Acido urico e rischio cardiovascolare: il punto. Francesco Vittorio Costa (Bologna)

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Alessandro Agostini
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1 Acido urico e rischio cardiovascolare: il punto Francesco Vittorio Costa (Bologna)

2 Associazione tra uricemia morbilità, mortalità e malattie cardiovascolari

3 Condizioni associate alla iperuricemia -Ipertensione arteriosa -Obesità, sovrappeso -Nefropatie (ridotto VFG,microalbuminuria) -Sindrome metabolica, diabete -S. Apnee ostruttive -Vasculopatie (carotide,coronarie,periferiche) -Ictus, demenza vascolare -Preeclampsia -Marker infiammatori -Disfunzione endoteliale -Stress ossidativo D. Feig, D. Kang and R. Johnson NEJM 2008:359;

4 Incidenza di ipertensione, diabete mellito, dislipidemia, malattia renale cronica e sovrappeso / obesità in 5 anni tra iperuricemici e normuricemici Hypertension Jun; 69(6):

5 Acido urico e mortalità totale Metanalisi Zhao G Atherosclerosis 2013

6 Uricemia basale come predittore di malattie CV, mortalità CV e mortalità totale. Meta analisi degli studi prospettici 9 studi prospettici: partecipanti 6048 morti CV +37% (Zhao et Al, Atherosclerosis 2013)

7 26 prospective studies N= Hyperuricemia 16% adj risk Stud y Male NHANES I Greek Subtota Female l Cha-W NHANES I Greek Subtota lcombined Chinese cohort Subtotal Heterogeneity between groups p=0.478 Overall RR (95% CI) of CHD mortality associated with an increase of 1 mg/dl in SUA 1.17 ( ) 1.03 ( ) 1.10 ( ) 1.18 ( ) 1.30 ( ) 1.05 ( ) 1.17 ( ) 1.10 ( ) 1.10 ( ) 1.12 ( ) Arthritis Care & Research 2011

8 L incremento di 1 mg/dl di uricemia aumenta del 17% il rischio di diabete 11 cohorts n Followup 2-13 yrs

9 L aumento di 1 mg/dl di uricemia è associato ad aumento del: 13% del rischio di ipertensione (Grayson 2011) 16% di malattia coronarica (Kim 2011) 13% di stroke (Kim 2012) 17 % di sviluppo di diabete (Kodama 2012)

10 Uricemia ed ipertensione arteriosa

12 Uricemia & Ipertensione: PubMed cit (PubMed citations)

13 Iperuricemia e rischio di incidenza d ipertensione : revisione sistematica e meta-analisi degli studi osservazionali 25 studi soggetti +35% Wang et Al, Plos One 2014

14 Rapporto tra uricemia e PA sistolica in bambini normotesi e con ipertensione essenziale Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension. 2003;42:

15 a CV risk factors included in the SCORE system Williams B, Mancia G et al, J Hypertens, Eur Heart J

16 L uricemia viene misurata di rado: 2% di soggetti in Italia l ha misurata almeno una volta

17 La relazione tra uricemia e sindrome metabolica

18 Prevalenza della sindrome metabolica Prevalenza (95% CI) della sindrome metabolica per quartili di uricemia in 30% 1370 individui (età 12 to 17 anni), NHANES % 20% 15% 10% 5% 0% 4,2 4,9 5,7 5,7 mg/l U r i c e m i a Ford ES et al Circulation. 2007;115:

19 La relazione tra uricemia e eventi cerebro vascolari

20 Iperuricemia e Rischio di Stroke: Review Sistematica e Meta-analisi Stroke (incidenza) +47% Stroke (mortalità) Una relazione a tipo J-curve è stata osservata in 5 studi +26% Kim SJ et al Arthritis Rheum ;61(7):

