L utilizzo dei nuovi farmaci nella terapia del diabete

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1 L utilizzo dei nuovi farmaci nella terapia del diabete L uso delle Insuline Arezzo 1 Febbraio 2014

2 Banting Best Nel 1922 Banting e Best pubblicavano i loro studi che avrebbero cambiato per sempre la vita di milioni di diabetici di tutto il mondo

3 Struttura dell insulina

4 Polipeptide di 21 e 30 aminoacidi prodotto dalle betacellule del Pancreas

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6 Estratte da pancreas bovino o suino Iletin anni 20 Insulina rapida e lenta (aggiunta di zinco o protamina) Insulina intermedia NPH 1946 Insulina monocomponente 1970 Tecnica DNA ricombinante Insulina umana (DNA ricombinante) 1978 Analoghi 1996 Analogo Lispro

7 LISPRO HUMAN REGULAR Il concetto di Analogo è quello di una insulina tradizionale (prodotta con la tecnica del DNA ricombinante) modificata nella sua struttura in piccola parte. Si ottiene così un diverso picco e ed una diversa durata di azione.

8 La cura del paziente diabetico può avvalersi oggi di più tipi di insuline che differiscono per insorgenza, picco e durata dell effetto terapeutico. Queste proprietà possono essere sfruttate per mimare il più possibile la cinetica fisiologica della insulina prodotta naturalmente dal pancreas

9 Insulin Onset Peak Effective duration Rapid acting Lispro (Humalog) <15 min 1-2 hr 2-4 hr Aspart (Novalog) <15 min 1-3 hr 3-5 hr Glisuline(Apidra) <15 min 0,5-1 hr 3 hr Short Acting Regular (Humulin R) 0,5-1 hr 0,5-1 hr 3-5 hr Intermediate Acting NPH (Humulin I) 1-2 hr 4-8 hr hr Long Acting Gleargine (Lantus) 1-2hr No peak 24 hr Detemir (Levemir) 1-2 hr No peak hr From NEDP modified

10 Perché la terapia insulinica? l iperglicemia del DMT2 è motivata da due difetti: l insulino-resistenza,e il deficit di secrezione insulinica la riduzione della secrezione d insulina inizia già alcuni anni prima della comparsa del diabete ed è destinata ad aggravarsi progressivamente con la durata della malattia (UPKS 1995) nel DMT2 la riduzione della sensibilità insulinica va di pari passo con la progressiva riduzione della capacità del pancreas di produrre insulina (Del Prato 2002)

11 Il goal primario del trattamento, anche nel DMT2, è di ottenere il più precocemente possibile, e mantenere nel tempo, un controllo glicemico ottimale, evitando possibilmente il pericolo delle ipoglicemie

12 Secondo le attuali conoscenze scientifiche il dosaggio della HbA1c è il metodo più attendibile e semplice per monitorare il controllo metabolico del Diabete Mellito tipo 2

13 Inzucchi SE, McGuire DK.; New drugs for the treatment of diabetes: Incretin-based therapy and beyond (Circulation 2008) La terapia insulinica è il trattamento più efficace nel ridurre l emoglobina glicosilata

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15 Obiettivi di HBA1c personalizzati nel paziente diabetico (Passamonti - MeDia 2012;12:55-60) Paziente neo-diagnosticato: di età media (40-60 anni), senza precedenti cardiovascolari. Obiettivo di A1c < 6,5%. La terapia deve essere aggiornata tempestivamente ogni volta che il valore si discosta dall obiettivo Paziente con diabete di durata medio-lunga: di età anni, senza complicanze cardiovascolari e con pregresso controllo glicemico discreto. Obiettivo di A1c: fra 6,5 e 7,5%. La correzione dell iperglicemia dovrebbe essere lenta per minimizzare il rischio di ipoglicemia Paziente con diabete di durata medio-lunga: di età anzianasenile (> 70 anni), con precedenti cardiovascolari e con una storia di compenso glicemico scadente. Obiettivo di A1c: fra 7,5 e 8,5%. La variazione dell iperglicemia va fatta con lentezza per evitare ipoglicemie potenzialmente gravi e fatali

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22 Quando iniziare la terapia insulinica?

