Eventi avversi da antipsicotici nei bambini e negli adolescenti

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1 Eventi avversi da antipsicotici nei bambini e negli adolescenti Negli ultimi anni i farmaci antipsicotici di II generazione, da tempo largamente utilizzati negli adulti, hanno trovato sempre maggior impiego anche per il trattamento di disturbi psichiatrici e non, in bambini e adolescenti. Seppure in vari paesi alcuni di questi farmaci hanno ricevuto l autorizzazione per indicazioni pediatriche, per tanti altri l uso off-label è molto frequente, soprattutto per disturbi comportamentali associati ad autismo, ritardo mentale, disturbi alimentari, iperattività, disturbi bipolari e disturbi ossessivo-compulsivo (tabella 1). Antipsicotici atipici Amisulpiride Aripiprazolo Asenapina Clozapina Iloperidone Olanzapina Paliperidone Quetiapina Risperidone Sertindolo Ziprasidone Indicazione d uso in pazienti < 18 anni Schizofrenia (Eur, USA), Disordini bipolari e irritabilità nell autismo (USA) Schizofrenia; disordini bipolari (USA) Schizofrenia; disordini bipolari (USA) Gravi comportamenti distruttivi (Eur), Schizofrenia Disordini bipolari e irritabilità nell autismo (USA) Tabella 1: Indicazioni d uso degli antipsicotici atipici. In Europa l aripiprazolo è l unico antipsicotico con indicazione approvata per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età compresa tra anni. In pochi Paesi europei, tra cui Belgio, il risperidone è approvato per il trattamento di bambini e adolescenti con gravi disturbi distruttivi. Di recente, è aumentato l utilizzo di antipsicotici di II generazione per il trattamento di gravi disturbi comportamentali nei pazienti con disturbi pervasivi dello sviluppo. Tuttavia, nonostante il crescente uso di questi farmaci nei bambini e negli adolescenti, i dati riguardanti la loro sicurezza sono limitati. Purtroppo sulla base dei dati emergenti sembrerebbe che questa popolazione di pazienti è a più alto rischio rispetto agli adulti per iperprolattinemia indotta dagli antipsicotici, aumento di peso e anomalie metaboliche farmaco indotte.

2 Differenze nell assorbimento, distribuzione e metabolismo degli antipsicotici significa che più alte dosi per chilogrammo sono necessarie nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti per raggiungere un'efficacia simile. I giovani sono più vulnerabili ad alcuni effetti avversi, in particolare sono note associazioni tra aumento di peso e obesità con diabete, dislipidemia e ipertensione, tutti importanti fattori di rischio per sviluppare in futuro morbilità cardiovascolare e mortalità. Per questo diventa sempre più necessario un approfondimento sulla sicurezza ed efficacia degli antipsicotici e di altri agenti psicotropi nella popolazione pediatrica. A tal proposito, De Hert e altri hanno esaminato la letteratura recente su effetti collaterali, soprattutto cardio-metabolici ed endocrino metabolici degli antipsicotici di seconda generazione in bambini e adolescenti, realizzando un utile revisione sistemica. Sono stati ricercati RCT controllati verso placebo attraverso Medline / Pubmed / Google Scholar pubblicati dal 1996 fino a febbraio 2010 utilizzando come parole chiave:'' bambini'','' adolescenti'', ''pediatrica'',''effetto avverso'','' antipsicotici atipici di II generazione'','' sindrome metabolica'',''diabete'', escludendo studi che avessero come target principale o esclusivo gli adulti. Una valutazione critica è stata effettuata anche su RCT e trial in singolo cieco, pubblicati dopo il 2000, relativi all aumento di peso a breve termine per impiego di neurolettici atipici in bambini e adolescenti. Sono stati esclusi gli articoli duplicati su uno stesso studio e le analisi post-hoc dei dati combinati. In totale sono stati selezionati 31 RCT con 3595 pazienti pediatrici con diagnosi differenti: 29 trial erano in doppio cieco e due studi non erano controllati rispetto al placebo. Sono stati inoltre identificati 4 articoli contenenti linee guida specifiche per la fascia d età in esame e sono stati revisionati 18 lavori relativi a linee guida per lo screening del rischio metabolico negli adulti affetti da schizofrenia, dai quali sono state estrapolate 4 ulteriori pubblicazioni riferite anche a pazienti con età inferiore a 18 anni. 1. Aumento di peso Le variazioni medie di peso corporeo per gli antipsicotici di seconda generazione sono state valutate in 24 studi relativi a 3048 pazienti pediatrici e variavano da -0,2 kg (ziprasidone ) a 4,3 kg ( olanzapina ). Fatta eccezione per lo ziprasidone, le variazioni di peso per tutti gli altri antipsicotici sono state significative rispetto al placebo.

