Giovanni Cecchetto. Paola Collini. Paolo Indolfi. Luigi Piva. Tel: 081/

Transcript

1 A cura di: Gianni Bisogno Giovanni Cecchetto Paola Collini Paolo Indolfi Luigi Piva Referente: Paolo Indolfi Tel: 081/ Versione 2.0 Marzo 2008

2 Indice 1.0 Background pag Aspetti clinici pag Aspetti isto-patologici pag Clasificazione dei carcinomi renali pag I carcinomi a cellule renali pag Carcinoma a cellule renali familiare pag Classificazione dei carcinomi renali WHO 2004 pag Stadiazione pag Grading pag Terapia pag Studio retrospettivo AIEOP pag Linee guida diagnostico terapeutiche pag Indagini strumentali pag Trattamento pag Programmazione terapeutica in funzione dello stadio pag. 16 Appendice 1- Modalità di centralizzazione pag. 17 Appendice 2- Stadiazione secondo Robson pag. 19 Appendice 3 Grading citologico secondo Furhman pag. 19 Appendice 4 Classificazione clinica TNM-UICC 1997pag. 20 Appendice 5 Analisi Molecolare pag Bibliografia pag. 22

3 CARCINOMA DEL RENE 1.0 BACKGROUND Il Carcinoma renale (Renal Cell Carcinoma, RCC) è una neoplasia maligna che deriva dalle cellule epiteliali tubulari, tipica degli adulti dove rappresenta il 2-3% di tutte le neoplasie maligne (1). Il RCC è molto raro in età pediatrica dove rappresenta solo lo 0.1% di tutte le neoplasie maligne ed il 2-6% delle neoplasie renali (2). Dal 1986 sono stati pubblicati circa 160 casi ben documentati (3,4). La prognosi del RCC in età pediatrica è buona negli stadi localizzati, ma, ancora oggi, sono controversi i risultati nei pazienti con interessamento linfonodale o, ancor peggio, con metastasi a distanza. In uno studio condotto su 84 bambini la sopravvivenza attuariale è stata del 60% a 2 anni e del 56% a 5 anni (5). Il trattamento, considerata la rarità di tale neoplasia, non è ancora ben codificato. La chirurgia rappresenta sicuramente la terapia di elezione. Meno chiaro è il ruolo della radioterapia o dei modificatori della risposta biologica, mentre la chemioterapia ha mostrato una minima attività. 1.1 Aspetti clinici Il RCC in età pediatrica si osserva di solito in soggetti di terza infanzia, con un età media osservata di 9 anni (6). Di converso, il tumore di Wilms è diagnosticato di solito in bambini di età inferiore ai 5 anni. Nei bambini non esiste una predilezione per il sesso maschile, come si verifica nell adulto. Contrariamente all adulto in cui il RCC si manifesta con la classica triade sintomatologica (dolore, ematuria, massa), nella maggior parte dei casi pediatrici è presente uno solo di questi sintomi. Solo in una minoranza di casi, contrariamente a quanto si verifica nel tumore di Wilms, la massa addominale rappresenta il sintomo di esordio di un RCC. I fenomeni paraneoplastici, comuni nell adulto (7), sono di infrequente riscontro in età 1

