LINEE-GUIDA PER LA TERAPIA DEL DOLORE NEL NEONATO

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1 LINEE-GUIDA PER LA TERAPIA DEL DOLORE NEL NEONATO I componenti del Gruppo di Studio sul Dolore del Neonato della Società Italiana di Neonatologia (SIN) sono: Segretario Nazionale: Dott.ssa A.M. Guadagni Direttivo: Prof. G. Cocchi Istituto Clinico di Pediatria Preventiva e Neonatologia Policlinico S. Orsola- Università di Bologna. cocchi@almadns.unibo.it Dott.ssa A.M. Guadagni- U.O. Terapia Intensiva Neonatale-Immaturi Ospedale Bambino Gesù, IRCCS Roma. guadagni@opbg.net Dott.ssa P. Lago U.O. Terapia Intensiva e Patologia Neonatale Università di Padova. paola@child.pedi.unipd.it Dott. L. Memo Terapia Intensiva Neonatale Ospedale di Treviso. lmemo@ulss.tv.it Dott. D. Merazzi U.O. Neonatologia, Terapia Intensiva Neonatale Azienda Ospedaliera S. Anna di Como. daniele.merazzi@tin.it Dott.ssa A. Pirelli U.O. Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale Ospedale S. Gerardo Monza. tinmonza@tin.it 1. INTRODUZIONE Il controllo del dolore costituisce un tema di notevole rilevanza sanitaria al quale negli ultimi anni è stata dedicata particolare attenzione. E ormai nozione certa che: il neonato sente dolore, dato che possiede tutte le componenti anatomiche e funzionali necessarie per la percezione di stimoli dolorosi fin dalla nascita e data la scarsa maturità delle fibre discendenti di inibizione (4,12-14) il neonato ha memoria delle esperienze dolorose (16,17,31) il dolore procura danno in quanto alterando il flusso cerebrale comporta un aumentato rischio di emorragie intraventricolari e leucomalacia periventricolare (6). Le conseguenze a lungo termine nel lattante possono essere i disturbi del sonno, dell alimentazione e del carattere (tendenza a somatizzare)(16). E quindi indispensabile far fronte all attuale inadeguatezza di questo settore della Medicina. La lentezza dei progressi dell Italia rispetto ad altri Paesi è dovuta alle varie componenti culturali e normative che sono ora in rapida fase di evoluzione. Durante gli incontri nazionali del Gruppo di Studio sul Dolore nel Neonato, è emersa una forte esigenza di chiarimento riguardo alla terapia del dolore nel neonato in corso di manovre invasive. E stata presa quindi la decisione di stendere delle linee-guida nazionali, dando la priorità alle condizioni algogene che si presentano più frequentemente nei reparti di Terapia Intensiva Neonatale (TIN). 1

2 Sono stati istituiti tre gruppi di lavoro (moduli) che si sono occupati ciascuno di uno specifico problema. Gli argomenti assegnati ai vari centri partecipanti sono stati i seguenti: Analgesia nell intubazione endotracheale del neonato: Centri di Padova, Monza, Torino, Magenta, Pavia, Campobasso, Reggio Emilia. Analgesia durante la Ventilazione Meccanica: Centri di Bologna, Brindisi e Como. Analgesia nel neonato sottoposto ad intervento chirurgico: Centri di Roma, Catania e Treviso Destinatari delle linee-guida ed obiettivi. Le linee-guida sono rivolte a tutti gli operatori delle TIN con l obiettivo di ridurre il dolore nel neonato durante l intubazione, durante la ventilazione meccanica (VM) e durante il decorso post-operatorio onde evitare o ridurre i danni da questo provocato Pazienti e condizioni cliniche in cui dovrebbero essere applicate. Tutti i neonati sottoposti ad intubazione, a VM e ad intervento chirurgico che non presentino controindicazioni clinico-anamnestiche all utilizzo dei farmaci citati Altre linee-guida Le uniche linee-guida pubblicate per l analgesia da eseguire nel neonato sono molto generiche e sono state pubblicate recentemente in: KJS Anand and the International Evidence-Based group for neonatal pain Consensus Statement for the prevention and Management of pain in the newborn (2) Metodologia ed evidenze scientifiche. Per la produzione delle linee-guida è stato utilizzato un metodo di consenso informale. Il panel di esperti istituito (medici, neonatologi, anestesisti, infermiere) ha effettuato revisione e discussione della letteratura e si è avvalso della collaborazione del Dott. Anand J K. (Little Rock-Arkansas) attraverso posta elettronica. Per l identificazione e l analisi della letteratura è stata utilizzata la banca dati computerizzata di Medline e le revisioni critiche della Cochrane Library. Per la stesura della linea-guida è stata utilizzato il metodo proposto dalla SIN (9) con la collaborazione dell epidemiologo, autore dell articolo citato. L attribuzione dei livelli di evidenza e dei gradi di raccomandazione si è basata sulla classificazione proposta dallo Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (26). I livelli di evidenza sono graduati da 1 a 4 (in ordine decrescente di evidenza) ed i gradi di raccomandazione da A a D (in ordine decrescente di forza) (vedi Appendice). Le evidenze scientifiche attuali raggiungono al massimo un livello 1+ e sono specificate a fianco delle terapie proposte. 2

