TERAPIA NEOADIUVANTE RESPONSABILE SSD COLORECTAL CANCER UNIT AOU CITTÀ DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO

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1 TERAPIA NEOADIUVANTE PATRIZIA RACCA DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA RESPONSABILE CAS MOLINETTE RESPONSABILE SSD COLORECTAL CANCER UNIT AOU CITTÀ DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO

2 PREMESSA Nel 60 % dei casi alla diagnosi il carcinoma del retto si presenta in forma localmente avanzata (infiltrazione neoplastica oltre la tonaca muscolare del retto e/o coinvolgimento linfonodale); in questi casi lo standard di cura, definito collegialmente e in ambito multidisciplinare, è il trattamento CT/RT concomitante ad intento neoadiuvante, seguito da chirurgia % Fino al 20% dei casi il carcinoma del retto si presenta alla diagnosi in urgenza con sanguinamento maggiore non controllato o stato occlusivo non palliabile altrimenti; in questi casi può essere considerato l'approccio chirurgico up-front.

3 TERAPIA NEOADIUVANTE: INDICAZIONE IN PRATICA CLINICA Nei pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato la sola chirurgia non rappresenta un trattamento adeguato, in quanto associato a un rischio di ripresa di malattia a livello pelvico che può arrivare il 20% dei casi. L'aggiunta della chemio-radioterapia alla chirurgia ha dimostrato di poter incrementare il controllo locale di malattia. Pertanto la chemio/radioterapia neo-adiuvante nel carcinoma del retto è indicata nello stadio localmente avanzato extraperitoneale (ct3-4 e/o N+). Dall analisi delle LG disponibili, nazionali e internazionali, si evince come non vi sia un atteggiamento univoco sul trattamento neoadiuvante del retto ct3n0 del retto medio-alto, in relazione alla rigida suddivisione per sede. Tale strategia terapeutica in queste situazioni, resta ancora oggetto di dibattito con possibilità di omissione del trattamento neoadiuvante nei tumori T3 (a-b) N0 del retto medio/alto se a buona prognosi (MRF-, EMVI). AIOM 2017; ESMO Clinical Practice Guidelines - Working Group. ( ) e (JSMO); The 2016 French guidelines; French Intergroup clinical practice guidelines (SNFGE, FFCD, GERCOR,UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO) (2017); Consensus statement of the Hellenic Society of Medical Oncologists (HeSMO) 2016; Second St. Gallen European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Cancer Conference: consensus recommendations (2016)

4 TERAPIA NEOADIUVANTE QUALE SCHEMA DI CT? Che tipo di schema di chemioterapia è indicato associare alla radioterapia secondo quanto disponibile in letteratura e LG AIOM/ESMO? Fluoropirimidina orale (Capecitabina 825 mg/mq/bidie concomitante a RT) che non è inferiore a 5-Fluorouracile infusionale (i.c.) in termini di sopravvivenza a 5 anni e nel tasso di recidive locali.

5 TERAPIA NEOADIUVANTE QUALE SCHEMA DI RT? Che tipo di RT preoperatoria secondo quanto disponibile in letteratura e LG AIOM/ESMO? RT (long course RT) La dose di radioterapia che deve essere impiegata nel trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante per i carcinomi rettali localmente avanzati varia da 45 a 50.4 Gy in frazioni. RT ipofrazionata (Short-course 5Gyx5): la short-course RT può essere indicata in pazienti con carcinoma del retto medio-alto e con minima infiltrazione del grasso peri rettale e/o non prossimo all'apparato sfinteriale. I pazienti candidabili allo SCRT sono quindi quelli in classe di rischio intermedio con neoplasia a carico del retto medio-alto (sec ESMO i ct3 a/b, cn1-2, non extranodal, senza EMVI, con fascia mesorettale libera). In pazienti con neoplasia candidabile alla CRT, ma non fit per la CT, può essere valutata la RT Short course con chirurgia delayed (6-8 settimane) per sfruttare la possibilità di ottenere down-staging.

