Farmacocinetica. Peyote. Psylocibe. 1-2 g funghi secchi 4-20 mg psilocina e psilocibina Durata effetti 2-4 ore Conflitto-fuga-spavento
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2 Farmacocinetica Psylocibe 1-2 g funghi secchi 4-20 mg psilocina e psilocibina Durata effetti 2-4 ore Conflitto-fuga-spavento Peyote mg mescalina 5 g cactus essiccato Durata effetti 6-12 ore Induzione malattia mentale
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4 Mescalina
5 Effetti farmacologici Allucinogeni per le allucinazioni a basse dosi Psicotomimetici mimano patologia psicotica Distorsioni percettive, allucinazioni Alterazioni dell umore, depressione, paranoia, attacchi di panico bad trips Rx.: diazepam, no antidopaminergici Ritanserina blocca effetti comportamentali ed elettrofisiologigi sul 5-HT 2 Stimolazione sistema simpatico
6 Acuta Tossicità no diretti effetti tossici comportamento irresponsabile Esagerazione delle dosi Reazioni psicotiche prolungate 2-4 giorni Necessaria supervisione Cronica scarsa tolleranza e dipendenza disturbi percettivi persistenti immagini fluttuanti o persistenti, lampi di luce aumentati da stress, stanchezza, ricerca di oscurità e cannabis schizofrenia
7 Tolleranza e dipendenza Rara assunzione giornaliera Tolleranza non frequente Tachifilassi dopo dosi ravvicinate crociata tra LSD, mescalina, psilocina down regulation 5-HT 2A No dipendenza Anche nell animale Assente sindrome da astinenza
8 Tabernanthe iboga
9 Ibogaina Dalle radici tabernanthe iboga Gabon 5-6% di ibogaina radice secca 60 protocollo di recupero tossicodipendenti in USA fino a 20 mg/kg Dr. Claudio Naranjo mg/kg psicoterapia
10 Ibogaina Ad alte dosi allucinogeno Basse dosi stimolante Antagonista NMDA Probabile uso nella disassuefazione droghe Tachicardia, secchezza delle fauci, sudorazione, tremori e spasmi muscolari
11 Ibogaina Antagonista dei recettori oppioidi µ e κ mimando gli effetti di eroina e cocaina riducendone gli usi non ha effetti antinocicettivi Inibire a basse concentrazioni la liberazione di noradrenalina mediata dalla attivazione dei recettori nicotinici Lega il trasportatore della serotonina aumentandone la concentrazione nel Nucleo Accumbens comportando riduzione di dopamina Diminuisce: la prolattina; dopamina per aumentato metabolismo Forte legame con recettori sigma 2 con aumento [Ca 2+ ] con apoptosi effetti collaterali motori
12 Ibogaina Lipofila, assorbimento orale, metabolismo epatico, maggiore concentrazione sesso femminile, demetilazione dal CYP 2D6 a noribogaina polare (lunga emivita) Emivita 7,5 Ibogaine HCl (Endabuse) Droga secca al 15%
13 ARILCICLOESILAMINE FENCICLIDINA: studiata come anestetico negli anni 50 A differenza degli anestetici generali, non agisce sui parametri respiratori e cardiovascolari I pazienti non perdono conoscenza ma sono dissociati dall ambiente : anestetico dissociante Allucinazioni e agitazione permangono anche dopo 10 giorni dopo la fine dell anestesia Poco utilizzato come anestetico La ketamina, meglio nota come special K, nasce nel 1963 per prendere il posto della PCP
14 DROGHE DISSOCIATIVE
15 Fenciclidina e ketamina Disponibile mercato illecito Effetti differenti da LSD Anestetici dissociativi (paziente coscienti) anni 50 anestesia con sguardo fisso, volto inespressivo, rigidità muscolare movimenti involontari allucinazioni, delirio, aggressività ketamina utilizzata in clinica fenciclidina solo d abuso (Polvere degli angeli) Abuso per via orale e inalatoria dagli anni 70 metabolismo epatico ed escrezione a livello renale
