4 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
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- Bonaventura Sassi
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1 4 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Prof. Rossi Sbobinatori: Anna Maria Carillo, Simona Salomone, Paola Carpiniello Il farmaco non è un entità a sé stante, ma viene analizzato in un percorso diagnostico di una malattia e, pertanto, la terapia deve essere fatta ragionando sul paziente, in quanto ogni pz può avere una risposta differente. Difficilmente per una malattia si usa un solo farmaco (eccezione è, ad esempio, la febbre, in cui basta il solo paracetamolo). Molto spesso, infatti, un pz presenta un insieme di malattie oppure un unica malattia va a complicarsi, pertanto un unico farmaco non sarà efficace nel trattamento. Ad esempio, nel caso dell ipertensione, di solito solo all inizio della terapia si somministra un solo farmaco, ma poi si associano più farmaci, che possono essere presenti nella stessa preparazione farmaceutica (quindi nella stessa compressa). Talvolta si parla di polifarmaco o polipillola, ossia di un unica preparazione farmaceutica che associa più farmaci. Questo è utile per l aderenza alla terapia, soprattutto nel caso di terapie croniche, perché in questo modo il pz deve assumere una sola compressa piuttosto che molteplici. Quando si associano più farmaci, il medico deve valutare attentamente come essi interagiscono. Si parla di indifferenza quando si associano, ad esempio, tre farmaci, A, B e C, e ognuno dà la propria azione farmacologica senza influenzare l azione degli altri due. Fortunatamente, l indifferenza è il fenomeno che si manifesta più frequentemente nel caso delle associazioni farmacologiche. Nel caso della interferenza, si verifica una interazione tale da modificare l azione farmacologica. E questo può tradursi in un rischio o in un beneficio. La prima possibilità di interferenza è che le molecole interagiscano tra di loro (interfarmaci). Ad esempio, se dobbiamo somministrare una iniezione di fisiologica e osserviamo nella siringa un precipitato, significa che c è stata una interazione chimico-fisica tra i farmaci della soluzione e che non possiamo somministrarla al pz, altrimenti potrebbero verificarsi delle razioni tossiche o la formazione di coaguli che possono dare fenomeni trombotici. In questo caso, si parla di incompatibilità nella soluzione.
2 Un altro fenomeno che si può verificare nel caso di interazione tra farmaci è l antidotismo, ossia quando è presente una intossicazione, si utilizza un farmaco specifico che blocca l intossicazione. Ad esempio, nel caso della intossicazione da organofosforici, che sono degli anticriptogamici, si forma un legame covalente con l acetilcolinesterasi, bloccando l enzima e impedendone la funzione. L antidoto rompe questo legame covalente, liberando l enzima. Possiamo poi avere delle interferenze nella cinetica e nella dinamica. Nel caso della farmacocinetica, le interferenze possono verificarsi in una qualsiasi delle tappe. Nel caso della farmacodinamica, possiamo avere antagonismo o, al contrario, sinergismo (potenziamento di una azione farmacologica). Classi di farmaci che danno luogo ad interazioni di maggior significato clinico: Sono farmaci utilizzati per lunghi periodi, alcuni per tutta la vita (antiaritmici, di solito).
3 Interazioni farmacocinetiche N.B: riguarda principalmente il rene. ASSORBIMENTO: Chelazione: i farmaci A e B vengono somministrati insieme; A chela, ossia ingloba B, dunque B viene silenziato. Modificazione del ph: acidificazione o alcalinizzazione del tratto g.i. Modificazioni del transito intestinale: il farmaco deve avere il tempo di essere assorbito e di arrivare a livello della parete intestinale. Se, ad esempio, somministriamo un farmaco a lungo assorbimento insieme ad un procinetico, quest ultimo velocizza la motilità intestinale e questo non favorisce l assorbimento. Alterazioni della struttura g.i.: ad esempio, i FANS sono farmaci che determinano delle microlesioni a livello della parete gastrica o delle microemorragie. Esempi di farmaci che interagiscono in fase di assorbimento: ANTIACIDI (idrossido di alluminio, magnesio) e TETRACICLINE: fenomeno di chelazione, ossia l idrossido di alluminio chela la molecola di tetraciclina, che non può più essere assorbita a livello g.i. Pertanto, la quantità di tetraciclina che raggiunge il circolo ematico e che dunque determina l azione farmacologica è molto scarsa e quindi non si avrà l azione antibatterica. Questo non è dovuto a un dosaggio sbagliato o ad altre ragioni per cui il paziente non risponde al farmaco, ma è dovuto a un fenomeno di interazione, in questo caso di chelazione. Tra le altre interazioni in fase di assorbimento ricordiamo:
