Caso clinico. I restanti esami significativi mostravano:

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1 1 Caso clinico Bambino di 10 anni che presenta inappetenza, irritabilità ed episodi di vomito, valutati inizialmente come gastroenterite. Per il persistere dei sintomi il pediatra richiedeva una RMN encefalo, risultata negativa. Veniva ricoverato quindi presso l'ospedale di Fermo, dove l EGA all accesso evidenziava Ca mmol/l, valore confermato anche dagli esami di laboratorio: 15,35 mg/dl. I restanti esami significativi mostravano: - Insufficienza renale (azotemia 61 mg/dl e creatinina 1.53 mg/dl) - Ipoparatiroidismo (PTH 7 pg/ml, v.n pg/ml). Il trattamento iniziale ha previsto idratazione, metilprednisolone e furosemide, con scarso beneficio. Posta la diagnosi di ipercalcemia in paziente con insufficienza renale, veniva trasferito il bambino al reparto di nefrologia pediatrica dell ospedale pediatrico Bambino Gesù.

2 2 Cause di ipercalcemia in età pediatrica IPERCALCEMIA DI ORIGINE PAROTIDEA A. Iperparatiroidismo primitivo 1. Adenoma e raramente carcinoma 2. Neoplasie endocrine multiple B. Terapia con litio C. Ipercalcemia ipocalciurica familiare IPERCALCEMIA ASSOCIATA A ELEVATO RIMODELLAMENTO OSSEO A. Ipertiroidismo B. Immobilizzazione C. Diuretici tiazidici D. Intossicazione da vitamina A E. Necrosi del tessuto adiposo IPERCALCEMIA PARANEOPLASTICA A. Neoplasie solide con mediatori umorali dell ipercalcemia B. Neoplasie solide con metastasi C. Neoplasie ematologiche IPERCALCEMIA ASSOCIATA AD INSUFFICIENZA RENALE A. Iperparatiroidismo grave secondario o terziario B. Intossicazione da alluminio C. Sindrome latte-alcali IPERCALCEMIA LEGATA ALLA VITAMINA D IPERCALCEMIA DA FARMACI A. Intossicazione da vit. D B. Aumento della 1,25(OH)2D; sarcoidosi e altre malattia granulomatose C. Aumento della 1,25(OH)2D; per anomalie del metabolisbo dovute a carenza della 24-idrossilasi A. Estrogeni B. Tamoxifene C. Diuretici tiazidici D. Vit D. Vit. A E. Nuovi farmaci

3 3 Iter diagnostico ANAMNESI PATOLOGICA E FARMACOLOGICA Familiarità per tireopatia. Nato con tetralogia di Fallot corretta chirurgicamente. Emodinamicamente stabile, non in terapia cardiologica in atto. Ad Aprile 2017 diagnosi di cisti aneurismatica della branca ileo-ischiopubica destra trattata con Denosumab (off Label). Ultima somministrazione circa 6 mesi prima dall evento in atto. ESAME OBIETTIVO Condizioni generali buone. Bambino vigile e reattivo, facilmente irritabile. Soffio sistolico 2/6. Andatura claudicante. Restante EO nei limiti della norma. TEST DI LABORATORIO Calcemia: 14.3 mg/dl [ ] Fosfatemia: 2.8 mg/dl [ ] PTH: 11.9 pg/ml [15-65 pg/ml] Azotemia: 29 mg mg/dl [5-18 mg/dl] Creatinina 1.63 mg/dl [ mg/dl] Ca / creatinina Urinari: 0,46 [0-0,25] Prot / creatinina urinari 0.39 [0-0,15] Fosfaturia: 46.7 mg/dl Ig, C3,C4, TSH, ft4, norma protidemia, albuminemia } nella

4 4 Iter diagnostico CONSULENZA ENDOCRINOLOGICA: visionati i valori di laboratorio vengono escluse come cause l iperparatiroidismo e l ipertiroidismo. Considerata la scarsa risposta alla sola idratazione, si decide l utilizzo di Pamidronato. Ai fini diagnostici si segnala case report in età pediatrica di ipercalcemia da sospensione di Denosumab refrattario a terapia. RX SCHELETRO TOTAL BODY- TC TOTAL BODY: effettuati per escludere forme secondarie (paraneoplastiche) di ipercalcemia, risultanti negativi per neoplasia. Venivano evidenziate importati alterazioni osteo-strutturali caratterizzate da grossolane bande marcatamente radiopache alternate a bande iperdiafane, di possibile espressione di disordine metabolico a livello delle metafisi prossimali e distali delle ossa lunghe BIOPSIA RENALE: Nefrocalcinosi con calcificazioni prevalentemente intratubulari e modesta nefrite cronica tubulo-interstiziale reattiva, con modesto infiltrato infiammatorio. ECG: RS con 75 bpm. Bbdx, ritardo della conduzione IV con QRS 170 msec. Anomalie della ripolarizzazione con T a gobba. ASPIRATO MIDOLLARE: aspirato con morfologico negativo con immunofenotipo normale. BIOPSIA OSSEA: in corso.

5 5 Trattamento e diagnosi definitiva Trattamento iniziale con sola iperidratazione a cui è seguita minima riduzione della calcemia fino a 13,9 mg/dl. Per nuovo rialzo dei valori di Ca fino a 16 mg/dl, associati ad alterazioni ECGrafiche veniva effettuata terapia con Pamidronato con progressiva riduzione della calcemia fino a 11,3 mg/dl. Veniva trattato con BioKcit al fine di alcalinizzare le urine e supplementazione di P per correggere l ipofosforemia. INIZIO BIFOSFONATI Con la riduzione dei valori di calcemia le condizioni cliniche sono migliorate, così come i livelli di creatinina In considerazione dell'andamento della calcemia, della risposta alla terapia con Pamidronato e dell esclusione di altre possibili cause, il quadro veniva considerato come un ipercalcemia "da rimbalzo" secondaria alla sospensione della terapia di Denosumab.