16 AZIONI COMPORTAMENTALI Pensieri concreti e risposte bizzarre con perdita delle reazioni emozionali postura catatonica con 50 µg/kg Effetti psicostimolanti : nm/l, ottenuti con 5mg di principio attivo reattività elle allucinazioni aggressività Svenimento : livelli superiori a 500 nm/l I dosaggi individuali vengono aggiustati per ottenere al massimo gli effetti psicostimolanti ed evitare la perdita della coscienza Concentrazioni intorno a 1 µm/l sono associate a pupille dilatate non reattive elevata pressione arteriosa poi epilessia, arresto cardiaco, rabdomiolisi e coma
17 Sedatione/Analgesia IV: mg/kg IM/ rectal: mg/kg PO: 5 6 mg/kg Induzione IV: mg/kg Dosaggi ketamina IM/ rectal: 5 10 mg/kg Infusione mcg/kg/min Augment with diazepam IV 2-5 mg or midazolam IV 1-2 mg Epidurale/Caudale 0.5 mg/kg Dilute in saline or local anesthetic (1 ml/kg)
18 Meccanismo d azione Antagonista glutammato recettore NMDA sito specifico per PCP Agonista σ Inibizione reuptake dopamina
19 Recettori sigma σ Inizialmente recettori oppioidi N-allilnormetazocina σ1 neuronaleσ3? σ2 espresso in vari tumori σ3? Ligandi chimicamente non correlati Non lega peptidi oppioidi benzomorfani aloperidolo, anticonvulsivanti PCP, cocaina, amfetamina inibitori CYP450, MAO neuropeptide Y, neurosteroidi Siramesina σ2 antidpressivo
20 Recettori sigma Intracellulari Mobilizzazione Ca 2+ Mobilizzazione K + Modulazione post-sinaptica Memoria Umore Tono muscolare
21 Tolleranza e dipendenza Nistagmo è uno dei segni caratteristici dell intossicazione Presenti nell animale astinenza: sonnolenza, tremori, convulsioni, diarrea, bruxismo Nell uomo assunzione intermittente rari casi dipendenza Benzodiazepine e neurolettici No clorpromazine per gli effetti anticolinergici
22 yerba de María Salvia divinorum
23 Salvia divinorum Pianta perenne della famiglia delle Labiatae, originaria di alcune aree situate tra i 750 ed i 1500 metri d altitudine della Sierra Mazateca di Oaxaca, Mexico Usi descritti recentemente con allucinazioni visive in forma di colori danzanti in elaborati disegni tridimensionali Il principio attivo separato all inizio degli anni ottanta Salinorina A e B (deacetilato attivo) Struttura di entrambi gli isomeri è stata chiarita nel 1990 mediante cristallografia a raggi X
24 Salvia divinorum Esperienza di separazione tra corpo e coscienza Esperienze del passato Specialmente infanzia Perdita della percezione corporea e dell identità Sensazione di ubiquità Visione di se stessi dall alto Impressionante la realtà delle esperienze sensoriali Spiacevole l intensità 50 volte più potente di psilocina e psilocibina Solo 3-4 volte meno potente dell LSD Nel 1993 Daniel Siebert usa un mg (eccessiva) attiva a 200 µg per 10min e fino a min Emivita circa 1 ora
25 Agonista oppioide κ non interazioni 5-HT2A DA putamen, no nucleus accumbens Modulazione allosterica negativa recettori µ Agonista cannabinoidi Assorbimento orale Inalazione Tossicità dipendenza Salvinorina A
26 Interazione salvinorina-recettore κ
27 Acido γ-idrossi-butirrico (GHB) Sintetizzato nel 1964 da Laborit Si tratta di una piccola molecola, un acido grasso a catena corta è un precursore e un prodotto di degradazione del neurotrasmettitore con funzione inibitoria GABA (ecstasy liquida) Costituente endogeno del cervello dei mammiferi, dove sembra avere la funzione di neurotrasmettitore o neuromodulatore (GHB) è un farmaco efficace nel trattamento della dipendenza da alcol e nella narcolessia a mg/die GHB produce effetti gratificanti e di rinforzo positivo Dose tossicomanigena > 15 g/die
