cosiddetti secondari (quelli per cui gli studi non sono ancora esaustivi oppure la cui efficacia non è costante), il più promettente sembra la cabergolina (agonista dopaminergico D1 e D2, con emivita superiore alle 65 ore). Uno studio recente ne ha dimostrato l efficacia (alla dose media di 2 mg al giorno) in pazienti con RLS resistente alla terapia o con il fenomeno dell augmentation 154. Altri farmaci che hanno dimostrato una certa efficacia sono la bromocriptina 155, la clonidina 156, il baclofen 157, il tramadolo 158 e l amantadina 159. Sfortunatamente, nessuno dei farmaci utilizzati nella terapia della RLS/PLMS è da considerare sicuro nella gravidanza, secondo le regole della FDA 160. La terapia farmacologica della RLS/PLMS nei bambini pone enormi problemi, data la cronicità della sindrome. In questi casi, generalmente, viene privilegiata la terapia non farmacologica. IL DISTURBO COMPORTAMENTALE DURANTE IL SONNO REM Caratteristiche cliniche Il disturbo comportamentale durante il sonno REM (REM Sleep Behavior Disorder; RBD) è la parasonnia associata al sonno REM di più comune 118

15 riscontro. I pazienti affetti da questa patologia si presentano tipicamente con un anamnesi di sogni vividi e di movimenti eccessivi durante il sonno, questi ultimi talvolta così violenti che possono provocare lesioni al paziente stesso o alla persona che dorme con lui 161. Il comportamento violento può essere messo in relazione specificamente con il contenuto dei sogni, che spesso è ripetitivo e stereotipato e generalmente coinvolge il soggetto stesso che è impegnato ad affrontare qualche minaccia. Egli, per esempio, può sognare di difendere la moglie da alcuni aggressori, ma di fatto è lui stesso ad aggredirla mentre sta sognando. Al risveglio il paziente è del tutto lucido, anche se costernato per quanto accaduto ed è in grado di raccontare il sogno al quale il suo comportamento si era evidentemente uniformato. È importante sottolineare che questo atteggiamento violento si verifica esclusivamente durante il sonno, in quanto in veglia non si evidenzia alcun deficit comportamentale. Oltre ai movimenti sono presenti espressioni vocali, più o meno articolate, esprimenti per lo più rabbia, paura, ma a volte anche riso. La malattia può avere inizio in maniera insidiosa e progredire nell arco di molti anni, con un prodromo che consiste principalmente in vocalizzazioni o mioclonie degli arti. Anche se la RBD può manifestarsi a tutte le età, l esordio si verifica generalmente dopo i 60 anni. Sono più colpiti gli uomini delle donne e, in alcuni casi, ci può essere una familiarità. È stato supposto che la predominanza maschile (90%) non sia legata ad una differenza dei meccanismi che controllano il sonno REM ma ad una diversità, di origine probabilmente ormonale, del contenuto dei sogni degli uomini rispetto a quelli delle donne. Le donne affette da RBD non fanno sogni così violenti e quindi non corrono lo stesso rischio di ferirsi o di disturbare la persona con la quale dormono. La frequenza degli episodi nei diversi pazienti può andare da uno ogni giorni fino a più attacchi per notte e per molte notti di seguito. La loro durata, invece, varia, in genere, da 2 a 10 minuti. Anche se la RBD può manifestarsi in modo evidente in soggetti sotto tutti gli altri aspetti sani e senza disturbi di natura neurologica, essa sembra avere una prevalenza maggiore nei soggetti con disordini neurodegenerativi o lesioni del tronco dell encefalo 162. In particolare la RBD può rappresentare l inizio di malattie neurodegenerative che interessano il tronco dell encefalo come la malattia di Parkinson, la demenza da corpi di Lewy, l atrofia multisistemica e la degenerazione corticobasale. La RBD può rappresentare per lungo tempo il sintomo di esordio di una di queste patologie del sistema nervoso centrale che si renderà pienamente evidente in un secondo tempo. Nonostante la possibile associazione della RBD con questa grande varietà di malattie, essa risulta idiopatica in almeno il 60% dei casi 163. I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; Fisiopatologia La RBD è caratterizzata dalla perdita intermittente dell atonia muscolare durante il sonno REM, accompagnata da un intensa attività onirica e motoria con abbondanti mioclonie e movimenti oculari rapidi. Per comprendere meglio gli aspetti fisiopatologici della RBD sono stati condotti numerosi esperimenti sugli animali, in particolare sul gatto. 119