3 1.5. Potenziali problemi e costi. I problemi sono legati agli effetti collaterali dei farmaci. I costi sono molto contenuti e sono quelli dei farmaci utilizzati Circostanze e tempi previsti per la revisione e l aggiornamento delle linee-guida Il gruppo di studio che ha prodotto le linee-guida ne eseguirà una revisione annuale. Verrà proposto uno studio multicentrico per identificare, tra i farmaci indicati, quello con minori effetti collaterali e minori interferenze con altre terapie in atto Disseminazione ed implementazione La strategia, finalizzata a trasferire nella pratica clinica le raccomandazioni delle linee-guida, è riferita essenzialmente a: attività formativa-educazionale: - corsi di rianimazione neonatale - pubblicazioni su riviste specializzate - presentazione a Congressi del Gruppo di studio del dolore della SIN - presentazione a Congressi SIN e SIP - diffusione capillare nelle TIN dei vari Centri Italiani attraverso le sezioni regionali della SIN - diffusione tramite e spedizioni postali - sito Internet della SIN attività di implementazione - far applicare le linee-guida superando le difficoltà organizzative economiche e socio-culturali - promozione dell inserimento delle stesse in un progetto aziendale o regionale - organizzazione di corsi di formazione e riunioni in parallelo con il personale infermieristico coinvolgendolo con presentazione di relazioni a congressi in modo da stimolare il confronto con le esperienze degli altri centri - adozione di incentivi economici e punteggi di carriera professionale - valutazione del raggiungimento degli obiettivi previsti (salute dei neonati e/o riduzione dei costi). - indagine presso le TIN per valutare il grado e la modalità di implementazione dopo 8-12 mesi dalla diffusione. 3

4 2. LINEA-GUIDA PER LA TERAPIA DEL DOLORE LEGATO ALL'INTUBAZIONE ENDOTRACHEALE NEL NEONATO Organismi responsabili dell'elaborazione della linea-guida. La linea-guida è stata redatta dal "Modulo Intubazione" del "Gruppo del Dolore nel Neonato" facente parte della "Società Italiana di Neonatologia". Componenti del gruppo di lavoro : Coordinatrice: Dott. Paola Lago (Neonatologa Padova) Dott. Di Nunzio Maria Lucia (Neonatologa- Campobasso) ed infermiera professionale: Antonietta Stefanelli (Campobasso), Dott. Silverio Barp (Neonatologo Magenta), Dott. Pirelli Anna (Neonatologa - Anestesista Monza), Dott. Perotti Gianfranco (Neonatologo Pavia), Dott. Vancini Alessandra (Neonatologa -Reggio Emilia), Dott. Nicocia Margherita (Neonatologa Torino) 2.1. Motivazioni che hanno portato all'elaborazione della linea-guida. L'intubazione tracheale è una manovra dolorosa che nel paziente vigile pediatrico ed adulto richiede necessariamente sia l analgesia-anestesia sia la curarizzazione. Al contrario il neonato è spesso intubato senza nessuna terapia antalgica. Abbiamo avvertito, da parte di molti operatori che lavorano nelle TIN, l'esigenza di disporre di una linea-guida per la terapia analgesica prima dell'intubazione. Gli approcci suggeriti dalla letteratura internazionale sono diversi e la superiorità dell'efficacia di una tecnica rispetto ad un'altra non è supportata da alcun evidenza scientifica. Abbiamo comunque ritenuto utile fornire una linea-guida basata sulla letteratura disponibile, la nostra esperienza e la consulenza d esperti LINEA GUIDA INTUBAZIONE D URGENZA Per l intubazione d urgenza, l unica possibilità sarebbe l utilizzo della Lidocaina Spray che però per il momento non è disponibile in commercio in una formulazione utilizzabile nel neonato (puff da mg/kg, max 5 mg/kg). Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D INTUBAZIONE ELETTIVA - Prima e dopo l'intubazione applicare tutte le manovre di contenimento per ridurre lo stress del neonato. - Preparare e diluire tutti i farmaci, preparare il materiale necessario per l intubazione. 4

5 - Utilizzare la sequenza temporale di somministrazione dei farmaci come di seguito riportato: - Atropina : 0.02 mg/kg (in bolo rapido ev) - Fentanyl (*) : mcg/kg (in somministrazione lenta ev = 3-5 min) (il dosaggio più basso è indicato per i bambini di più bassa età gestazionale e postnatale) - Succinilcolina o Suxamethonio: 1-2 mg/kg ev Livello d evidenza 2++ Grado di raccomandazione C (Studio su eventuali complicanze durante 253 intubazioni in neonati anche molto piccoli: 19 neonati di peso tra 500 e 750 grammi) (8). NOTA. Questa associazione farmacologica composta da un oppioide e un miorilassante a breve durata d'azione, permette di ottenere in genere una buona sedazione ed analgesia associate ad un recupero dell autonomia respiratoria in tempi brevi. Comunque, se l intubazione viene eseguita per la semplice somministrazione di surfattante endotracheale, la successiva estubazione deve essere fatta solo dopo verifica della capacità di autonomia respiratoria del neonato. Poiché con il Fentanyl esiste la possibilità di un apnea ritardata, tenere sempre pronto il Naloxone ( mg/kg) qualora il neonato venga estubato in breve tempo. La somministrazione della Succinilcolina risolve in genere la possibile complicanza della rigidità toracica da Fentanyl e permette un'intubazione più rapida, non contrastata dall'attività muscolare del neonato. La Succinilcolina è controindicata in caso di distrofia muscolare, patologie neurologiche, retinopatia grave del prematuro e condizioni d aumentata pressione endoculare, iperpotassemia importante (aumenta la potassemia di circa 0.5 meq/l), familiarità per ipertermia maligna (la Succinilcolina, soprattutto se in associazione con Alotano, può causare ipertermia maligna in soggetti predisposti). Va inoltre osservato che la Succinilcolina può aumentare la pressione gastrica (valutare il suo utilizzo in caso di NEC). In questi casi si può usare un curaro non depolarizzante a durata d azione breve (sempre maggiore di quella della Succinilcolina) come il Vecuronio ( 0.1 mg/kg mg/kg se associato a Fentanyl). (*) Per il Decreto Legislativo n. 539 del , che è alla base della classificazione dei farmaci ai fini della prescrivibilità, il Fentanyl è ancora soggetto alla limitazione di uso agli specialisti ospedalieri (anestesisti, oncologi e chirurghi). Per questo motivo qualche centro potrebbe avere difficoltà nel reperimento del farmaco. Di seguito ricordiamo altre due possibilità, segnalate nella letteratura internazionale, che possono essere più adeguate in particolari condizioni cliniche: - Tiopentale: 1-2 mg/kg ev nel nato prematuro o 2-4 mg/kg ev nel nato a termine (somministrazione lenta ev in soluzione al 2.5% = in almeno 2 min) + (se desiderata la miorisoluzione): - Atropina: 0.02 mg/kg ev (in bolo rapido) - Succinilcolina o Suxamethonio: 1-2 mg/kg ev. Livello di evidenza 1+ Grado di raccomandazione B per i neonati di peso superiore ai 2 Kg e a termine: studio randomizzato e controllato in 14 (e 13 = controllo) neonat i di peso superiore ai 2 Kg e a termine. Livello di evidenza 4 5