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29 Azione e tossicità Sintesi da precursori 1,4-butanediolo γ-butirrolactone Solventi Metabolita del GABA Interconversione GHB GABA Emivita min Aumentata se inibiti CYP mg euforia mg coma Breve durata Morte per asfissia, edema polmonare, incidenti Diretto Recettori GHBR Alta affinità DA mesolimbica Turnover 5-HT Recettori GABA B R Indiretto Bassa affinità Inibizione endocitosi GHB GABA GABA A R, GABA B R NCS 382 antagonista dei GHBReceptor
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33 Sedativo-ipnotici Impieghi clinici ansia insonnia epilessia anestesia rilasciamento muscolatura striata Effetti dose dipendenti a carico di tutto il Sistema Nervoso
34 TRANQUILLANTI Il gruppo delle sostanze tranquillanti o sedative è formato da due grandi famiglie più una minore: BARBITURICI a minore indice terapeutico BENZODIAZEPINE a maggiore indice terapeutico ANSIOLITICI ATIPICI Effetti collaterali funzionali nessun danno da sequele tranne ipossie/ischemie da mancato intervento
35 Farmaci ansiolitici Alcool Bromuri Cloralio idrato paraldeide epoca imprecisata prima metà XIX secolo seconda metà XIX secolo Barbiturici 1903 Meprobamati 1955 Benzodiazepine 1961 Ansiolitici non 1985 benzodiazepinici
36 GABA identificato nel 1950 da Robers e Frankel Il GABA ac. γ- aminobutirrico è Nt inibitorio presente a [mm ]in 30-40% sinapsi: Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca
37 Benzodiazepine Le benzodiazepine si legano alla subunità alpha del recettore GABA di tipo A predominante α1, β2, γ2 (fondamentale per legame) tutte dal cromosoma 5 GABA IL GABA si lega alla subunità beta del suo recettore di tipo A. Contribuisco a questo legame anche altre subunità
38 Recettori per il GABA GABAA recettori canale permeabili allo ione Cl agonista: muscimolo antagonista: bicuculina GABAB recettori accoppiati a proteine G inibitorie agonista: baclofene In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori, in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B
39 Meccanismo d azione del recettore GABA-A Legame del GABA al proprio recettore apertura del canale al cloro Iperpolarizzazione (zona somato-dendritica) Depolarizzazione (terminazioni nervose di diversi sistemi neuronali) INIBIZIONE
40 Principali aminoacidi inibitori
41 PRINCIPALI CLASSI DI RECETTORI GABA-ERGICI RECETTORE GABA A Αβγδεπ Eteropentamero 275kDA GABA B Postsinaptici GABA C Retinici ipersensibili TIPO Canale ionico a risposta veloce Metabotropico Canale Ca ++ Canale K + Voltaggio dipendenti Canale ionico a risposta lenta AGONISTI GABA Muscimolo isoguvacina GABA Baclofen ac 3- aminopropil metil fosfinico (SKF97541) CGP GABA Come GABA A ANTAGONISTI Bicucullina picrotossina Gabazina (SR95531) β idrastina 2-idrossi-saclofen saclofen faclofen CGP35348 CGP55845 Come GABA A MODULATORI Benzodiazepine Barbiturici β-carboline Etanolo A. generali etc.
42 Acamprosato agonista dei recettori del GABA modulatore del sistema gabaergicoattraverso inibizione del recettore del NMDA
43 Recettore GABA-A È un pentamero costituito da differenti subunità polipeptidiche. Sono state identificate: β γ α α β 6 subunità α 4 β 3 γ 1 δ 1 ε La molteplicità delle subunità e delle loro possibili combinazioni e la varietà della loro distribuzione suggerisce che queste Differenti sottopopolazioni di recettori possano controllare funzioni diverse.
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45 Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABA A che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro.