23 Quando iniziare la terapia insulinica? Quando non abbiamo un buon controllo metabolico (Hb A1c >7,5%) con la dieta e gli ADO a dosaggio massimo Insufficienza renale, cardiaca o epatica Chetoacidosi Gravidanza Interventi chirurgici Malattie gravi intercorrenti

24 Fallimento della terapia con ADO Primary failure fallimento entro il 1 anno LADA o NIRAD (C-peptide basso, ICA, GADA, IAA) Secondary failure fallimento oltre il 1 anno Falsa failure Infezioni, terapie Non adesione ad adeguato stile di vita

25 Patogenesi Secondary failure Esaurimento progressivo delle beta cellule (UPKS 1995) Accentuazione della insulino resistenza (Del Prato 2002) Glucotossicità: iperglicemia come tossico a livello della beta cellule Iperglicemia causa di resistenza insulinica Lipotossicità per la beta cellula degli ac. Grassi liberi (FFA)

26 Quando iniziare la terapia insulinica? In una minoranza di diabetici di tipo 2 caratterizzati alla diagnosi da glicemia > 250 mg/dl, normopeso, poliuria, polidpsia ecc., può costituire il trattamento iniziale ottenuta la riduzione dei valori glicemici, l insulina può essere sospesa e si può iniziare il trattamento con gli ADO che di solito sono in grado di garantire il mantenimento del compenso metabolico.

27 Quale tipo di insulina scegliamo per trattare il nostro paziente?

28 Insulin Onset Peak Effective duration Rapid acting Lispro (Humalog) <15 min 1-2 hr 2-4 hr Aspart (Novalog) <15 min 1-3 hr 3-5 hr Glisuline(Apidra) <15 min 0,5-1 hr 3 hr Short Acting Regular (Humulin R) 0,5-1 hr 0,5-1 hr 3-5 hr Intermediate Acting NPH (Humulin I) 1-2 hr 4-8 hr hr Long Acting Gleargine (Lantus) 1-2hr No peak 24 hr Detemir (Levemir) 1-2 hr No peak hr From NEDP modified

29 Insuline premiscelate Novomix (Aspart- Aspart protamino) 30/70 50/50 70/30 Humalog (lispro- lispro ptotamina) 25/75 50/50

30 Differenze tra le varie insuline Cinetica Inizio di azione Picco di azione Durata di azione Potere immunizzante

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32 Differenze tra le varie insuline Gleargine vs NPH Gleargine riduce il rischio di ipoglicemie Detemir vs NPH Detemir riduce il rischio di ipoglicemie notturne Con detemir non si ha aumento di peso Ha minor variabilità di azione rispetto a gleargine

33 Differenze tra le varie insuline Non esistono differenze tra i tre analoghi rapidi L uso dell analogo migliora la glicemia postprandiale

34 L uso di insuline rapide da sole non porta vantaggi rispetto l uso di sola insulina basale Le insuline analogo offrono vantaggi in termini di ridotte ipoglicemie e di controllo della glicemia post-prandiale.

35 Come si utilizza l Insulina?

36 Inizio della terapia insulinica 1. Normalizzazione dei livelli di glicemia a digiuno e post prandiale fino a raggiungere valori di HbA1C <7,0% o target fissato 2. Evitare il rischio di ipoglicemie e l eccessivo incremento ponderale 3. Frequenti controlli glicemia capillare

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39 FABBISOGNO GIORNALIERO La produzione di insulina in un sogg normale è compresa tra 18 e 40 Unità pari a circa Unità /Kg peso corporeo, dopo carico di glucosio orale può arrivare a circa 6 U/Kg Anche nei soggetti diabetici il fabbisogno di insulina deve essere diviso in basale e postprandiale; la dose basale inibisce la produzione epatica di glucosio e rappresenta circa il 40-60% della dose totale, la dose necessaria per far fronte all apporto di sostanze nutritizie viene invece somministrata prima dei pasti

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41 1 somministrazione diabete di tipo 2 con buona funzione pancreatica in cui esistono situazioni cliniche che controindicano l uso degli OHA; contesti economico sociali che non permettono di praticare somministrazioni di insulina più volte al dì. Una indicazione elettiva, che è emersa negli ultimi anni, è nei diabetici di tipo 2 con secondary failure agli OHA, in aggiunta a tali farmaci (terapia combinata

42 2 somministrazioni miscela estemporanea di insulina rapida ed intermedia con un rapporto variabile all incirca da 1:2 a 1:3. ampiamente usato nei paesi anglossassoni dove le abitudini alimentari presuppongono un abbondante colazione;

43 3 somministrazioni Una dose troppo piccola di insulina rapida può non correggere bene l iperglicemia del pasto serale. Rischio di ipoglicemia notturna se dosaggio alto di Insulina rapida, con sommazione di effetto con quello della insulina intermedia ad essa miscelata e possibilità di insorgenza dell effetto Somogy. Una dose eccessiva di insulina intermedia può determinare ipoglicemie verso le ore 4 e non raggiungere livelli insulinemici ottimali quando sono più necessari (cioè fra le 6-8 del mattino). Le miscele precostituite (insuline bifasiche) possono essere utilmente impiegate per la somministrazione serale, specie quelle a rapporto 30/70