6 Grado di raccomandazione D per i neonati di peso inferiore ai 2 Kg e pretermine: comitati d esperti, opinioni o esperienza clinica d autorità riconosciute in materia (10). Il Tiopentale ha scarso effetto analgesico e non ha attività miorilassante. Per la sua azione di depressione miocardica ed ipotensiva il Tiopentale non va somministrato nel neonato ipoteso. - Ketamina : 0.5-2mg/kg ev (in 1 minuto) + (se desiderata la miorisoluzione): - Atropina : 0.02 mg/kg ev (in bolo rapido) - Succinilcolina o Suxamethonio: 1-2 mg/kg ev. Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D (2). NOTA. La Ketamina ha un ottima attività sedativo-analgesica. Quest'associazione è probabilmente da limitare ai neonati con EG>32 sett., in quanto non sono noti gli effetti collaterali della Ketamina nel grosso prematuro TABELLA RIASSUNTIVA DEI FARMACI UTILIZZATI PER L INTUBAZIONE TRACHEALE Atropina 0.02 mg/kg ev + Fentanest mcg/kg ev + Suxametonio o Succinilcolina 1-2 mg/kg ev (o Vecuronio 0.1 mg/kg ev) Tiopentale 1-2 mg/kg nel nato prematuro ev 2-4 mg/kg nel nato a termine ev + Atropina + Suxametonio o Succinilcolina Ketamina 0.02 mg/kg ev 1-2 mg/kg ev (o Vecuronio 0.1 mg/kg) mg/kg ev + Atropina + Suxametonio o Succinilcolina Lidocaina spray 1% 0.02 mg/kg ev 1-2 mg/kg ev (o Vecuronio 0.1 mg/kg) puff da 0,5-1 mg/kg (max 5 mg/kg) nella coana, faringe, trachea. 6

7 3. LINEA-GUIDA PER LA TERAPIA DEL DOLORE LEGATO ALLA VENTILAZIONE MECCANICA NEL NEONATO Organismi responsabili dell'elaborazione della linea-guida. La linea-guida è stata redatta dal "Modulo Analgesia e Ventilazione Meccanica" del "Gruppo del Dolore nel Neonato" facente parte della "Società Italiana di Neonatologia". Il consenso è stato raggiunto con metodi informali dopo 4 aperte discussioni tra i componenti del gruppo di lavoro. Componenti del gruppo di lavoro. Coordinatore: Prof. Guido Cocchi (Neonatologo Bologna) Dott.ssa Gina Ancora (Neonatologa Bologna), Sig. Claudia Bagnara (Infermiera Professionale Bologna), Sig. Serena Marchesi (Infermiera Professionale Bologna), Dott.ssa Paola Vacca (Neonatologa Brindisi), Dott. Daniele Merazzi (Neonatologo Como), 3.1 Motivazioni che hanno portato all'elaborazione della linea-guida. L impiego di oppioidi durante la ventilazione meccanica (VM) è stato oggetto di diversi studi negli ultimi anni che ne hanno dimostrato l efficacia (in termini di parametri fisiologici, comportamentali e biochimici), e la relativa sicurezza (6,18,21,24). Anche l outcome a breve e lungo termine nel neonato sottoposto a VM ha mostrato beneficiare dell impiego della morfina (minori emorragie cerebrali, migliore sviluppo comportamentale, soglia del dolore conservata) (17,32,33). Ciononostante tale pratica non è ancora ritenuta universalmente ed obbligatoriamente applicabile a causa di alcuni effetti collaterali e di potenziali rischi legati alla somministrazione di farmaci analgesici. Abbiamo comunque ritenuto utile fornire una linea-guida basata sulla letteratura disponibile, la nostra esperienza e la consulenza di esperti viste la dimensione del problema e la variabilità dell approccio. 3.2 LINEA-GUIDA Durante la VM vanno applicate tutte le manovre per ridurre lo stress neonatale (riduzione e concentrazione delle manovre dolorose, utilizzo di ciuccio, impiego di sucrosio, riduzione degli stimoli ambientali fastidiosi). 7