46 Barbiturici Deprimono reversibilmente tutti i tessuti eccitabili Sistema Nervoso Non selettivi agiscono su tutte le funzioni organismo Azioni sedative non paragonabili alle Benzodiazepine Sedativi desueti scarsamente ansiolitici talvolta euforizzanti ipnotici Anticonvulsivanti fenobarbital Anestetici tiopental, metoesital scarso effetto sul dolore
47 BARBITURICI DERIVATI dell ACIDO BARBITURICO ALTRI
48 I BARBITURICI FARMACOCINETICA Sono stati sintetizzati numerosi composti classificati secondo l emivita: emivita ultrabreve: tiopentale rapidissima azione anestesia e.v. emivita breve: pentobarbitale effetti dopo un ora dalla somministrazione durano circa 5-8 ore usati in anestesia per la perdita rapida di coscienza e ipnotici; emivita lunga: fenobarbitale gli effetti permangono nell organismo circa ore usati come sedativi o antiepilettici. Come le benziodiazepine agiscono a livello del complesso recettoriale GABA Dosi terapeutiche 100 mg adulti 2 mg/kg bambini tossiche da 5 volte maggiore
49 Tiopentale (pentothal) GABA R O S H N N O R R Barbiturici
50 Classificazione Barbiturici Ultrabreve Breve o intermedia Prolungata Metoesitale Allobarbitale Barbitale Tiopentale Amobarbitale Metobarbitale Butabarbitale Metilfenobarbitale Pentobarbitale Fenobarbitale
51 Farmacocinetica assorbimento orale distribuzione multicompartimentale rapida captazione cerebrale ridistribuzione muscolo e adipe metabolizzazione epatica induzione citocromi P450 aumento metabolismo barbiturici e altri farmaci induzione δ-ala sintetasi porfiria emivita >24 h escrezione urinaria alcalinizzazione urine (barbitale e fenobarbitale)
52 10 x dose ipnotica Depressione respiratoria Collasso cardiocircolatorio Insufficienza renale Edema polmonare, polmonite Trattamento di supporto Lavanda gastrica, carbone attivo Diuresi forzata, alcalinizzazione Intossicazione acuta
53 Recettore per le Benzodiazepine Etanolo anestetici generali (?) Barbiturici
54 Eterogeneità del recettore delle BDZ Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ: BZ1 (ω1): centrale effetto sedativo-ipnotico BZ2 (ω2) : centrale effetto ansiolitico-anticonvulsivante BZ3 (ω3) : periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la sua funzione è sconosciuta.
55 Relazioni Dose-Risposta Coma Barbiturici Effetti sul SNC Depressione midollare Anestesia Ipnosi Benzodiazepine Sedazione, disinibizione, ansiolisi Dosi crescenti Possible selective anticonvulsant & musclerelaxing activity
56 Differenti affinità per il recettore (potenza) ed attività intrinseca (efficacia) delle BDZ Farmaco IC 50 (nm) Triazolam 0,49 Imidazenil 0,90 Clonazepam 0,95 Flunitrazepam 1,10 Lorazepam 2,47 Bretazenil 2,60 Clordesmetildiazepam 2,75 Alprazolam 7,34 Diazepam 12,10 Flurazepam 12,50 Clordiazepossido 360,00
57 AGONISTI TOTALI: buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam AGONISTI PARZIALI: debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido ANTAGONISTI: debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono l interazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil AGONISTI INVERSI PARZIALI: sono antagonisti non competitivi del recettore. AGONISTI INVERSI TOTALI: producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile all eccitazione. β-carboline
58 AGONISTI benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloni AGONISTI INVERSI beta-carboline ANTAGONISTI flumazenil
59 I recettori contenenti la subunità α 1 sembrano mediare l attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la subunità α 2 sembrano mediare l attività ansiolitica Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131 A AA 1 AA 1 HIS 101 ARG a1 WILD-TYPE MUTANTE a1(his101arg) B HIS 101 Subunità a1 C Modulazione positiva DIAZEPAM Nessun effetto modulatorio Recettori GABA A con a1 WILD-TYPE Recettori GABA A con a1 (His101Arg) MUTANTE
60 Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nell azione delle BDZ Effetto farmacologico α 1 α 2 α 3 α 5 Sedazione Amnesia Anticonvulsivante ± ± - - Ansiolitico Miorilassante Tolleranza Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004
61 Meccanismo d azione conduttanza Cl - effetto anche in assenza di GABA legame del GABA aumento durata apertura canale Cl - legame BDZ inibizione canali Ca 2+ voltaggio dipendenti antagonismo glutammato recettori AMPA blocco canali Na + e K + alte dosi
62 Farmacocinetica delle benzodiazepine ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (85-95%) METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi ESCREZIONE: prevalentemente renale