6 TERAPIA NEOADIUVANTE: RISTADIAZIONE SECONDO PRATICA CLINICA Tutti gli esami di ristadiazione dopo trattamenti terapeutici con finalità neoadiuvante dovrebbero essere ripetuti nel centro di riferimento, possibilmente sulla medesima apparecchiatura sulla quale è stato eseguito l'esame RM di stadiazione, per ottenere la maggiore omogeneità di dati per il confronto. La ristadiazione mediante RM per valutare i linfonodi e il residuo lesionale dovrebbe essere eseguita fra 6 e 8 settimane dal termine del trattamento preoperatorio. Le linee guida nazionali e internazionali disponibili raccomandano di misurare la distanza del polo inferiore del tumore dalla giunzione ano-rettale (ARR, intesa come la struttura muscolare alla giunzione tra canale anale e retto), inteso come il margine più esterno del canale anale visibile all'esame RM. L'esame di riferimento per stabilire la distanza tra la rima anale e il polo inferiore del tumore rimane l'indagine rettoscopica (non la colonscopia, che risulta meno precisa).

7 REQUISITI MINIMI DI QUALITA NELLA REFERTAZIONE RM I requisiti richiesti per apparecchiatura RM sono: intensità del campo magnetico: 1,5 T o maggiore Bobina Phased Array (8 o più canali) Non sono indicate le bobine endoluminali in quanto la loro presenza riduce il campo di indagine, ostacolando lo studio dei tumori localmente avanzati, in particolare nella valutazione del CRM (Circumferential Resection Margin).

8 REQUISITI MINIMI DI QUALITA NELLA REFERTAZIONE RM Il referto deve includere lo Staging Radiologico: MR T... N... MRF +/- EMVI+/- ossia: SEDE DELLA NEOPLASIA (retto inferiore, medio, superiore): distanza del bordo inferiore del tumore dal bordo anale (anal verge [AV] inteso come il margine più esterno del canale anale), e dalla junzione ano-rettale (ano-rectal ring [ARR] intesa come la struttura muscolare alla giunzione tra canale anale e retto); parete interessata (eventualmente utilizzando l'orologio); estensione longitudinale della neoplasia.

9 REQUISITI MINIMI DI QUALITA NELLA REFERTAZIONE RM Lo STADIO Stadio T: interessa/non interessa la tonaca muscolare; estensione nel tessuto adiposo mesorettale (T3), con misura in mm dell'estensione (< 5 mm o > 5 mm); presenza di gettoni solidi tumorali mesorettali; eventuale coinvolgimento della riflessione peritoneale (T4a); eventuale coinvolgimento degli organi limitrofi (T4b); nei tumori del retto inferiore, coinvolgimento dell'elevatore dell'ano, degli sfinteri e dello spazio intersfinterico. STADIO N: numero e sede dei linfonodi del mesoretto (vale il criterio dimensionale riportato dalle linee guida di diametro massimo >5 mm, inteso come asse maggiore; sono fattori più specifici per il coinvolgimento bordi irregolari e segnale disomogeneo); eventuale presenza di linfonodi extramesorettali (iliaci, otturatori, inguinali), con dimensioni e sede specificata.

10 REQUISITI MINIMI DI QUALITA NELLA REFERTAZIONE RM FATTORI PROGNOSTICI: EMVI (presente/dubbia/assente): la risonanza possiede una bassa sensibilità ma un'alta specificità (94%), per l'identificazione dell'invasione vascolare extramurale di malattia. Essa correla con una prognosi peggiore (EMVI +: sopravvivenza a 3 anni: 34%). DISTANZA MINIMA TRA IL TUMORE (SIA ESSO IN T, N, EMVI) E LA FASCIA MESORETTALE (specificandone la sede): MRF+ se la distanza tra la fascia e il tumore < di 1 mm; MRF- se tale distanza> 1 mm per la definizione dei margini di resezione circonferenziale (CMR).