8 Terapia Farmacologica Fentanyl o morfina in infusione continua 1. Fentanyl (*) (somministrazione per via endovenosa): Dose di attacco: 0,5-3mcg/kg in 30 (l infusione lenta riduce al minimo il rischio di rigidità della gabbia toracica e apnea) seguiti da Dose di mantenimento: 0,5-3 mcg /kg/ora (calibrare i dosaggi sulla base del peso, dell EG e dell età postnatale, riservando i dosaggi più bassi ai neonati di peso, EG ed età postnatale minori) (*) Per il Decreto Legislativo n. 539 del , che è alla base della classificazione dei farmaci ai fini della prescrivibilità, il Fentanile è ancora soggetto alla limitazione di uso agli specialisti ospedalieri (anestesisti, oncologi e chirurghi). Per questo motivo qualche centro potrebbe avere difficoltà nel reperimento del farmaco. 2. Morfina (somministrazione per via endovenosa): Dose di attacco: mcg /kg in 60 seguiti da Dose di mantenimento: mcg /kg/ora (calibrare i dosaggi sulla base del peso, dell EG e dell età postnatale, riservando i dosaggi più bassi ai neonati di peso, EG ed età postnatale minori) Livello di evidenza 2++ Grado di raccomandazione B 1. trial clinico randomizzato su impiego di Fentanyl e Morfina in 163 neonati in VM (ogni neonato era il controllo di se stesso per quel che riguarda l efficia analgesica mentre l incidenza di effetti collaterali era paragonata tra il gruppo trattato con fentanyl e quello trattato con morfina) (25) 2. trial clinico randomizzato su impiego di placebo, morfina e midazolam in 67 neonati di EG compresa tra 24 e 32 settimane (6). In corso di terapia analgesica con Fentanyl o Morfina controllare l efficacia dell analgesia con una scala del dolore validata [Premature Infant Pain Profile PIPP- (30) o Neonatal Infant Pain Scale NIPS- (22) o CRIES (20)]. Nel neonato pretermine intubato è maggiormente specifica la PIPP. 8

9 In corso di terapia con Fentanyl o Morfina è necessario continuare il monitoraggio della funzionalità cardiorespiratoria del neonato in VM (tra cui pressione arteriosa), della diuresi e controllare l eventuale insorgenza di distensione gastrointestinale. In caso di ipotensione associare, se non già in corso, terapia con dopamina e/o dobutamina. In caso di segni di iperdosaggio degli oppiodi sopra riportati (depressione respiratoria, rigidità della gabbia toracica) somministrare Naloxone (Narcan neonatale 0,4 mg/ml) alla dose di 10 mcg/kg. Se la terapia con Fentanyl o Morfina si è protratta per più di 5 giorni, in previsione dell estubazione e quindi della sospensione della terapia, ridurre la dose gradualmente del 20% nelle prime 24 ore quindi del 10% ogni 12 ore fino a sospensione, se clinicamente indicato ed in assenza di segni di astinenza (da valutare aiutandosi con il punteggio di Finnegan). Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D Se crisi di astinenza ritornare al dosaggio precedente la crisi di astinenza Note È stato recentemente dimostrato che il Fentanyl, a parità di efficacia analgesica, presenta minori effetti collaterali rispetto alla Morfina, in particolare per quel che riguarda la ridotta motilità gastrointestinale (25). Una recente metanalisi eseguita nel 2000 dal Cochrane Review Group ha riportato che l uso del Midazolam non può essere al momento raccomandato nel neonato, soprattutto pretermine, a causa della maggiore frequenza di eventi neurologici avversi verificatisi in corso di infusione di tale farmaco (34). Livello di evidenza 1+ Grado di raccomandazione A 3.3 Farmaci impiegati nel neonato per la terapia del dolore legato alla VM: Tabella riassuntiva Farmaco Dose di attacco Dose di mantenimento Fentanyl 0,5-3 mcg /kg in 30 0,5-3 mcg /kg/ora Morfina mcg /kg in mcg /kg/ora 9

10 4. LINEA-GUIDA PER L UTILIZZAZIONE DI FARMACI ANALGESICI E SEDATIVI NEL NEONATO SOTTOPOSTO AD INTERVENTO CHIRURGICO. Organismi responsabili dell'elaborazione della linea-guida. La linea-guida è stata redatta dal Modulo Analgesia e sedazione nel neonato sottoposto ad intervento chirurgico del Gruppo di Studio del Dolore nel neonato facente parte della Società Italiana di Neonatologia. Hanno aderito a questo studio i Centri di Catania, Roma e Treviso con una casistica omogenea sottoposta ad analgesia post-operatoria. Il panel del Gruppo di studio è composto da figure professionali che si interessano in particolare del problema. Esso è formato da Neonatologo, Anestesista, Farmacista, Personale infermieristico, Fisioterapista. Componenti del gruppo di lavoro: Coordinatrice: Dott.ssa A.M. Guadagni (Neonatologa, Anestesista, Farmacista Roma) Dott.ssa M.B. Pasqua (Neonatologa Catania), Dott. R. Laviani (Anestesista neonatale per la Chirurgia Generale Roma), Dott.ssa S. Leibovich (Anestesista neonatale per la Cardiochirurgia Roma), C. Cervone e M. Labonia (Vigilatrici d Infanzia Roma) A.M. Bonetti (Fisioterapista Roma), Dott. L. Memo (Neonatologo Treviso) R. Cuogo (Infermiera professionale - Treviso), M. Moino (Infermiera professionale Treviso) Come consulenti ci si è valsi della collaborazione dell Epidemiologo, Prof. C. Corchia e dell Anestesista, Dott. J.K. Anand, come riferimento per la letteratura internazionale. 4.1 Motivazioni che hanno portato all elaborazione dell linea-guida: il controllo del dolore è particolarmente importante nell assistenza intra- e post-operatoria di una patologia chirurgica. La esasperazione percettiva del dolore tipica di una TIN, provoca un aumento di catecolamine, corticosteroidi, glucagone, aumento del consumo di ossigeno, aumento della produzione di H+, variazione del flusso cerebrale, aumento della suscettibilità alle infezioni (5), alterazione dei processi catabolici, con conseguente iperglicemia ed acidosi lattica che aumenta la morbosità e la mortalità post-operatoria (2,16). L obiettivo è quindi quello di ottenere un sicuro ed efficace controllo del dolore, accompagnato da un appropriato grado di amnesia, riducendo al minimo gli effetti collaterali dei farmaci usati. 10