3 Nella tabella 2 viene riportato un prospetto relativo ai cambiamenti di peso associati a ciascuna molecola. Un più significativo aumento di peso risulta prevalere nei pazienti affetti da autismo, in genere più giovani e meno esposti ad una precedente somministrazione di antipsicotici. PRINCIPIO ATTIVO AUMENTO DI PESO IC Ziprasidone -0,04 kg Da -0,38 a + 0,30 Aripiprazolo 0,79 kg Da 0,54 a 1,04 Quetiapina 1,43 kg Da 1,17 a 1,69 Risperidone 1,76 kg Da 1,27 a 2,25 Olanzapina 3,45 kg Da 2,93 a 3,97 Tabella 2: Aumento di peso associato all uso di antipsicotici. 2. Eventi avversi metabolici Diversi studi prospettici hanno dimostrato che l'obesità, le anomalie metaboliche e l aumento di peso durante l'infanzia sono elementi predittivi di obesità, sindrome metabolica (SM), ipertensione, morbilità cardiovascolare, apnea del sonno, artrosi e rischio di tumore maligno in età adulta. Gli effetti degli antipsicotici atipici sul metabolismo di glucosio e lipidi nei bambini sono però poco studiati, pertanto si dispone soltanto di un numero limitato di dati. Sembrerebbe che i neurolettici associati a maggiori cambiamenti di peso siano responsabili di effetti maggiori sul metabolismo glucidico e lipidico. Il diabete mellito è un'altra conseguenza tanto temuta e associata all aumento di peso e all obesità. Nei pazienti trattati con questi farmaci, ci possono anche essere effetti diretti sulla secrezione di insulina con vari meccanismi alla base: aumento del tessuto adiposo potenzialmente legato alla resistenza all'insulina, intolleranza al glucosio e diabete. Un caso report descrive lo sviluppo del diabete in un paziente giovane (14 anni) dopo molti mesi di trattamento con risperidone, reversibile dopo la sospensione del trattamento. Un dato preoccupante è però che in alcuni pazienti il diabete mellito non è scomparso dopo la sospensione del farmaco. Oltre al diabete, tali farmaci sono associati all iperlipidemia, in particolare olanzapina e quetiapina.

4 3. Effetti sulla funzionalità tiroidea Gli unici dati disponibili riguardano l effetto della quetiapina sulla funzione tiroidea. Questa è in grado di diminuire la tiroxina totale (T4) sierica come dimostrato in alcuni studi. Sebbene il meccanismo di questo effetto sia sconosciuto, i valori di tiroxina libera e di TSH rimangono nel range di normalità nei pazienti pediatrici trattati con quetiapina, suggerendo che soggetti rimangono eutiroidei. 4. Iperprolattinemia Le variazioni di prolattina negli studi condotti su pazienti giovani sono generalmente coerenti con i dati riguardanti gli adulti: un aumento maggiore e dose dipendente è stato osservato con risperidone (sette studi), un incremento anche con olanzapina (due studi), dei risultati incerti per quetiapina (quattro studi) e ziprasidone (tre studi) e una diminuzione con aripiprazolo (quattro studi). Clozapina, quetiapina e sertindolo sembrano non provocare un aumento delle concentrazioni sieriche di prolattina. L iperprolattinemia da antispicotici è variabile ed è una conseguenza dell effetto dopaminergico periferico, più pronunciato nei bambini post-puberali e negli adolescenti rispetto agli adulti. Ciò può essere causato da una riduzione correlata all'età dei recettori dopaminergici. L'incidenza reale dell iperprolattinemia durante la pubertà, un periodo essenziale per lo sviluppo della massa ossea, è ampiamente sconosciuto, anche se ci si potrebbe aspettare che ipogonadismo, arresto della produzione di ormoni sessuali dovuto dall iperprolattinemia durante questo periodo potrebbe influenzare la formazione di massa ossea. D'altra parte, questo processo è determinato per la maggior parte geneticamente, mentre fino al 20% può essere influenzato da fattori come ad esempio l'ambiente o gli ormoni durante la pubertà. La ginecomastia può essere un segno di iperprolattinemia nelle ragazze, così come nei ragazzi, ma le prime hanno maggiori probabilità di sviluppare questo effetto avverso. Gli effetti collaterali degli antipsicotici devono essere monitorati nei pazienti pediatrici proprio come negli adulti. È importante che lo screening sia condotto regolarmente. Nei bambini e negli adolescenti, le reazioni avverse legate agli antipsicotici sembrano verificarsi in particolare nei primi tre mesi di terapia. La prevenzione di questi effetti collaterali, tra cui la scelta dell antipsicotico è essenziale.