11 TIMING CHIRURGICO DOPO CRT NEOADIUVANTE (CICLO LUNGO) COSA DICE LA LETTERATURA A RIGUARDO? Numerosi studi retrospettivi hanno evidenziato un aumento del tasso di pcr con un intervallo superiore allo standard di 6-8 settimane (meta-analisi Petrelli-13 trials,3584 pts). Nella recente meta-analisi di Wang (15 trials,4431pts), ove è stata condotta un analisi per sottogruppi di pazienti a seconda dell intervallo adottato tra CRT ed intervento, mentre è riportato un aumento del tasso di pcr, ritardando la chirurgia fino a 7-8 settimane non è stata riscontrata una differenza significativa nel tasso di pcr con una chirurgia settimane. Gli autori suggeriscono come finestra ottimale tra fine CRT e intervento quella di 7-8 settimane. Nelle 2 suddette meta-analisi non è stata confermata la correlazione tra pcr e clinical outcomes, evidenziata invece nelle precedenti meta-analisi di Mass e Martin. Evans J et al. Annals of Oncology 2016; Glimelius Bengt et al Upsala Journal of Medical Sciences 2017; Lefevre JH et al. Journal of Clinical Oncology 2016; Linee Guida AIOM 2017; Linee Guida ESMO 2017; Linee Guida NCCN 2017; Petrelli F et al. Ann Surg 2016.

12 TIMING CHIRURGICO DOPO CRT NEOADIUVANTE (CICLO LUNGO) COSA DICE LA LETTERATURA A RIGUARDO? I 2 recenti Trial randomizzati (GRECCAR 6 e Royal Marsden Hospital) non hanno contribuito a chiarire il problema, riportando risultati contrastanti. Il I Trial(265 pts)che ha confrontato un intervallo di 6 vs 11 settimane, non ha evidenziato vantaggi sul tasso di pcr(15 vs 17%), anzi, ha sottolineato un aumento della morbidità post-ch ed una maggiore difficoltà ad eseguire una resezione completa del mesoretto nel gruppo con TME ritardata. Al contrario il II Trial Inglese(237 pts) che ha confrontato 6 vs 12 settimane di intervallo ha riportato vantaggio nel down-staging rilevato alla RMN (58vs43% p=0-019), nel tasso di pcr (20% vs 9% p<0.05) e nel mr TRG1-2(52 vs 34%p<0.05). In questo Trial gli stessi autori sottolineano peraltro che, l adozione di un timing diverso da quello standard, può essere applicato in sicurezza solo prevedendo una RMN a 6 settimane, onde distinguere i pazienti responsivi da quelli non responsivi. Evans J et al. Annals of Oncology 2016; Glimelius Bengt et al Upsala Journal of Medical Sciences 2017; Lefevre JH et al. Journal of Clinical Oncology 2016; Linee Guida AIOM 2017; Linee Guida ESMO 2017; Linee Guida NCCN 2017; Petrelli F et al. Ann Surg 2016.

13 TIMING CHIRURGICO DOPO CRT NEOADIUVANTE (CICLO LUNGO) NELLA PRATICA CLINICA Dalla revisione della letteratura e delle LG, si evince che esiste una certa variabilità nel Timing (dal termine della RT) proposto per l intervento chirurgico dopo una CRT: Raccomandazioni AIRO 2014: 6-8 settimane Linee Guida NCCN 2017: 5-12 settimane Linee Guida AIOM 2017: 6-10 settimane Linee Guida ESMO 2017: 6-8 settimane L intervallo ideale tra CRT ed intervento dovrebbe essere sufficientemente lungo perché si siano risolti gli effetti acuti e si manifesti il massimo effetto della RT sul tumore, ma non troppo lungo per evitare il rischio di ripopolamento tumorale. L'intervallo ritenuto standard, tra CRT ed intervento, secondo le più comuni LG,quello di 6-8 settimane; in anni recenti si è assistito ad un prolungamento di tale intervallo con l'intento principale di aumentare il down-staging ed il tasso di risposte cliniche e patologiche complete (ccr e pcr).