11 4.2 LINEA GUIDA I farmaci usati nel neonato sottoposto a intervento chirurgico sono necessariamente diversi a seconda che il neonato sia in ventilazione meccanica o in respiro spontaneo Neonato in ventilazione meccanica Farmaci analgesici Morfina o Fentanil sono gli analgesici indicati. La scelta è relativa alla durata della V.M. e agli effetti collaterali dei farmaci. Morfina (oppiaceo derivato dell oppio) E il più usato nella gestione del dolore acuto postoperatorio anche nella fascia di età neonatale (11,19,23). Dose: mcg/kg e.v. in 60 m mcg/kg/h in infusione (una dose più alta non ha effetto clinico maggiore, per cui si possono avere solo più effetti collaterali come convulsioni e depressione respiratoria). N.B. La dose varia dalla minima alla massima a seconda dell età gestazionale, dell età post-natale, del tasso protidemico e della bilirubinemia Effetto picco: 5-10 m Durata d azione 3-12 h Caratteristiche: lunga emivita Effetti collaterali: - depressione respiratoria - ipotensione - broncospasmo (per liberazione di istamina) - ridotta motilità intestinale (solo dose-dipendente) - convulsioni (solo ad alte dosi) - ritenzione urinaria - dipendenza (S.A.N.), (sospendere solo scalando la dose) (6). Per l analgesia di breve durata (fino a 3 giorni): ridurre la dose dal 25% al 50% per giorno, Per l analgesia di lunga durata (maggiore di 3 giorni): ridurre la dose del 20% nelle prime 24 h e del 10% nei giorni seguenti, fino a sospensione. In presenza di S.A.N. ritornare alla dose precedente (3). Monitoraggio: - funzionalità cardio-respiratoria - controllo della diuresi. Livello di evidenza 2++, Grado di raccomandazione C - Trial clinico randomizzato in 67 neonati tra 24 e 32 settimane di E.G. (6) 11

12 Fentanyl (*) (oppioide sintetico): Farmaco da 80 a 100 volte più potente della morfina Dose: mcg/kg/e.v. in 30 m, seguita da mcg/kg/h in infusione. N.B. La dose varia dalla minima alla massima a seconda dell età gestazionale, delle età postnatale, del tasso protidemico e della bilirubinemia Inizio azione: 1-2 m Durata: m Effetti collaterali: - rigidità della gabbia toracica - rapida assuefazione e dipendenza - depressione respiratoria (minore rispetto alla morfina) Sospendere solo scalando la dose. Per l analgesia di breve durata (fino a 3 giorni): ridurre la dose dal 25% al 50% per giorno, Per l analgesia di lunga durata (maggiore di 3 giorni): ridurre la dose del 20% nelle prime 24 h seguita dal 10% degli altri giorni, fino a sospensione. In presenza di S.A.N. ritornare alla dose precedente secondo il punteggio di Finnegan (3). Livello di evidenza 2++ Grado di raccomandazione C - Trial clinico randomizzato su impiego di Fentanyl e Morfina in 163 neonati in V.M. (25). (*) Per il Decreto Legislativo n. 539 del , che è alla base della classificazione dei farmaci ai fini della prescrivibilità, il Fentanile è ancora soggetto alla limitazione di uso agli specialisti ospedalieri (anestesisti, oncologi e chirurghi). Per questo motivo qualche centro potrebbe avere difficoltà nel reperimento del farmaco. Antagonista specifico degli oppiacei è il NALOXONE (Narcan) che antagonizza sia la depressione respiratoria che l analgesia; il suo effetto è più breve di quello degli oppiacei per cui deve essere continuata la monitorizzazione (5). Dose: - per la depressione respiratoria 1 mcg /Kg - per l arresto respiratorio 10 mcg /Kg E condivisa da esperti l associazione del miorilassante agli analgesici (29), a seconda della patologia chirurgica presentata (durante l intervento chirurgico fino a ore dopo). Solo nella patologia dell ernia diaframmatica si inizia la curarizzazione sin dalla nascita per evitare la distensione delle anse intestinali continuandola fino a 48 ore post-intervento. Pancuronium. Miorilassante non depolarizzante a lunga durata d azione, inibitore competitivo, impedisce l unione dell acetilcolina al recettore. Dose: 0.1 mg/kg e.v. ogni oppure seguita da mg/kg/h in infusione continua; Inizio azione: 2 m ; Durata: m Viene metabolizzato nel fegato ed escreto con le urine. Controindicazioni: tachicardia, ipertensione, aumento secrezioni. 12