6 6 Ipercalcemia in pediatria SEGNI E SINTOMI NEUROLOGICI: astenia, depressione, confusione mentale; }si manifestano con GASTROINTESTINALI: anoressia, nausea, stipsi RENALI: difetti tubulari renali, poliuria; nefrocalcinosi e IRC si manifestano con livelli > 13 mg/dl ( 3.2 mmol/l) ECGRAFICI: intervallo QT corto e aritmie. calcemia > 11.5 mg/dl (> 2.9 mmol/l) IPERCALCEMIA GRAVE: definita come > 15 mg/dl (> 3,7 mmol/l), rappreseta un emergenza medica, potendo causare coma e arresto cardiaco. TRATTAMENTO I. IPERIDRATAZIONE ( rapida riduzione, ma breve durata d azione) II. DIURESI FORZATA ( tramite furosemide, stessi limiti dell iperidratazione) III. BIFOSFONATI EV ( effetto dopo 2 giorni, ma durato per circa giorni). Questa trattamento è quello che prevede il maggior numero di effetti collaterali come febbre, ipop, ipoca, ipomg e necrosi della mandibola. Ovviamente ogni caso vedrà un trattamento personalizzato a seconda dell eziologia

7 7 Denosumab nella cisti aneurismatica La cisti ossea aneurismatica è un raro tumore scheletrico solitamente trattato con chirurgia / embolizzazione. Considerate le somiglianze con il tumore a cellule giganti dell'osso è stato ipotizzato che il Denosumab possa avere un effetto anche su questa condizione. Difatti è stato dimostrato in diversi studi come questo anticorpo monoclonale possa permettere la formazione dell osso e il blocco della progressione della cisti, dimostrando un'attività sostanziale nelle cisti anuerismatiche, con profilo di tossicità favorevole. L'uso della chirurgia e/o embolizzazione sono ancora il trattamento di elezione, ma il Denosumab potrebbe avere un ruolo come opzione terapeutica in pazienti con malattia incontrollabile Biopsia di una cisti ossea aneurismatica della tibia distale in una ragazza di 17 anni. (a) Pre-Denosumab: il sangue è abbondante nella periferia mentre sono visibili cellule giganti nel contesto di una lesione ad alta cellularità ricca di cellule mononucleate nella zona centrale. (b) Post-Denosumab: scomparsa di tutte le cellule mononucleate e multinucleate con cellule trabecolari e ialine (cambiamenti indotti da denosumab).

8 8 Denosumab e l ipercalcemia da rebound Anticorpo monoclonale completamente umanizzato (IgG2) che lega RANKL (RANK-Ligand) con alta affinità e specificità. Bloccando il legame RANKL RANK (mimando l effetto della osteoprotegerina, OPG) conduce ad una inibizione della genesi e della sopravvivenza degli osteoclasti. Efficacia dimostrata in patologie come l osteoporosi postmenopausale, metastasi ossee e il tumore a cellule giganti dell osso, con un profilo simile ai bifosfonati. Gli effetti collaterali più frequenti sono: ipercolestorelemia, infesioni vescicali, ipocalcemia, infezioni gravi comprese le cutanee, dermatiti, eczema e rash cutaneo, osteonecrosi della mandibola/mascella. L'induzione di ipocalcemia potrebbe essere utilizzata in caso di ipercalcemia maligna. Tuttavia proprio il diverso meccanismo d azione dai bifosfonati è alla base dell ipercalcemia da rebound

9 9 Denosumab e l ipercalcemia da rebound Dopo un periodo di trattamento con Denosumab, si assiste ad una sovraproduzione di RANKL (prodotta in eccesso dagli osteoblasti, linfociti T e cellule stromali ) Questo ligando andrà ad accumularsi sulla superfici dell osteoclasta, sfuggendo all azione inibitrice dell OPG, provocando un'attivazione di rebound del turnover osseo che si rivelerà con un aumento del riassorbimento osseo e conseguente ipercalcemia quando l'effetto dell'ultima somministrazione di Denosumab somministrato sarà cessata ( circa dopo 6 mesi ). L ipercalcemia da Denosumab presenta quindi un insorgenza ritardata con un tempo di latenza indeterminato. Il paziente necessiterà di uno stretto follow-up e terapia con bifosfonati. In questo caso il paziente ha necessitato di un ulteriore ricovero nemmeno un mese dopo il primo episodio per una recidiva, e durante il tempo intercorrente ha effettuato terapia con Pamidronato per circa 4 mesi, ossia fino a quando i valori di calcemia sono rimasti stabili anche senza terapia. Ad oggi non ci sono linee guida su come interrompere terapia con denosumab

10 Algoritmo diagnostico ipercalcemia 10 Confermare il valore per errori di laboratorio (almeno 3 campioni) + corteo sintomatologico e ECG caratteristici + ANAMNESI FARMACOLOGICA - Soppresso Eucalcemia Ipercalcemia iatrogena Ridotta Sospendere trattamento + Persistenza ipercalcemia Normale Calciuria Normale o elevata Sospettare neoplasia PTH Elevato Iperparatiroidismo + - Sintomi? Ipercalcemia Non paratiroidea Neoplasie Denosumab Sarcoidosi M. di Addison Immobilizzazione Ipertiroidismo Necrosi t.adiposo Intossicazione Sdr. latte-alcali Ipercalcemia ipocalciurica familiare Ipercalcemia paraneoplastica Ulteriore valutazione -