16 NÓOς L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Per diversi decenni, infatti, sono stati disponibili vari modelli animali su questo tipo di patologia, causata, in tali modelli, da lesioni specifiche all interno del tronco dell encefalo. Nel 1965 Jouvet segnalò che l atonia muscolare che si verifica durante il sonno REM può venire selettivamente eliminata attraverso una sezione bilaterale del ponte, in particolare in corrispondenza del locus coeruleus. Ciò ha permesso di osservare il comportamento del gatto durante il sonno REM in assenza dell inibizione motoria. I comportamenti più frequentemente osservati sono quelli tipici della specie come l attacco predatorio, il combattimento, la pulizia personale e l esplorazione. Secondo Jouvet, in analogia con quanto accade nello stadio REM dell uomo, i gatti, in queste condizioni, si muovono come se vivessero i propri sogni. È stato tuttavia precisato che la conservazione del tono muscolare è una condizione necessaria, ma non sufficiente affinché il gatto mostri durante il sonno REM comportamenti motori assimilabili a quelli osservati nell uomo. Per ottenere ciò, occorre che la lesione sia più estesa e coinvolga anche il sistema deputato alla inibizione di strutture contenute anch esse nel tronco dell encefalo e che sono alla base dei movimenti elementari. È chiaro, infatti, che ci sono altre regioni del sistema nervoso centrale che possono agire sul tono muscolare durante il sonno REM, tra le quali rivestono un ruolo importante il talamo e l ipotalamo. La struttura principalmente coinvolta in questa patologia sembra essere il nucleo peduncolopontino, struttura encefalica deputata al controllo della attività toniche e fasiche del sonno REM e danneggiata nella malattia di Parkinson 164. Una possibile relazione patogenetica tra malattia di Parkinson e RBD è stata suggerita dalla presenza dei corpi di Lewy, il marchio patologico del Parkinson, nel locus coeruleus degenerato di pazienti con RBD idiopatica, senza ancora la presenza, cioè, dei relativi sintomi neurodegenerativi. La malattia con corpi di Lewy può costituire, dunque, un altra origine del danno dei centri del tronco dell encefalo che sono responsabili dell atonia durante il sonno REM. Un altra potenziale causa della RBD può essere di tipo immunologico. Si è ipotizzata, infatti, la presenza di particolari anticorpi diretti contro il locus coeruleus. Tuttavia i tentativi di ritrovare questi anticorpi si sono rivelati vani. Episodi acuti di disordini del comportamento durante il sonno REM possono verificarsi in occasione dell assunzione di alcuni farmaci o della brusca sospensione di altri come gli antidepressivi triciclici, le amfetamine, i barbiturici e, soprattutto, l alcool 165. Numerose ricerche hanno messo in evidenza la relazione tra la RBD e il delirium tremens, che altro non sarebbe che un intrusione in veglia del sonno REM, tradotta in comportamenti motori per la mancanza di atonia muscolare. Aspetti polisonnografici Per fare una corretta diagnosi di RBD è necessario associare gli aspetti clinici a quelli polisonnografici. Infatti, benché l anamnesi risulti spesso suggestiva, una diagnosi di certezza si può ottenere solo con la polisonnografia. L architettura del sonno è generalmente normale nei pazienti con RBD, anche se questi possono presentare una percentuale di sonno ad onde lente e di sonno REM più elevata rispetto a quella prevedibile dall età. Il significato 120

17 di questo aumento resta, però, ancora sconosciuto 165. Un altra anomalia che può essere rilevata, anche se non in maniera costante, è l aumento della densità dei movimenti oculari rapidi, calcolata in base al numero di movimenti oculari rapidi per ogni minuto di sonno REM. La polisonnografia mostra un aumento del tono EMG della muscolatura mentoniera durante la fase REM; sono inoltre presenti eccessivi ed improvvisi movimenti fasici degli arti inferiori e più raramente di quelli superiori che però tipicamente non sono accompagnati da un aumento della frequenza cardiaca 165 (figure 1 e 2). I pazienti possono avere, inoltre, altri disturbi motori del sonno. Attraverso una registrazione EMG dei muscoli tibiali anteriori è emerso, infatti, che molti individui con RBD presentano movimenti periodici degli arti, eccessivo mioclono e altri movimenti periodici associati alla fase NREM a dimostrazione del fatto che la disfunzione motoria non