13 Vecuronium. Il suo uso è consigliato nelle tachicardie importanti dato che presenta minimi effetti cardiovascolari (15). Dose: 0.1 mg/kg e.v. seguito da mg/kg/h in infusione continua; Inizio azione: 2 m. Durata azione: m Cis-Atracurium. Farmaco miorilassante usato nella insufficienza renale ed epatica (viene metabolizzato per degradazione di Hoffmann senza intervento di enzimi epatici e renali). Dose: 0.2 mg/kg/e.v. seguita da mg/kg/h in infusione continua; Inizio azione: 2 m Durata: m Non libera istamina e non influenza l emodinamica (29). Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D In caso di tossicità da miorilassanti si possono usare gli inibitori delle colinesterasi: neostigmina (mg mg/kg/e.v.) + atropina (mg mg/kg/e.v.) Farmaci sedativi I farmaci sedativi sono usati nel neonato in associazione agli analgesici al fine di usare dosi più basse di oppiacei per ottenere quindi una minore assuefazione e una minore incidenza di Sindrome da Astinenza Neonatale (SAN). Midazolam Benzodiazepina metabolizzata a livello epatico ed escreta per via renale. Produce sedazione e amnesia. Riduce la dose dell oppiaceo necessario per l analgesia (27). Indicazioni: V.M. prolungata (> 5 gg); Agitazione importante del neonato Dose: mg/kg e.v. seguita da 0.02 mg/kg/h per E.G. tra sett mg/kg/h per E.G. tra sett mg/kg/h per E.G. > 33 sett. Effetto picco: 1-5 m Durata: m Effetti secondari: agitazione (annullata dalla contemporanea azione dell oppiaceo somministrato); tolleranza (sospensione graduale del farmaco: se la terapia si prolunga per più di 3 giorni il tempo di sospensione sarà anch esso di 3 giorni) (29); ipotensione (correggere prima l ipovolemia se presente); depressione respiratoria N.B. Da tener presente che gli effetti collaterali del Midazolam quali depressione respiratoria ed ipotensione sono sinergici con gli effetti collaterali degli oppiacei e, se somministrati in bolo e in associazione, possono dare alterazioni nella emodinamica con ipotensione, ipoperfusione cerebrale e arresto cardiorespiratorio. Gli effetti del sovradosaggio possono essere controllati dall antagonista specifico del Midazolam (Flumazenil), alla dose di: Depressione respiratoria 10 mcg/kg; Arresto respiratorio: mcg/kg Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D N.B. Da una recente metanalisi del Cochrane Review Group, eseguita nel 2000 (34), emerge che l uso del Midazolam nel neonato non può essere al momento raccomandato, in quanto in uno studio condotto su 67 neonati tra settimane di età gestazionale, risulta aumentato il numero di eventi neurologici avversi (6). Vengono richiesti ulteriori studi sull uso di questo farmaco dato che al momento non esistono trial randomizzati comparabili (per uguali gruppi di età e uguali metodi di valutazione del dolore). 13

14 4.2.2 Nel neonato non intubato Se il neonato viene estubato in sala operatoria subito dopo l intervento, si continua ancora in reparto infusione di oppiacei per h sotto stretto monitoraggio, alla dose di: Morfina: 5-10 mcg/kg/h oppure Fentanyl: mcg/kg/h Alla sospensione degli oppiacei si continua analgesia con: Paracetamolo alle seguenti dosi (7,28,35): Nel neonato E.G : Nel neonato E.G : Nel neonato E.G. > 36: Oppure PO mg/kg ogni 8 ore PR 20 mg/kg ogni 12 ore Dose max: 40 mg/kg/die PO mg/kg ogni 6-8 ore PR 30 mg/kg attacco, 15 mg/kg ogni 8 ore Dose max: 60 mg/kg/die PO mg/kg ogni 4-6 ore PR 30 mg/kg attacco, 20 mg/kg ogni 6 ore Dose max: 80 mg/kg/die Paracetamolo + codeina Dose: 30 mg/kg per via rettale Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D 4.3 Tabella riassuntiva dei farmaci utilizzati per l analgesia e la sedazione del neonato sottoposto ad intervento chirurgico FARMACO DOSE A BOLO DOSE IN INFUSIONE Analgesici Morfina Fentanyl Paracetamolo Paracetamolo + codeina Miorilassanti Pancuronium Vercuronium Cis-Atracurium Sedativi mcg/kg e.v. in mcg/kg e.v. in mg/kg per os ogni 6 h mg/kg per via rettale mg/kg per via rettale 0.1 mg/kg e.v. 0.1 mg/kg e.v. 0.2 mg/kg e.v mcg/kg/h mcg/kg/h mg/kg/h mg/kg/h mg/kg/h Midazolam mg/kg e.v mg/kg/h Da Anand 2000 (5)per gli analgesici e i sedativi e Steven 1998 (29) per i miorilassanti. 14

15 5. Appendice Metodi di valutazione del dolore Il dolore deve essere valutato dopo ogni intervento che lo provochi e per valutare l efficacia della terapia intrapresa. I metodi di valutazione del dolore, oltre ai comuni parametri fisiologici (FC, FR, Sat O2, PA), in grado di quantizzarlo numericamente, sono le scale mediante le quali deve essere monitorato ogni 4-6 ore, soprattutto durante il periodo di divezzamento dal farmaco da parte dell infermiera e del medico al fine di adeguare i dosaggi in caso di scarsa risposta per dipendenza fisica, o per valutare, con il punteggio di Finnegan, la Sindrome da Astinenza del Neonato (SAN). Le scale disponibili che presentano affidabilità e facilità d uso sono la PIPP, la CRIES, la NIPS per il dolore (20, 30) e la COMFORT per la sedazione (1). PIPP. La Premature Infant Pain Profile (proposta da Stevens B., 1996). Include 7 parametri a cui viene dato un punteggio da 0 a 3: 2 fisiologici: aumento FC e diminuzione Sat. O2 3 della condotta: ciglia prominenti, occhi aperti, solco naso-labiale marcato. 2 E.G. e livello di coscienza sono variabili che possono modificare la risposta al dolore. Il punteggio totale superiore a 12 rivela dolore moderato o severo. CRIES. (Crying Requires increased O 2 administration, Increased vital signs, Expression, Sleepless (proposta da Krechel 1995). Include 5 variabili ad ognuna delle quali si dà un punteggio che va da 0 a 2. Il punteggio totale maggiore di 5 è indice di dolore (vedi Tabella). E risultato un metodo valido, facile da osservare e bene accetto dalle infermiere. NIPS. La Neonatal Infant Pain Scale (proposta da Lawrence 1993) è basata su 5 parametri comportamentali ed 1 fisiologico ai quali si dà un punteggio che va da 0 a 2. Il punteggio > 6 è indicativo di dolore (vedi Tabella). COMFORT (sviluppata da Ambuel et al. 1992). Obiettivo principale di questa scala è valutare la sedazione e non specificamente il dolore acuto. Considera 8 parametri a cui viene dato un punteggio da 0 a 5. Un punteggio > 8 è indicativo di non sedazione. La affidabilità è elevata. Il tempo di osservazione è di 3 minuti. Nel neonato in ventilazione meccanica, per la valutazione dell analgesia, si usa la scala PIPP, perché prende in considerazione anche l età gestazionale oltre i parametri fisiologici; per la sedazione la COMFORT. SCALE DI VALUTAZIONE DEL DOLORE ANALGESIA SEDAZIONE PIPP NIPS CRIES COMFORT Affidabilità > 0.93 > 0.92 > 0.72 > 0.93 Utilità clinica Utilità e fattibilità in tutti i luoghi Non stabilita Preferita dal personale infermieristico FC e MAP Rapido cambiamento durante l osservazione 15