44 4 somministrazioni Ricalca in maniera la più fedele possibile la normale secrezione insulinica pancreatica È lo schema ottimale Ha una bassa compliance

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46 Insuline premiscelate Novomix (Aspart- Aspart protamino) 30/70 50/50 70/30 Humalog mix (lispro- lispro ptotamina) 25/75 50/50

47 Uso della insulina pre-miscelata 1 A1C>7% 2 A1C>7% 3 Aspart 70/30 12U/i prima di cena BID Aspart 70/30 6 U/i prima di colazione TID Aspart 70/30 3U/i prima di pranzo Raskin P, et al. Diabetes Care ADA 2005

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49 Basal-bolus Breakfast Lunch Dinner snak snak Bed time Short acting Short acting Short acting Long acting

50 Terapia insulinica Iniziare a piccole dosi Incrementare le dosi lentamente fino a Hb A1c< 7% Prescrivere un regime di autotitolazione (2 U/I every 3 days) L obiettivo è: glicemia pre pradiale< 110 mg/dl, post prandial < mg/dl Contatti settimanali anche telefonici

51 Terapia insulinica Usare insulina basale(gleargine, Detemir NHP) O usare insuline rapide o regolari a pasti O uno schema basal bolus O insulina mix una o due volte al giorno Si possono associare insuline ed antidiabetici orali

52 Effetti collaterali delle insuline IPOGLICEMIA Riduzione azotemia, ca, mg, Annebbiamento vista Lipodistrofia Edema e gonfiore addominale Reazioni allergiche Anticorpi antiinsulina Aumento di peso

53 EFFETTI COLLATERALI 1 Ipoglicemia (dose inadeguata, disaccoppiamento del tempo del picco di liberazione di insulina e apporto di cibo) I sintomi associati all ipoglicemia compaiono a livelli di glucosio pari a 70 mg/dl, in queste condizioni si riduce il rilascio di insulina endogena, e aumenta il rilascio di glucosio, adrenalina, glucagone (principale ormone compensatorio) e cortisolo Sintomi: sudorazione, fame, parestesie, palpitazioni, capogiri, visione offuscata Un ipoglicemia severa può comportare convulsioni e coma Tutti i pz diabetici dovrebbero riconoscere i sintomi associati all ipoglicemia, avere a portata di mano glucosio in forma facilmente ingeribile e possedere un tesserino di identificazione

54 EFFETTI COLLATERALI 2 Allergia e resistenza all insulina, soprattutto a livello cutaneo, in rare occasioni risposte sistemiche (Antistaminici, glucocorticoidi) Lipoatrofia nel sottocute del sito di iniezione dovuta alla produzione di anticorpi Lipoipertrofia per l effetto lipogenico dell insulina nel sito di inoculo (soprattutto per le insuline umane. Trattamento raccomandato è di evitare le zone ipertrofiche, e di iniettare l insulina alla periferia dei siti atrofici per ristabilire il tessuto adiposo sottocutaneo Edema insulinico. In molti pz con iperglicemia severa si manifesta una forma di edema e gonfiore addominale tenuti sottocontrollo dall insulina.

55 Le siringhe monouso, tutte con concentrazioni a 100U/ml, sono disponibili da 0,3 0,5-1 ml con aghi da 8mm e 31 g

56 Gli aghi per penna da insulina sono prodotti in varie lunghezze: ,5 mm e nei calibri da 31 a 27 g

57 Le penne pre riempite sono disponibili con varie insuline, da sole o miscelate

58 LINKS

59 Nuova insulina Degludec formulazione depot con profilo di azione ultralento Profilo farmacocinetico di più di 24 ore, in circolo per almeno 96 ore dopo l iniezione non inferiorità rispetto a glargine in termini di controllo glicemico, con minor tasso di eventi ipoglicemici sembra quindi che possa essere somministrata a differenti orari del giorno mantenendo pari efficacia ipoglicemizzante e sicurezza

60 Nuova insulina Degludec Melbourne Dic Congresso mondiale International Diabetes Federation (Idf): Studio clinico Dual II appartenente al piano di sviluppo clinico di fase 3A di IDegLira (combinazione fissa tra l insulina degludec e l incretina liraglutide) DUAL II ha dimostrato una sostanziale riduzione di HbA1C con una perdita di peso di 2,7 Kg in pazienti che non rispondevano alla sola insulina basale Il tasso di ipoglicemie osservato era basso e simile in entrambi i gruppi di trattamento, nonostante una significativa differenza nella riduzione dell emoglobina glicata (HbA1C) con IDegLira.