21 La relazione tra uricemia demenza e turbe cognitive

23 Le persone dementi avevano livelli di uricemia più alti (p < 0,001) e la prevalenza di persone affette da demenza aumentava tra i terzili di uricemia (p <0,0001). Indipendentemente da diversi fattori confondenti, le persone appartenenti al più alto terzile avevano una probabilità tripla (OR = 3.32, IC 95%: 1,06-10,42) di soffrire di demenza mentre quelle nel terzile medio tendevano ad avere una maggiore probabilità di essere dementi rispetto a quelli del terzile più basso. Dement Geriatr Cogn Disord 2009;27:

L iperuricemia è associata (P <0,05) a maggiore iperintensità della sostanza bianca, riduzione di: memoria, velocità di elaborazione, fluidità e memoria

24 L iperuricemia è associata (P <0,05) a maggiore iperintensità della sostanza bianca, riduzione di: memoria, velocità di elaborazione, fluidità e memoria verbale. Tale associazione permane dopo aver corretto i dati per età, sesso, razza, istruzione, ipertensione, diabete, abuso di alcool, fumo e massa corporea.

25 Impatto della terapia ipouricemizzante

26 Mortalità Eventi CV

27 Risk of major adverse cardiovascular events between xanthine oxidase inhibitors and control La terapia riduce: - morti CV - eventi CV gravi - Ipertensione - Eventi CV maggiori nei paz. con pregressi eventi ischemici - Non c è protezione con dosi >300 mg di Allopurinolo -21% p<0.4 BMC Cardiovascular Disorders (2018) 18:24

28 Allopurinolo ed eventi CV in adulti ipertesi Rischio Ictus Rischio Eventi CV (Hypertension. 2016;67: )

29 Rischio di ictus nelle varie classi di età in soggetti trattati con Allopurinolo a seconda della durata del trattamento ** ns ** soggetti età almeno 65 anni Singh and Yu BMC Neurology (2016)16:164

30 Febuxostat and Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis International Journal of Rheumatology 2019, Article ID ,

31 Effetti Cardiovascolari del Febuxostat in pazienti con gotta cronica : Revisione sistematica e meta analisi Rheumatology 2017;56:

32 Febuxostat for Cerebral and Cardiorenovascular Events Prevention Study (FREED Study) (1070 paz, > 65 anni con 1 o più fattori di rischio CV, uricemia = 7,0-9,0 mg/dl anni 28.7% 23.3% Endpoint primario 25% URICEMIA 6,7 4,5 European Heart Journal (2019) 00, 1 10

81) RR (95% CI) Major CV events 0.71 (0.46-1.09) Total CV events 0.

33 Effects of XO-inhibitors on CV events. Meta-analysis of RCT Primary outcome All studies (n.81) RR (95% CI) Major CV events 0.71 ( ) Total CV events 0.66 ( ) Serious CV events 0.64 ( ) Serious AE s 0.93 ( ) Bredemeier M et al, BMC Cardiovasc Dis 2018

34 Pressione Arteriosa

35 Effect of Allopurinol on Blood Pressure: A Systematic Review and Meta-Analysis Agarwal et al, J Clin Hypertension 2013

36 Effetto del trattamento ipouricemizzante sulla pressione ateriosa in adolescenti ipertesi iperuricemici Feig DI et al. JAMA. 2008;27;300(8):

37 Effetti di Febuxostat sulla ABPM in soggetti ipertesi e iperuricemici con vari livelli di funzione renale (121 pazienti) (Gunawardhana et Al, JAHA 2017)

38 Funzione endoteliale

39 Effects of Allopurinol on Endothelial Function: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials Drugs January 2018, Volume 78, Issue 1, pp

40 Febuxostat improves endothelial function in hemodialysis patients with hyperuricemia: A randomized controlled study. Hemodialysis international. International 2015 DOI: /hdi.12313

41 Effects of hypouricemic treatment on endothelial function (Kanbay et Al, Heart 2013)

42 CONCLUSIONI L iperuricemia cronica, con e senza deposito di urati, è associata ad un aumentato rischio di sviluppare eventi cardiovascolari. La relazione tra livelli circolanti di acido urico ed eventi cardiovascolari appare evidente a partire da livelli circolanti di acido urico di 6.0 mg/dl. La terapia ipouricemizzante sembra associarsi a benefici effetti sul controllo dei fattori di rischio cardiovascolare e sullo sviluppo e sulla progressione di danno d organo cardiaco, vascolare e renale. Le evidenze della letteratura scientifica suggeriscono che la riduzione dei livelli circolanti di acido urico possa configurarsi come uno strumento di prevenzione in ambito cardiovascolare oltre che in ambito nefroarticolare.