riguarda solo il sonno REM. Negli ultimi anni è emerso che i pazienti con RBD, che successivamente manifestano i sintomi della malattia di Parkinson, hanno un indice di PLMS più alto rispetto ai pazienti che rimangono affetti dalla forma idiopatica 163. Per un analisi dettagliata del comportamento legato ai sogni è importante effettuare una videoregistrazione del paziente in modo da documentare gli eventuali comportamenti complessi o violenti che si verificano durante il sonno REM. I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004; Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale include tutte quelle patologie che causano disordini motori e risvegli come ad esempio il sonnambulismo, i terrori notturni, la Figura 1. Assenza di tachicardia in relazione ad un episodio motorio durante il sonno REM in un paziente affetto da RBD. 121

18 NÓOς L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Figura 2. Disturbo comportamentale della fase REM in un soggetto affetto da RBD. Questo frammento poligrafico mostra le caratteristiche della fase REM, inclusi i movimenti oculari rapidi. L EMG del mento evidenzia il caratteristico tono muscolare sostenuto di questo disturbo. Gli EMG dei quattro arti mostrano un aumento del tono muscolare con la sovrapposizione di incrementi fasici. Gli incrementi fasici sono associati a mioclonie. (ECK= elettrocardiogramma). sindrome da stress post-traumatico e, in alcuni casi, la sindrome delle apnee ostruttive che, come i disturbi dell arousal, può scatenare i disordini di comportamento nella fase REM confermando di nuovo la necessità di una valutazione poligrafica completa. Fino a non molto tempo fa il disturbo del comportamento nella fase REM veniva spesso diagnosticato in modo sbagliato in quanto venivano attribuiti al paziente disturbi di origine psichiatrica creando sullo stesso gravi conseguenze sia fisiche che psicologiche. La diagnosi differenziale con le altre patologie associate alla fase REM, come ad esempio i sogni terrifici, non presenta particolari problemi perché questi ultimi non si accompagnano a comportamenti motori. Quasi impossibile è invece differenziare, senza l ausilio della poligrafia e dell osservazione diretta, la RBD dalle crisi epilettiche notturne, in particolare da quelle originate da focolai frontali. Alcuni autori hanno inoltre riportato diversi casi in cui la RBD era associata a parasonnie del sonno lento (sonnambulismo o terrori del sonno) e hanno definito questa condizione con il termine di overlap parasomnia. Le caratteristiche poligrafiche di questa singolare patologia evidenziano un deficit del controllo motorio non solo durante la fase REM, ma anche durante quella NREM. 122

19 Terapia La terapia di questa parasonnia è esclusivamente farmacologica. La maggior parte dei pazienti risponde bene al trattamento con il clonazepam (Rivotril) alla dose variabile da 0,25 a 1,5 mg, in monosomministrazione serale. Il clonazepam è in grado di sopprimere sia il comportamento violento sia la capacità di ricordare distintamente il sogno. La sospensione della terapia, tuttavia, porta inevitabilmente alla ricomparsa della sintomatologia. LE PARASONNIE E LE EPILESSIE MORFEICHE La necessità di raggruppare in un unico capitolo le parasonnie e le epilessie con crisi notturne nasce dal fatto che una precisa distinzione tra le due entità è spesso difficoltosa, soprattutto in assenza di specifici accertamenti. Solamente nel corso dell ultimo decennio, grazie soprattutto alla diffusione della video-polisonnografia in laboratorio, si sono delineati con una sufficiente chiarezza i criteri diagnostici di queste condizioni, in particolar modo quelli dell epilessia notturna. Le caratteristiche delle classiche parasonnie sono, invece, basate ancora essenzialmente sulla descrizione clinica degli episodi morfeici, piuttosto che sulle loro caratteristiche polisonnografiche. Le maggiori difficoltà nella diagnosi differenziale si incontrano tra epilessie notturne e le cosidette parasonnie motorie, ovvero le parasonnie in cui le manifestazioni motorie sono preponderanti rispetto a quelle neurovegetative. Nella letteratuta medica, il sonnambulismo ed il pavor nocturnus (incubo, nell adulto) vengono spesso descritti insieme poiché frequentemente coesistono in uno stesso paziente. Il sonnambulismo consiste in una sequenza di comportamenti complessi che generalmente occorrono nel primo terzo di notte, durante il