5 Gestione e trattamento degli aventi avversi metabolici Una volta che si è verificato un significativo aumento di peso farmaco-indotto, le possibili opzioni sono o ridurre la dose del farmaco sospetto o sostituire la terapia con molecole a più basso rischio (aripiprazolo o ziprasidone). In alternativa, si potrebbe intervenire promuovendo uno stile di vita sano (dieta ed esercizio regolare), o un farmaco specifico per il trattamento di quell evento avverso (amantadina, metformina, orlistat e topiramato). Quando esiste un trattamento alternativo, è consigliabile sospendere il farmaco appena l evento avverso diventa un problema tanto da superare i benefici del farmaco stesso. In caso di dislipidemia, questa dovrebbe essere trattata inizialmente agendo sulla dieta; se questo non è sufficiente, si ricorre a terapia farmacologica con gemfibrozil, fenofibrato, statine, olio di pesce o niacina. L intervento farmacologico in bambini di età inferiore a 8 anni viene attuata solo in caso di un drammatico aumento dei valori di colesterolo (> 12,93 mmol / l o > 500 mg / dl). L'iperglicemia e il diabete possono essere trattati con la dieta, antidiabetici orali o insulina, se necessario, tuttavia potrebbe verificarsi che il diabete indotto da antipsicotici atipici sia reversibile non appena il farmaco viene interrotto o sostituito con un agente meno attivo sugli effetti metabolici. Se sono escluse altre possibili cause dell aumento di prolattina e se gli effetti collaterali sono gravi e persistenti, bisogna valutare uno shift ad altra molecola, qualora la riduzione della dose non è sufficiente. L alternativa è aggiungere un agonista o agonista parziale della dopamina. Al momento, purtroppo non ci sono dati sufficienti per indagare sulla potenziale influenza delle diverse dosi degli antipsicotici sugli effetti avversi nei giovani. Solo uno studio di coorte pediatrica condotto da Correll et al. ha esaminato la questione in giovani non precedentemente esposti ad antipsicotici, trattati per i primi tre mesi, trovando che l'aumento di peso e gli effetti metabolici avversi venivano influenzati da dosi crescenti di risperidone, mentre solo gli effetti avversi metabolici erano correlati alle diverse dosi di olanzapina, infine nessuna relazione con i differenti dosaggi è stata osservata con aripiprazolo e quetiapina. Studi di efficacia e sicurezza dell'uso di antipsicotici atipici nei bambini e negli adolescenti sono in aumento, ma purtroppo ancora limitati, soprattutto per quanto riguarda la sicurezza cardiometabolica delle alternative terapeutiche disponibili, nonostante si tratti di studi

6 particolarmente importanti per due motivi principali. In primo luogo, il trattamento con antipsicotici è spesso protratto per lunghi periodi di tempo e durante le fasi critiche di sviluppo del bambino. In secondo luogo, l'esposizione di un paziente in fase di sviluppo ad un farmaco psicotropo, anche per un breve periodo di tempo, può avere effetti duraturi o che emergono più tardi nella vita. Per questi motivi l indagine sulla sicurezza a breve e a lungo termine dei farmaci psicotropi dovrebbe essere considerata una priorità in psicofarmacologia pediatrica. BIBLIOGRAFIA De Hert M, Dobbelaere M, Sheridan E.M, Cohen D, Correll C. U. Metabolic and endocrine adverse effects of second-generation antipsychotics in children and adolescents: A systematic review of randomized, placebo controlled trials and guidelines for clinical practice. European Psychiatry 2011; 26: Cheng-Shannon J, McGough JJ, Pataki C, McCracken JT. Second-generation antipsychotic medications in children and adolescents. J Child. Adolesc Psychopharmacol 2004;14(3): Dubois D. Toxicology and overdose of atypical antipsychotic medications in children: does newer necessarily mean safer? Curr Opin Pediatr 2005;17(2): Findling RL, Robb A, Nyilas M, Forbes RA, Jin N, Ivanova S, et al. A multiplecenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral aripiprazole for treatment of adolescents with schizophrenia. Am J Psychiatry 2008;165: Olfson M, Crystal S, Huang C, Gerhard T. Trends in antipsychotic drug use by very young, privately insured children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010;49(1): Correll CU, Manu P, Olshanskiy V, Napolitano B, Kane JM, Malhotra AK. Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotic medications during first-time use in children and adolescents. JAMA 2009;302(16):