Ac. urico e malattie CV: evidenze e obiettivi futuri della ricerca Cosa deve essere studiato: - Il ruolo del rapporto di livelli Uricemia / XO come "indicatore funzionale" del rischio

43 Ac. urico e malattie CV: evidenze e obiettivi futuri della ricerca Cosa deve essere studiato: - Il ruolo del rapporto di livelli Uricemia / XO come "indicatore funzionale" del rischio CV - L'importanza dell'identificazione dei pazienti oltre il fenotipo (uricemia) - L efficacia effettiva della riduzione dell uricemia sugli eventi CV e il ruolo dei diversi composti 43

44 L attività XOR plasmatica correla direttamente con: body mass index, giro vita, GOT, GPT, uricemia, trigliceridi, emoglobina glicata e insulino resistenza e correla negativamente conhdl-colesterolo 44

45 RCT with ULT: CV end-points Trial Drug Primary objective Reference BP lowering effects Feb vs. Placebo ABPM JAHA, 2017 Gout and CVD (CARES) Feb vs. Allo Serious CV events N Engl J Med, 2018 Major CV disease (FREED) Feb vs. Placebo MACE ESC Meeting, Munich 2018 Renal protection (FEATHER) Feb vs. Placebo Changes GFR AJKD, 2018 New onset MS (FAST) Feb vs. Placebo INS-res and MS NCT * (ongoing) Treatment of CHD (ALL-HEART) Allo vs. Std. care MACE EudraCT Cerebrovascular protection (XILO-FIST) Vascular structure and function (FORWARD) Urate lowering with Febuxostat in CHF (LEAF) Allo vs.placebo Feb vs. Allo Feb vs. Optimal treat. White matter protection Carotido-Femoral PWV Plasma BNP baseline vs. 24 w (ongoing) NCT * (ongoing) EUDRACT Results ongoing Early 2019

46 RCT with ULT: Hard CV end-points Trial Drug 1 objective BP and CV complications (CARES) New onset MS (FAST) Treatment of CHD (ALL-HEART) Cerebrovascular protection (XILO-FIST) Major CV disease (FREED) Febuxostat vs. Allopurinol Febuxostat vs. Placebo Allopurinol vs. Standard care Allopurinol vs.placebo Febuxostat vs. Placebo Serious CV events INS-res and features MS Reference NCT * ongoing NCT * ongoing MACE EudraCT ongoing White matter protection MACE NCT * Starting recruitment NCT * ongoing *ClinicalTrial.gov

47 RCT with ULT: surrogate end-points Trial Drug 1 objective Reference BP control Coronary endothelial dysfunction BP control Exercise tolerance in chronic angina Vascular structure and function (FORWARD) New onset MS (FAST) Febuxostat vs. Allopurinol Febuxostat vs. Placebo Febuxostat vs. Placebo Febuxostat vs.placebo Febuxostat vs. Allopurinol Febuxostat vs. Placebo Clinic and ABPM Coronary flow ABPM Exercise test (ETT) Carotido- Femoral PWV INS-res and features MS NCT * ongoing NCT * completed NCT * terminated NCT * terminated EUDRACT (enroll. closed) NCT * ongoing *ClinicalTrial.gov

48 Take Home message Lo scienziato non è l uomo che fornisce le vere risposte; è quello che pone le vere domande. (Claude Lévi-Strauss)

52 Serum uric acid level and association with cognitive impairment and dementia: systematic review and meta-analysis (Khan et Al, Age 2016)

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