sonno NREM profondo. Durante un episodio, questi pazienti tipicamente presentano un comportamento stereotipato: possono sedersi sul letto con uno sguardo attonito o impaurito, effettuare movimenti corporei di varia complessità, alzarsi e camminare per la stanza, fino a compiere attività prolungate e violente. È possibile l associazione con un intensa attivazione del sistema nervoso vegetativo, così come è possibile la presenza di una complessa vocalizzazione. Generalmente questi pazienti presentano una amnesia totale per gli episodi. Per quanto riguarda le caratteristiche polisonnografiche sia del sonnambulismo che dell incubo, i lavori in letteratura riportano dati spesso contrastanti. Alcuni autori evidenziano la presenza di onde lente ipersincrone che precedono gli episodi notturni, altri sollolineano la presenza di numerosi arousal nel sonno non-rem, considerando questa frammentazione del sonno come un meccanismo di trigger degli episodi motori parossistici. La relativa scarsità dei dati riguardanti le caratteristiche polisonnografiche di queste condizioni patologiche, nonché la frequente discrepanza tra i dati stessi sono da attribuire, in molti casi, ad uno scorretto approccio metodologico: in alcuni casi i pazienti (e/o i compagni di letto) sono stati intervistati I DISTURBI DEL SONNO (PARTE II) NÓOς 2:2004;

20 NÓOς L. FERINI-STRAMBI - A. OLDANI I DISTURBI MOTORI DURANTE IL SONNO: INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE ma non sottoposti a registrazione polisonnografica; in altri casi la registrazione prevedeva un numero insufficiente di derivazioni elettroencefalografiche, e in molti altri casi non è stato effettuato un contemporaneo monitoraggio video. Nel loro complesso, le parasonnie sono classicamente definite come una serie di fenomeni fisici indesiderati che si manifestano durante il sonno, non riferibili ad un disturbo dei processi responsabili dello stato di veglia o di sonno in senso assoluto. In generale, si tratta di eventi indicanti un attività del sistema nervoso centrale che si trasmette alla muscolatura scheletrica o al sistema nervoso autonomo. Alcune parasonnie sembrano preferenzialmente legate a particolari stadi di sonno, altre si manifestano in più stadi, altre ancora prediligono la transizione tra il sonno e la veglia. Si manifestano anche negli adulti, prediligendo, tuttavia, la popolazione infantile. L eziologia della maggior parte di questi fenomeni è sconosciuta. L EPILESSIA NOTTURNA DEL LOBO FRONTALE A partire dall inizio degli anni 80, la Scuola ipnologica bolognese prima e, successivamente, altri autori hanno descritto quelle che, allora, si credevano delle nuove entità cliniche: nel 1981, Lugaresi e Cirignotta 166 descrissero una nuova parasonnia, con il termine di Hypnogenic Paroxysmal Dystonia, caratterizzata da movimenti violenti, bizzarri, a carattere distonico, ballico e/o coreo-atetosico, insorgenti improvvisamente dal sonno non- REM. Negli anni immediatamente seguenti vennero descritte ulteriori nuove entità cliniche, con i nomi di Paroxysmal Awakenings, Paroxysmal Arousals, Episodic Nocturnal Wanderings e Paroxysmal Periodic Motor Attacks 167,168. Tutte queste condizioni si riferivano a pazienti che presentavano dei fenomeni motori parossistici durante il sonno, di durata e complessità alquanto variabili. Quasi contemporaneamente alla descrizione di queste entità cliniche, da più parti (compresa la stessa Scuola bolognese) venne rafforzata l ipotesi, peraltro già presente in letteratura, di un origine epilettica di queste manifestazioni motorie notturne parossistiche D altro canto, è ben noto in letteratura che l Epilessia Parziale del Lobo Frontale, in particolare ad insorgenza dalla corteccia orbitaria e dall area motoria supplementare, tende a manifestarsi con crisi prevalentemente motorie, di breve durata, con grappoli notturni, e spesso senza chiari correlati elettroencefalografici 172. Inoltre, una spiccata tendenza all aggregazione familiare è stata descritta nel classico sonnambulismo, nella Nocturnal Paroxysmal Dystonia, nei Paroxysmal Arousals, negli Episodic o Epileptic Nocturnal Wanderings ed anche nell Epilessia del Lobo Frontale. Scheffer et al. 175 hanno descritto un gruppo di pazienti affetti da una nuova forma di epilessia, che questi autori hanno chiamato Autosomal Dominant Nocturnal Frontal Lobe Epilepsy, sottolineando le peculiari caratteristiche di ereditarietà. 124