14 TIMING CHIRURGICO DOPO CT/RT NEOADIUVANTE (CICLO LUNGO) NELLA PRATICA CLINICA Sebbene l argomento rimanga ad oggi controverso, dopo attenta disamina della letteratura disponibile nella pratica clinica l orientamento attuale è: CRT restaging a 6 settimane e TME a 7-8 settimane ( 10 settimane) dal termine della CT/RT Nei pazienti con CA a rischio intermedio a carico del retto basso (sec. ESMO i ct3 a/b, cn1-2 not extranodal, senza EMVI, con fascia mesorettale libera e preservazione sfinteriale non a rischio) Nei pazienti con CA locally advanced-bad sec ESMO (ct3 c/d retto medio-alto, cn1-n2(extranodal), EMVI+, ct3 c/d bassi, fascia mesorettale non infiltrata e preservazione sfinteriale non a rischio) CRT restaging a 6 settimane Nei pazienti con CA Advanced-ugly sec ESMO (ct3 con fascia mesorettale infiltrata, preservazione sfinteriale a rischio, linfonodi+ extramesoretto e ct4 a/b) Se scarsa o nulla risposta, chirurgia radicale entro 2 settimane (nella meta-analisi di Siddiqui del 2016 è stata evidenziato che circa il 30-40% dei pazienti ha una scarsa risposta alla CRT). Se ccr or near ccr e l obiettivo è la preservazione sfinterica, ripetere nuova RMN dopo altre 6 sett: in caso di risposta dubbia non ritardare la chirurgia poiché, un ulteriore ritardo, potrebbe determinare maggior rischio di metastatizzazione e maggiori difficoltà all intervento chirurgico (Glimelius 2017).

15 TIMING CHIRURGICO DOPO CT/RT NEOADIUVANTE (CICLO BREVE) COSA DICE LA LETTERATURA A RIGUARDO? Lo Stockholm III (Trial multicentrico, randomizzato di fase 3) ha posto a confronto 3 differenti regimi di RT (SCRT e chirurgia entro 1 sett., SCRT-delay con chirurgia ritardata a 4-8 sett. e CRT long-course con chirurgia a 4-8 sett.) in pazienti con carcinoma del retto operabile. Nella prima interim analysis (2010) che ha valutato: fattibilità, compliance e complicanze è stato riscontrato un tasso di complicanze postoperatorie più elevato nei pazienti sottoposti a SCRT con chirurgia immediata. In particolare, l aumento di complicanze postoperatorie, è stato evidenziato solo se la chirurgia veniva effettuata oltre i 10 giorni dall inizio della SCRT. Nella seconda interim analysis dello Stockholm III (2015), che ha confrontato le due schedule SCRT e SCRT-delay, è stata evidenziata una differenza significativa negli outcomes patologici a favore della SCRT-delay (pcr 11.8% vs pcr 1.7% e grado 4 di regressione sec. Dworak 10% vs 1.7%). Gli autori sottolineano che la possibilità di ottenere down-staging, può far considerare la SCRT-delay una valida alternativa per tumori inoperabili/borderline, in pazienti non fit per una CRT. Bujko K et al. Recent Results Cancer 2014; Erlandsson J et al. The Lancet 2017; Hatfield P et al Radiotherapy and Oncology 2009; Linee Guida AIOM 2017; Linee Guida ESMO 2017; Linee Guida NCCN 2017; Petterson D et al. British journal of Surgery 2015; Radu C et al Radiotherapy and Oncology (2008).

16 TIMING CHIRURGICO DOPO CT/RT NEOADIUVANTE (CICLO BREVE) COSA DICE LA LETTERATURA A RIGUARDO? Recentemente (2017) sono stati pubblicati anche i dati di non inferiorità della SCRT-delay, rispetto agli altri 2 regimi di RT, in termini di tassi e tempo di comparsa delle recidive locali e sopravvivenza globale, con follow-up di 2 anni. Il Trial randomizzato di Pach e Coll del 2012, che aveva già confrontato SCRT e SCRT-delay in pazienti con CA localmente avanzato aveva riportato: aumento significativo del tasso di down-staging con SCRT-delay, senza peraltro impatto sui tassi di risparmio degli sfinteri e sulle resezioni R0; pcr pari al 10% solo nel gruppo SCRT-delay; sopravvivenza statisticamente aumentata a 5 aa, solo nei pazienti con down-staging. Anche gli studi retrospettivi che hanno utilizzato la SCRT-delay per pazienti con CA localmente avanzato/inoperabile, non candidabili alla CRT, hanno riscontrato elevate percentuali di down-staging tali da consentire resezioni R0 (Radu, Hatfield). Bujko K et al. Recent Results Cancer 2014; Erlandsson J et al. The Lancet 2017; Hatfield P et al Radiotherapy and Oncology 2009; Linee Guida AIOM 2017; Linee Guida ESMO 2017; Linee Guida NCCN 2017; Petterson D et al. British journal of Surgery 2015; Radu C et al Radiotherapy and Oncology (2008).