16 PIPP - Premature Infant Pain Profile Dati cartella Osservazione 15 sec. Osservazione di base F.C. Sa O2 Osservazione 30 sec. Indicatore Età > 36 sett sett sett. < 28 sett. gestazionale Stato Quiete/veglia Attività/sonno Attività/sonno Quiete/sonno comportamentale Occhi aperti Occhi semichiusi Occhi chiusi Occhi chiusi Mimica Mimica facciale Mimica Mimica facciale facciale assente facciale assente presente assente F.C. max Sa O2 min Corrugamento fronte Strizzamento occhi Corrugamento solco nasolabiale Incremento 0-4 battiti/min Diminuzione 0-2.4% Nessuno 0-9% del tempo Nessuno 0-9% del tempo Nessuno 0-9% del tempo Incremento 5-14 battiti/min. Diminuzione % Minimo 10-39% del tempo Minimo 10-39% del tempo Minimo 10-39% del tempo Incremento battiti/min. Diminuzione 5-7.4% Moderato 40-69% del tempo Moderato 40-69% del tempo Moderato 40-69% del tempo Incremento > 25 batt/min Diminuzione > 7.5 % Massimo > 70% del tempo Massimo > 70% del tempo Massimo > 70% del tempo CRIES Crying Requires O2, Increased vital signs, Expressions, Sleepless PIANTO (Crying) RICHIESTA O2 Per SaO2> 95% (Requires) AUMENTO FC e PA (Increased vital signs) ESPRESSIONE (Expression) INSONNIA (Sleepless) NO Alta Inconsolabile Tonalità NO < 30% > 30% NO < 20% > 20% Nessuna Smorfia Smorfia/Lamento NO Risvegli frequenti Veglia Continua NIPS Neonatal Infant Pain Scale PUNTI Espressione facciale Rilassata Smorfia Pianto Assente Piagnucoloso Vigoroso Tipo di respiro Regolare Alterato Braccia Rilassate, contenute Flesse/estese Gambe Rilassate, contenute Flesse/flesse Stato di vigilanza Sonno/veglia Agitato 16

17 SCALE DI VALUTAZIONE DELLA SEDAZIONE COMFORT PUNTI SONNO profondo leggero normale veglia CALMA AGITAZIONE calma lieve ansia ansia ansia normale panico RESPIRAZIONE assenza scarsa risposta alla ventilazione tosse, opposizione VM tosse continua MOBILITA assente occasionale frequente buona totale P.A.M. inferiore ai uguali ai valori > 15% valori di valori di base di base base spesso FC TONO MUSCOLARE MIMICA FACCIALE inferiore ai valori di base ipotonia generalizzata muscoli rilassati uguali ai valori di base > 15% valori di base saltuariam. > 15% valori di base saltuariam. > 15% valori di base spesso lieve ipotonia tono normale tono flessibilità mani piedi non tensione tensione di alcuni muscoli tensione evidente tutti i muscoli opposizione contrasto V.M. > 15% valori di base sempre > 15% valori di base sempre esteso ipertono contrazione di tutti i muscoli smorfie Ogni paziente sotto analgesia e sedazione deve avere un suo foglio compilato in cartella con il punteggio del dolore e il dosaggio dei farmaci somministrati. 17

18 LEGENDA Per la classificazione dei livelli di evidenza e per la formulazione delle raccomandazioni si è fatto riferimento al documento elaborato dal Network SIGN (A guideline developer s handbook. SIGN Publication No. 50, February 2001). Livelli di evidenza. 1++ Metanalisi di alta qualità, review sistematiche di RCT o RCT con rischio molto basso di bias. 1+ Metanalisi ben condotte, review sistematiche di RCT o RCT con rischio basso di bias. 1- Metanalisi, review sistematiche di RCT o RCT con rischio alto di bias. 2++ Review sistematiche di alta qualità di studi di coorte o caso-controllo. Studi di coorte o caso-controllo di alta qualità con un basso rischio di confondimento o bias e con elevata probabilità che la relazione sia causale. 2+ Studi di coorte o caso-controllo ben condotti, con un basso rischio di confondimento o bias e con discreta probabilità che la relazione sia causale. 2- Studi di coorte o caso-controllo con elevato rischio di confondimento o bias e con significativa probabilità che la relazione non sia causale. 3 Studi non analitici (esempio, case-report, serie di casi). 4 Opinione di esperti. Forza delle raccomandazioni A Almeno una metanalisi o una revisione sistematica o un RCT classificato come 1++, e direttamente applicabile alla popolazione target; oppure una revisione sistematica di RCT o un insieme di evidenze costituito principalmente da studi valutati come 1+, direttamente applicabili alla popolazione target e con complessiva concordanza di risultati. B Un insieme di evidenze costituito principalmente da studi valutati come 2++, direttamente applicabili alla popolazione target e con complessiva concordanza di risultati; oppure evidenze estrapolate da studi valutati come 1++ o 1+. C Un insieme di evidenze consistenti principalmente di studi valutati come 2+, direttamente applicabili alla popolazione target e con complessiva concordanza di risultati; oppure evidenze estrapolate da studi valutati come 2++. D Evidenze di livello 3 o 4; oppure evidenze estrapolate da studi valutati come