4 L'aumento del ph gastrico: si ottiene principalmente con gli antiacidi e gli inibitori della secrezione gastrica (ANTI-H2, Inibitori della pompa protonica). L'aumento del ph gastrico comporta, nel caso in cui vengano somministrati antibiotici acidi e/o antimicotici (tetracicline, fluorochinolonici, lincomicina, ketoconazolo, itraconazolo), una riduzione del loro assorbimento. Le modificazioni del transito intestinale: I procinetici (cisapride, domperidone, metoclopramide) accelerano lo svuotamento gastrico determinando, in caso di somministrazione contemporanea di propanololo, un aumento del suo assorbimento intestinale. Allo stesso modo, gli antimuscarinici recettoriali (atropina), i farmaci con attività anti-colinergica (anfistaminici, antidepressivi triciclici) e gli oppioidi, che, invece, rallentano lo svuotamento gastrico, ridurranno l'assorbimento intestinale di paracetamolo, in caso di somministrazione contemporanea. DISTRIBUZIONE: Lo spiazzamento: Più farmaci, contemporaneamente presenti nell'organismo, possono spiazzarsi reciprocamente dall'accettore proteico. Il farmaco A spiazza il farmaco B dal suo legame alle proteine plasmatiche, determinando un aumento della quota libera del frmaco B in circolo e, quindi, possibilitá che l'attività medicamentosa del farmaco B si trasformi in attività tossica.
5 Esempio 1: viene somministrato dicumarolo. Il dicumarolo si lega al 30% alle proteine plasmatiche (albumina), questo significa che il 70% circa partecipa all'azione farmacologica anticoagulante. Se somministriamo un FANS, come l'aspirina, che si lega al 60% alle proteine plasmatiche (albumina), questo tenderá a spiazzare l'anticoagulante. La quota libera di anticoagulante aumenta, aumenta la sua azione farmacologica. Ci accorgiamo dell'interazione se il pz all'improvviso sviluppa una emorragia, come un gengivorragia. Tenere presente che oltre ad una interazione, in questo caso, l'emorragia puó essere dovuta anche ad un sovradosaggio. Esempio 2: i sulfamidici possono spiazzare la bilirubina, determinando fenomeni di ittero. METABOLISMO Le interazioni farmacologiche in fase di biotrasformazione sono molto importanti e si realizzano prevalentemente nel fegato. L'interazione può andare dalla semplice competizione di più farmaci per un sistema enzimatico fino a stimolazione o inibizione, induzione o repressione. Esempio 1: un farmaco A aumenta il catabolismo di un farmaco B. Questo è un esempio di stimolazione. Il farmaco A va a stimolare enzimi che sono già deputati al catabolismo del farmaco B. Esempio 2: un farmaco A riduce il catabolismo di un farmaco B. Questo é un esempio di inibizione. Nel fenomeno di inibizione si riduce la capacità di enzimi preposti ad una specifica azione.
6 Tra le interazioni in fase di metabolismo molto importanti sono i fenomeni genomici: farmacoinduzione e farmacorepressione. La farmacoinduzione si distingue dalla stimolazione perché nella farmacostimolazione il farmaco agisce su enzimi che già esistono, mentre nella farmacoinduzione se ne stimola la sintesi ex-novo. Significa che per il farmaco indotto si avranno più enzimi a disposizione e che quindi il farmaco verrà metabolizzato ed eliminato più velocemente, per cui la sua azione farmacologica tenderà a ridursi più velocemente. (Aumenta la quota degli enzimi --> si riduce l'effetto farmacologico). Eccezione: ci sono alcuni casi in cui l'attività degli enzimi è aumentata, ma l'attività farmacologica risulta inalterata o addirittura aumentata. Questo si verifica quando si formano metaboliti attivi. Solo in questo caso la farmacoinduzione non riduce l'azione farmacologica. Esempio 1: i barbiturici (Fenobarbital) riducono l attività di digitotossina, warfarin, contraccettivi orali, doxiciclina, fenitoina. Esempio 2: la rifampicina riduce l attività di contraccettivi orali, glucosidi cardiaci, anticoagulanti, chinidina, cortisonici, analgesici. Il fenomeno opposto è quello della farmacorepressione: il farmaco A riduce geneticamente la quota e quindi la sintesi degli enzimi del farmaco B, riducendone il metabolismo e aumentandone l'attività farmacologica, con possibili effetti tossici: Fenomeno di autoinduzione: il farmaco induce sé stesso, soprattutto nel trattamento cronico.