17 TIMING CHIRURGICO DOPO CRT NEOADIUVANTE (CICLO BREVE) NELLA PRATICA CLINICA Dalla revisione della letteratura disponibile e delle LG, si evince che esiste una certa variabilità nel Timing (dal termine della RT) proposto per l intervento chirurgico dopo una SCRT: Raccomandazioni AIRO 2014: 3-4 gg Linee Guida AIOM 2017: entro 1 settimana Linee Guida NCCN 2017: entro 1-2 settimane Linee Guida ESMO 2017: entro 7 giorni Facendo riferimento a quanto evidenziato dal Trial Stockholm III, il timing ottimale per l intervento è da contenersi entro i 10 giorni dall inizio della RT (entro i 5 gg dal termine) per ridurre il rischio di complicanze post-operatorie.

18 TERAPIA NEOADIUVANTE: QUALI LE NOVITA? SCRT-delay La SCRT è nata ed utilizzata in passato con il solo intento di ridurre le recidive locali (Stockholm I-II Trials Uppsala Trial). Recentemente alcuni studi hanno evidenziato la possibilità di ottenere, anche con la SCRT, down-staging/sizing se la chirurgia viene ritardata di alcune settimane (SCRT-delay). Sebbene la maggior parte delle LG consideri la SCRT-delay un approccio ancora in fase di studio, sulla scorta della recente letteratura (studio Stockholm III) potrebbe essere proposta per pazienti con carcinoma del retto che necessitano di downstaging, limitatamente a pazienti anziani o con pesanti comorbilità, non fit per una CRT, in accordo con LG ESMO 2017.

19 TERAPIA NEOADIUVANTE: QUALI LE NOVITA? Preservazione d'organo ossia Strategia Watch & Wait (W&W) in pazienti con tumore del retto, candidati ad intervento chirurgico maggiore con stomia definitiva in risposta completa clinica dopo CRT neoadiuvante: razionale E forte l evidenza in letteratura che la pcr dopo TME migliora gli outcomes (recidive locali, OS e DFS). Maas nel 2010 ha pubblicato su Lancet Oncology dati di confronto, analizzando 17 differenti datasets, tra pazienti con pcr (15.6%) e pazienti con risposta diversa dalla pcr con DSF a 5 anni pari a 83.3% vs 65.6% con RL di 2,8% vs 9,7% e con mts a distanza di 11,2% vs 25,2%. (follow up mediano di 48 mesi). Martin in una sistematica review e metanalisi di 16 studi su 3363 pazienti pubblicata sul British Journal of Cancer nel 2012 ha confermato il valore prognostico della pcr sugli outcomes considerati. Come è stato recentemente pubblicato su Lancet 2017, nella prima sistematica analisi comparativa di watch-and-wait vs chirurgia da Dossa F. et al (analizzati 23 studi, 867 pazienti con fu mesi), nel gruppo watch-and-wait le recidive locali sono state il 16% circa. Il 95% di queste hanno avuto terapie di salvataggio. Non si è osservato un beneficio in sopravvivenza nei pazienti operati rispetto ai pazienti con ccr in W&W, ma si è osservata una DFS migliore nel gruppo chirurgico. Goodman KA Semin Radiat Oncol 2016; Eric Rullier et al Lancet 2017; Habr-Gama A et al. Ann Surg 2004; Glynne-Jones R et al. Clin Oncol 2016; Maas M. et al Lancet oncology 2010; Sammour T. et al. Ann.Surg.Oncol. 2017; Garcia-Aguilar J; Kong J. C. et al Dis Colon Rectum 2017; 60: ; Martin S.T. et al British Journal of Surgery 2012.