19 BIBLIOGRAFIA 1. Ambuel B et al., Assessing distress in pediatric intensive care. Environments: the Comfort scale. J Pediatr Psychol 1992;17: Anand KJS and the International Evidence-Based group for neonatal pain Consensus Statement for the prevention and Management of pain in the newborn Arch Pediat Adolesc Med 2001;155: Anand KJS et al, Opioid tolerance and dependance in infants and children. Crit Care Med 1994, 22: Anand KJS et al., Pain and its effects in the human neonate and fetus. New Engl J Med Anand KJS, and Mc Intosh N., Systemic analgesic therapy. Pain in neonates. 2000; 10: Anand KJS, McIntosh N, Lagercrantz H et al. Analgesia and sedation in preterm neonates who require ventilatory support. Results from the NOPAIN trial. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999;153: Autret E, et al. Pharmacokinetics of paracetamol in neonate and infant after administration of proparacetamol chlorhydrate. Dev Pharmacol Ther. 1993; 20: Barrington KJ, Byrne PJ. Premedication for neonatal intubation. Am J Perinatol 1998;15: Bertino E, Corchia C, Gagliardi L, La produzione di linee guida nell ambito della SIN, Riv Ital Pediatr (IJP) 2000, 26: Bhutada A, Sahni R, Rastogi S, Wung J-T. Randomized controlled trial of thiopental for intubation in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F34-F Choonara IA, Morphine metabolism in children. Br J Clin Pharmacol 1989; 28: Fitzgerald M. Hyperalgesia in premature infants. Lancet 1988;1:292;. 13. Fitzgerald M, Pain and analgesia in the newborn. Arch Dis Child 1989;64: Fitzgerald M, Pain Review, Lancet Foldes FF. Bradicardia following vecuronium. Brit J Anaesth 1988, 61: Grunau RE. Long term effects of pain. Res Clin Forums 1988;20 I(4)19: Grunau RE, Whitfield MF, Petrie J. Children s judgements about pain at age 8-10 years: do extremely low birthweight (< 1000 g) children differ from full birthweight peers? J Child Psychol Psychiatry 1998;39: Guinsburg R, Kopelman BI, Anand KJ et al. Physiological, hormonal, and behavioral responses to a single fentanyl dose in intubated and ventilated preterm neonates. J Pediatr 1998;132: Kart T, Recommanded use of morphine in neonates, infants and children based on a literature review. Pediatr Anaesth 1997; 7: Krechel SW, Bildner J. CRIES: a new neonatal postoperative pain measurement score. Initial testing of validity and reliability. Paediatr Anaesth 1995; 5 (1): PMID:

20 21. Lago P, Benini F, Agosto C, Zacchello F. Randomized controlled trial of low dose fentanyl infusion in preterm infants with hyaline membrane disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F194-F Lawrence J, Alcock D, McGrath P, Kay J, MacMurray SB, Dulberg C. The development of a tool to assess neonatal pain. Neonatal Netw Sep;12(6): Mc Intosh N, A randomized controlled study of morphine infusions in ventilated preterm neonates: clinical effects and outcome. Fourt Intern Symp On Ped Pain 1997; 1: Orsini AJ, Leef KH, Costarino A, et al. Routine use of fentanyl infusions for pain and stress reduction in infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 1996;129: Saarenmaa E, Huttunen P, Leppaluoto J et al. Advantages of fentanyl over morphine in analgesia for ventilated newborn infants after birth: a randomized trial. J Pediatr 1999;134: Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Grading system for recommendations in evidence-based clinical guidelines: report of a review of the system for grading recommendations in SIGN guidelines. March Shafer A. Complication of sedation with midazolam in the intensive care unit and a comparison with other sedative regimens. Crit Care Med. 1998; 26 n Shah V et al. Randomised controlled trial of paracetamol for heel prick pain in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998; 79: F Steven M et Al, The use of sedation and muscle relaxation in the ventilated infant. Clinics in Perinatology 1998;25, N. 1, March. 30. Stevens BJ et al. The premature infants pain profile: is a measure developed for research valid and reliable in clinical practise. Ped Res 1995; 37:238A 31. Taddio A. Effect of neonatal circumcision on pain response during subsequent routine vaccination, Lancet 1995; 98: Taddio A, Goldbach M, Ipp M, et al. Effect of neonatal circumcision on pain response during vaccination in boys. Lancet 1995;345: Taddio A, Katz J, Ilersich AL, Koren G. Effect of neonatal circumcision on pain response during subsequent routine vaccination. Lancet 1997;349: Taddio NE, Ohlsson A. Intravenous midazolam infusion for sedation infants in the neonatal intensive care unit. Cochrane Collaborative Review Group, Van Lingen RA, Deinum JT, Quak JM, et al. Pharmacokinetics and metabolism of rectally administered paracetamol in preterm neonates. Arch Dis Child Fetal and Neonatal Ed. 1999; 80: F59-F63. 20