7 Fenomeno della tolleranza: il pz non è più responsivo al farmaco dopo un periodo più o meno prolungato di trattamento con lo stesso farmaco. Il fenomeno della tolleranza è un fenomeno legato alla dose, non al farmaco. Si risolve aumentando la dose o cambiando la terapia per evitare effetti tossici. La tolleranza può essere dinamica o di down-regolation che consiste in una riduzione del numero dei recettori, quando si stimola continuamente un recettore (Esempio: morfina). La farmacoinduzione può spiegare questo fenomeno di tolleranza. La tolleranza può essere cinetica, se, invece, il farmaco aumenta la quota di enzimi preposti al catabolismo (up-regolation) (Esempio: benzodiazepine). L autoinduzione può spiegare questo fenomeno di tolleranza. ESCREZIONE Le interazioni in fase di escrezione avvengono a livello del rene, che è la principale via di eliminazione dei farmaci. Sono due i modi in cui possiamo intervenire facilitando l escrezione di un farmaco: 1) usare un diuretico come la furosemide (diuretico dell ansa), aumenta la quantità di acqua che eliminiamo, dà una diuresi forzata agendo sull ansa e determinando una perdita di sodio che trasporta con sé acqua. Viene detta diuresi forzata perché si utilizza in situazioni di emergenza, quali ipertensione ed intossicazioni; se abbiamo una intossicazione per via orale si deve usare un farmaco che agisce sull assorbimento oppure bisogna dare un emetico. Se, però, è passato tanto tempo, il paziente in pronto soccorso riceve una lavanda gastrica e si ricorre anche alla diuresi forzata con alte dosi di furosemide per eliminare la quota di farmaco in fase di escrezione. Il mannitolo è un diuretico osmotico che si usa in paziente con edema cerebrale (anche se dopo specifica che oggi si usa la furosemide). 2) Possiamo poi intervenire sul ph urinario: se si acidificano le urine, si eliminano farmaci alcalini, mentre se le si alcalinizzano, si eliminano farmaci acidi. Se diamo il bicarbonato di sodio, alcalinizziamo le urine ed in caso di intossicazione da barbiturici questi ultimi sono eliminati più velocemente. Se diamo il cloruro d ammonio, questo è un farmaco acidificante, che quindi riduce il ph urinario determinando l eliminazione di farmaci alcalini come amfetamine, chinidina e trimetoprim. 3) Secrezione renale: alcuni farmaci vengono secreti attivamente dall epitelio renale nell urina e la loro velocità di trasporto dipende dalla disponibilità di carrier specifici, per cui si tratta di un trasporto saturabile. Pertanto, farmaci che utilizzano lo stesso sistema di trasporto posso interagire ed influenzare reciprocamente la loro eliminazione renale. Ad esempio, il probenecid inibisce la secrezione renale di penicilline, sulfonamidici, chinolonici, carbapenemici e rifampicina.
8 Interazioni farmacodinamiche Sinergismo: può essere positivo o negativo. sinergismo positivo: un farmaco potenzia l azione di un altro con effetti positivi: - una penicillina (anti gram +) + chinolonico di prima generazione (anti gram-) potenziano la loro azione spettro di azione più ampio. Oggi si dà direttamente un antibiotico a largo spettro, quinsi già l antibiotico è sia anti gram + che -, anche se non avrà mai la stessa forza gram + e - come quando associamo due molecole selettive gram + e - insieme. - ampicillina (antibiotico gram + e - ) + penicillina isossazolica potenziamento dell attività antibatterica. sinergismo negativo: un farmaco potenzia gli effetti tossici di un altro: - anticoagulante + fans aumento rischio di emorragie - cefaloridina + furosemide aumenta la nefrotossicità - tetracicline + eritromicina tossicità apparato digerente - isoniazide + tetracicline aumentata epatotossicità - gentamicina + acido etacrinico aumentata ototossicità Antagonismo: può essere competitivo e non competitivo. antagonismo competitivo: acetilcolina (è bradicardizzante) + farmaco antimuscarinico (atropina) Antagonismo funzionale: antagonista funzionale dell acetilcolina è l adrenalina. Sinergismo con inversione (poco frequente): due farmaci che singolarmente producono lo stesso effetto, somministrati insieme causano effetti opposti. Paziente trattato con ergotaminici alpha-bloccanti e diamo adrenalina, che anche è diretta sui recettori alpha, non si avrà più vasocostrizione, ma vasodilatazione. Prevale l effetto dell alpha-bloccante.
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