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64 MANIFESTAZIONI CLINICHE Intossicazione Acuta: effetti sedativi, psicostimolanti ed euforizzanti Intossicazione Prolungata: dosaggi elevati può comparire l ebbrezza barbiturica simile a quella alcolica che può essere seguita in caso di assunzione per endovenosa da sonno sovradosaggio coma con rischio di depressione respiratoria Intossicazione Cronica: deterioramento intellettivo, turbe caratteriali con aggressività e apatia, incoordinazione motoria Astinenza: insonnia quasi sempre presente, ansia più o meno marcata con t remore, nausea, dolori addominali, sensazioni di vertigine Tolleranza: si sviluppa in modo rapido ed è correlata alla durata del trattamento. Esiste una tolleranza crociata tra benzodiazepine, barbiturici ed alcol per cui un individuo tollerante a uno di questi composti risulta tollerante agli altri
65 Benzodiazepine Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collaterali Farmacoterapia dell ansia e di altri disturbi emotivi Insonnia Epilessia e in altre manifestazioni convulsive Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia
66 Benzodiazepine: classificazione Classificazione IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA IN BASE ALL ATTIVITA CLINICA IN BASE ALLA DURATA D AZIONE - BDZ a durata d azione lunga (emivita > 48 ore) - BDZ a durata d azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - BDZ a durata d azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - BDZ a durata d azione brevissima (emivita < 8 ore)
67 Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita BDZ a lunga durata d azione : emivita > 48 h BDZ a durata d azione intermedia : emivita 24-48h BDZ a breve durata d azione : emivita <24 h BDZ a durata d azione brevissima : emivita 1-7 h Triazolam lorazepam flunitrazepam diazepam Midazolam oxazepam nitrzepam prazepam Brotizolam alprazolam bromazepam clordiazepossido temazepam estazolam flurazepam lormatezepam desmetildiazepam
68 Classificazione chimica delle BDZ 1-4 benzodiazepine : 2-chetobenzodiazepine diazepam, clordesmetildiazepam 3-idrossibenzodiazepine lorazepam, oxazepam, temazepam 7-nitrobenzodiazepine nitrazepam clonazepam, flunitrazepam, 1-5 benzodiazepine : Triazolobenzodiazepine : clobazam triazolam, alprazolam, estazolam
69 Classificazione chimica delle benzodiazepine Nitro-BDZ Flunitrazepam Nitrazepam Lorazepam Lormetazepam Oxazepam Temazepam Pronordiazepam -simili Bromazepam Clobazam Clordesmetildiazepam Diazepam Flurazepam Ketazolam Prazepam Quazepam Oxazepamsimili Triazolo- BDZ Alprazolam Triazolam Tieno-BDZ Brotizolam Clotiazem
70 Classificazione clinica Benzodiazepine ansiolitiche Benzodiazepine ipnoinducenti - Alprazolam - Bromazepam - Clordesmetildiazepam - Diazepam - Lorazepam - Oxazepam - Prazepam - Brotizolam - Etizolam - Flunitrazepam - Flurazepam - Quazepam - Temazepam - Triazolam
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72 ANSIOLITICI NON BENZODIAZEPINICI Agonisti dei recettori BZ 1 o ω 1
73 GABA BZP (α) R 2 R 1 R R N C C N R R
74 Benzodiazepine Clordiazepossido, alprazolam, clonazepam, diazepam, flurazepam, nitrazepam, triazolam Buon assorbimento orale Emivita variabile 2-3 h triazolam h diazepam distribuzione multicompartimentale rapida captazione cerebrale ridistribuzione muscolo e adipe CYP3A4, CYP2C19 inibiti da macrolidi, chetoconazolo, cimetidina, etinilestradiolo, succo di pompelmo
75 Ansiolitico Effetti farmacologici disinibizione comportamentale Ipnotico alterazioni cicli sonno riduzione fasi 1, 3, 4, REM; aumento fase 2 Miorilassante Anticonvulsivante Analgesico poco rilevante amnesia anterograda
76 SNC : - ansiolisi - ipnosi - amnesia anterograda - rilassamento muscolare - attività anticonvulsivante Effetti farmacologici EFFETTI sugli STADI DEL SONNO - diminuzione latenza - aumento della durata dello stadio 2 di sonno nrem - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM - diminuzione durata stadio 4 di sonno nrem
77 Effetti farmacologici Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale) - il diazepam ha un azione a livello midollare Effetti anticonvulsivanti : - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme nel SNC Apparato cardiovascolare : - diminuzione pressione sanguigna - aumento frequenza cardiaca Apparato respiratorio : - depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari - apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono NB : non hanno effetti analgesici
78 BENZODIAZEPINE FARMACOCINETICA La velocità con cui il farmaco agisce è correlato alla sua lipofilia. Rispetto alla durata degli effetti bisogna distinguere tra: dose singola influiscono lipofilia e emivita dosi ripetute sono determinanti emivita o i tempi di eliminazione MECCANISMI D AZIONE Producono i loro effetti legandosi al complesso recettoriale GABA (principale NT inibitorio, complesso diffuso in tutto l organismo, ma circa il 40% di esso è localizzato nel SNC). Sono ricercate per i loro effetti ansiolitici e sedativi. Nell uomo si riscontra una tolleranza agli effetti sedativi ed ansiolitici, sia nel consumo sporadico che in quello protratto. È stata dimostrata anche una tolleranza crociata con alcol e barbiturici.