20 In un altra recente review (Kong J. 2017) in 370 pazienti nel gruppo W&W il 69.2% (256 pz) hanno avuto ccr persistente, 28.4% (105) hanno avuto RL e 2% (7 pz) recidiva a distanza. La chirurgia di salvataggio è stata poi possibile nell 84% dei casi. No differenze in OS e DFS tra i pazienti che hanno ricevuto immediata chirurgia e il gruppo W&W. Hughes et al in un recente report UK ha registrato in 10/58 pazienti candidati a W&W, il 60% di recidiva pelvica (6/10) entro 20 mesi con rapido sviluppo di metastatizzazione. Sammour in una recente metanalisi pubblicata su Ann. Surg. Oncol nel 2017 ha riportato un tasso di recidive locali del 21.3% nel gruppo W&W recuperate con un alto tasso di interventi di salvataggio, con una OS e DFS del 91.7% e dell 82.7% rispettivamente, con un follow up medio di 16 mesi. Nel gruppo di controllo sottoposto a TME le RL sono state dell 8.4% con OS e DFS rispettivamente del 92.4% e 87.5%. Da qui scaturisce la necessità di uno stretto follow up (il tasso globale di recidiva di malattia è di circa del 30%). Si evince dall analisi degli studi, un follow up medio < 5 anni e questo potrebbe essere insufficiente (il 25% delle RL nel German AIO Study è stato osservato dopo i 5 anni). Goodman KA Semin Radiat Oncol 2016; Eric Rullier et al Lancet 2017; Habr-Gama A et al. Ann Surg 2004; Glynne-Jones R et al. Clin Oncol 2016; Maas M. et al Lancet oncology 2010; Sammour T. et al. Ann.Surg.Oncol. 2017; Garcia-Aguilar J; Kong J. C. et al Dis Colon Rectum 2017; 60: ; Martin S.T. et al British Journal of Surgery 2012.

21 TERAPIA NEOADIUVANTE: QUALI LE NOVITA? Preservazione d'organo Strategia Watch & Wait : take home message Nessuna linea guida (AIRO/AIOM/NCCN/ESMO) raccomanda W&W fuori da studi controllati. Criticità: difficoltà ad identificare con certezza la ccr; necessità di accurata selezione dei pazienti; identificazione dell intervallo ottimale della valutazione della risposta al trattamento RCT; standardizzazione della valutazione clinica/strumentale/biologica della risposta tumorale al trattamento CRT; concentrare il management di questi pazienti solo in centri dedicati; standardizzazione di un follow up intensivo con conseguente carico di lavoro organizzativo per il centro di riferimento.

22 Strategia Watch & Wait Visto gli attuali risultati disponibili in letteratura (mancano risultati a lungo termine di studi randomizzati di elevata qualità, essendo disponibili solo metanalisi che possono aver incluso anche studi di bassa qualità con limitato numero di pazienti e con F/U breve), è consigliato l inserimento dei pazienti in trials clinici dedicati, possibilmente aderendo al Progetto internazionale a partenza europea (EURECCA): International WATCH & WAIT database (IWWD) (raccolta dati e sorveglianza a lungo termine dei pz con ccr a 12 sett dopo RTCT sottoposti a strategia non operatoria). Nella pratica clinica al momento la W&W potrebbe essere considerata limitatamente a pazienti non fit per una chirurgia maggiore o che dopo adeguato consenso informato, rifiutano l intervento chirurgico con stomia definitiva.