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80 Effetti sfavorevoli Depressione SNC Sonnolenza Confusione mentale Amnesia anterograda Atassia Eccitazione paradossa Incubi notturni Euforia Irritabilità,allucinazioni triazolam: reazioni da disinibizione Solo ad alte dosi sleep-apnea no letalità tranne con etanolo, oppiacei Effetto cardiodepressore alte dosi
81 Effetti collaterali e tossici A dosi terapeutiche Eccessiva sedazione Astenia Ridotte perrfomances psicomotorie e cognitive Effetti residui (hangover) Amnesia anterograda Negli anziani Confusione mentale Turbe mnesiche Atassia Vertigini Ipotensione Effetti paradossi A dosi tossiche Sedazione Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotermia Stato confusionale Turbe del linguaggio Può essere letale l associazione con farmaci deprimenti del SNC In gravidanza Teratogenesi??? Alterazioni dell embriogenesi Sindrome d astinenza nel neonato Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato
82 Interazioni farmacodinamiche delle BDZ BDZ + Alcool Barbituricici Triciclici Antipsicotici Antiistaminici Sinergismo farmacodinamico con potenziamento dell effetto sedativo e rischio di depressione cardiorespiratoria
83 Dipendenza Il % dei pazienti va incontro a disturbi d astinenza La crisi d astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni I sintomi sono più comuni: iperattività del SNA Ansia agitazione psicomotoria Nausea cefalea Palpitazioni tremori alle mani Meno comuni: dolori muscolari vomito più raramente convulsioni e sintomi psicotici La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca
84 MANIFESTAZIONI CLINICHE Le benzodiazepine sono spesso associate ad altre droghe per potenziarne l effetto sedativo combattere gli effetti indesiderati (ansia e insonnia) provocati dall uso di stimolanti attenuare la sindrome di astinenza Intossicazione Acuta: effetti indesiderati a carico del SNC sedazione eccesiva, diminuzione delle performance psicomotoria e cognitiva, astemia, cefalea e malessere aspecifico reazioni abnormi contrarie agli effetti auspicati reazioni di rabbia ed eccitamento (in soggetti anziani più esposti ad alterazioni generali del metabolismo) Intossicazione Cronica: diminuzione della vigilanza con alterazione delle prestazioni psicomotorie, atassia alterazioni delle capacità mnesiche non riconducibili all età.
85 Astinenza: sintomi qualitativamente simili tra benzodiazepine e barbiturici, la gravità della sindrome dipende dalla dose e dalla durata del trattamento una sospensione brusca dall uso ripetuto delle benzodiazepine determina sintomi quali aumento dell ansia e dell agitazione, disturbi del sonno e in casi estremi convulsioni la durata dei sintomi dipende dall emivita del farmaco breve sintomi astinenziali più precoci e più severi (2-3 giorni) lunga hanno picchi più tardivi (5-10 giorni) Dipendenza: si può sviluppare a dosi terapeutiche, di solito richiede per la sua comparsa 4-6 settimane di uso regolare Tolleranza: sia le benzodiazepine che i barbiturici inducono il fenomeno che si sviluppa rapidamente ed è correlata alla durata del trattamento.
86 Flumazenil Antagonista recettoriale benzodiazepine e β- carboline no barbiturici, etanolo Sovradosaggio di benzodiazepine 0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg bolo emivita 1 h somministrazione e.v. Effetti sfavorevoli crisi da astinenza convulsioni antidepressivi triciclici tolleranza a benzodiazepine Disassuefazione Benzodiazepine a lunga durata d azione diazepam, clorazepato Fenobarbital Carbamazepina Buspirone
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