23 TERAPIA NEOADIUVANTE: QUALI LE NOVITA? Intensificazione della dose di radioterapia: razionale In seguito a trattamento radio-chemioterapico neoadiuvante solo il 15% dei pazienti raggiungono una risposta patologica complete (pcr) con le dosi standard (45-50 Gy). Nel carcinoma del retto localmente avanzato la risposta al trattamento radioterapico è dipendente dalla dose. Burbach ha analizzato, in una revisione sistematica, 18 trials riguardanti oltre 1000 pazienti, dei quali circa la metà avevano ricevuto dosi tra 58 e 66 Gy (EQD2) somministrate tramite simultaneous integrated boost, boost sequenziale o brachiterapia; la pcr è risultata compresa tra 0 e 44% con una latenza mediana alla chirurgia di 7 settimane, la pcr è correlata con la dose. La tossicità acuta >G3 mediana è stata dell 11% e non è risultata correlata con l EQD2 né con la modalità di somministrazione del boost. I dati riguardanti le complicanze perioperatorie e la tossicità cronica erano scarsi. Burbach JP et al. Radiother Oncol 2014; M Lupattell et al Radiation Oncology2017; De Ridder M et al Int J Radiat Oncol Biol Phys Linee Guida AIOM 2017

24 TERAPIA NEOADIUVANTE: QUALI LE NOVITA? Intensificazione della dose di radioterapia: razionale Analizzando i trial pubblicati in letteratura, utilizzare dosi superiori tra 50 Gy e 60 Gy risulta fattibile, sicuro ed efficacie nel migliorare il downstaging e i tassi di risposta patologica completa. L aumento delle risposte cliniche ed in termini di pcr sembra essere incrementato dall impiego di un boost simultaneo o sequenziale in associazione o meno a chemioterapia concomitante, risultando significativamente più elevate le pcr quando la dose al tumore supera i 60 Gy con una tossicità acuta accettabile. L impiego del boost simultaneo richiede l utilizzo di tecniche di modulazione di intensità. Burbach JP et al. Radiother Oncol 2014; M Lupattell et al Radiation Oncology2017; De Ridder M et al Int J Radiat Oncol Biol Phys Linee Guida AIOM 2017

25 TERAPIA NEOADIUVANTE: QUALI LE NOVITA? Intensificazione della dose di radioterapia: take home message Allo stato attuale delle conoscenze, dopo revisione delle linee guida e della letteratura disponibile e in assenza di risultati provenienti da grandi trial randomizzati di fase 3, non è possibile raccomandare l utilizzo di una intensificazione della dose di radioterapia al di fuori di clinical trials. Il breve follow-up degli studi pubblicati, la carenza di dati e lo scarso numero di pazienti arruolati non consente di valutare la tossicità tardiva, i dati di controllo di malattia e sopravvivenza né di identificare un gruppo di pazienti che possa beneficiare dell intensificazione. Nell'ambito di una dose escalation, si raccomanda di mantenere dosi inferiori a 60 Gy (EQD2) ed utilizzare tecniche ad intensità modulata o brachiterapiche al fine di non incrementare le dosi agli organi a rischio. Il gruppo dedicato alle neoplasie gastro-enteriche della società italiana di radioterapia (AIRO) ha intenzione di proporre una survey per valutare quale sia l'atteggiamento dei diversi centri italiani. Burbach JP et al. Radiother Oncol 2014; M Lupattell et al Radiation Oncology2017; De Ridder M et al Int J Radiat Oncol Biol Phys Linee Guida AIOM 2017.

26 TERAPIA NEOADIUVANTE: QUALI LE NOVITA? Chemioterapia adiuvante post CRT neoadiuvante: take home message Metanalisi (4 studi europei): nessun beneficio su riduzione recidive a distanza Solo uno studio con FOLFOX Molti limiti: compliance ridotta e ritardi nell inizio del trattamento

27 TERAPIA NEOADIUVANTE: IL PRESENTE (DOCUMENTI DI CONSENSO GRUPPO DI STUDIO SUL CRC)

28 TERAPIA NEOADIUVANTE: IL FUTURO NECESSITÀ DI INDIVIDUAZIONE DI NUOVI STRUMENTI PREDITTIVI (NUOVI BIOMARCATORI GENETICI E MOLECOLARI) DI RISPOSTA E DI RESISTENZA ALLA CHEMIORADIOTERAPIA PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO NEOADIUVANTE NECESSARIA VALIDAZIONE PER UTILIZZO A TITOLO PROGNOSTICO di: Classificazione molecolare: CMS4 (stromal) associato a local recurrence Microbioma MSI

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