4 pediatrica, come è rara una sintomatologia di esordio legata ad un infezione aspecifica o a metastasi a distanza. Anche se la maggior parte delle neoplasie renali sono sporadiche il RCC è stato associato, soprattutto in casistiche di adulti, alla sclerosi tuberosa (8) o alla malattia di von Hippel Lindau (9). L associazione tra RCC e malattia di von Hippel Lindau, anche se rara in età pediatrica, sembra essere associata ad una prognosi più favorevole (10) Talvolta il RCC può insorgere su malformazioni congenite. La diagnosi differenziale si pone essenzialmente con il tumore di Wilms anche se la diversa età d insorgenza, le dimensioni della massa all imaging, la presenza di dolori addominali o al fianco, associati o meno ad ematuria macroscopica, possono orientare la diagnosi. Questa neoplasia può percorrere tutte le vie di diffusione conosciute: - localmente tende ad ingrandirsi invadendo progressivamente da un lato la pelvi renale e dall altro la capsula renale, poi il grasso perirenale ed infine gli organi e le strutture adiacenti. Anche i tumori ben differenziati non possiedono una vera e propria capsula, ma hanno piuttosto una pseudocapsula composta dal parenchima circostante compresso e da tessuto fibroso reattivo. - per via linfatica interessa sia i linfonodi dell ilo renale che quelli paraaortici, fino ad arrivare, passando sotto i pilastri del diaframma, a quelli mediastinici e sovraclaveari. I linfonodi iliaci possono essere interessati soprattutto nei tumori del rene destro. - la notevole tendenza a diffondere attraverso la via ematica è confermata dal frequente riscontro di trombosi neoplastica venosa. I trombi neoplastici iniziano nelle vene intrarenali e si estendono progressivamente alla vena renale, alla cava inferiore fino a raggiungere l atrio destro. L interessamento metastatico a distanza coinvolge con maggior frequenza il polmone, i linfonodi mediastinici e le ossa. Altri possibili siti di metastasi, molto più rari, sono il fegato, il diaframma, la cute, la pleura, il SNC ed il midollo. 1.2 Aspetti isto-patologici I tumori epiteliali maligni (carcinomi) del rene sono molto rari in età pediatrica, rappresentando meno dello 0,1% delle neoplasie maligne pediatriche. 2

5 L età mediana di insorgenza è 9-10 anni In caso di tumore renale in un paziente con età dai 9 anni in poi, il carcinoma renale diventa più probabile e va tenuto in considerazione nella diagnosi differenziale rispetto a tumori come il nefroblastoma Bisogna tenere sempre presente che le neoplasie renali del gruppo nefroblatoma - carcinoma a cellule renali - adenoma metanefrico possono essere eterogenee. Esistono casi in cui si ha coesistenza di nefroblastoma e carcinoma a cellule renali, e che in alcuni casi diventa molto difficile distinguere fra un carcinoma a cellule renali, un nefroblastoma ed un adenoma metanefrico, che in certi casi possono essere anche coesistenti (Muir et al, Am J Surg Pathol 25: ,2001) Questo è particolarmente da sottolineare nel caso in cui si tenti un approccio diagnostico preoperatorio con agobiopsia o un accertamento intraoperatorio, che esaminano solo una parte della neoplasia, non sempre rappresentativa di tutta la massa neoplastica. (APPENDICE 1) L approccio chirurgico contenuto nel Protocollo AIEOP TW 2003 è comune per tutte le neoplasie renali pediatriche, indipendentemente dall istotipo, e non prevede l accertamento preoperatorio dell istotipo, se non in casi selezionati. Ciò comporta per il patologo la necessità di un campionamento che consenta la diagnosi istologica e la stadiazione di tutti i tipi di neoplasia renale. Questo è lo spirito con cui sono state redatte le istruzioni per l esame macroscopico ed il campionamento contenute nel Protocollo TW 2003, che sono indipendenti dall istotipo della neoplasia, e che sono pertanto applicabili anche alle nefrectomie per carcinoma renale. La classificazione dei carcinomi renali seguita è la Classificazione WHO 2004, che tiene conto di aspetti patologici e genetici 3

6 Ai carcinomi a cellule renali si applica la gradazione di Fuhrman (11) e la stadiazione di Robson (12) (Appendice 1) Classificazione dei carcinomi renali (30) I carcinomi renali primitivi comprendono: - i carcinomi a cellule renali - i carcinomi neuroendocrini - i carcinomi uroteliali della pelvi renale Verranno trattati in questa sezione i carcinomi a cellule renali (31-34), mentre per i carcinomi neuroendocrini ed i carcinomi uroteliali si rimanda alle sezioni di anatomia patologica dei relativi protocolli I carcinomi a cellule renali Le conoscenze in fatto di classificazione istopatologica, graduazione, stadiazione, storia naturale e prognosi dei carcinomi del rene in età pediatrica sono in gran parte mutuate dagli studi su casistiche di adulti, e fino a pochi anni fa la classificazione dei carcinomi del rene pediatrico era praticamente sovrapponibile a quella dell adulto. Rispetto all adulto sono oggi note alcune importanti differenze: - sono più frequenti le forme papillari - è meno frequente la forma a cellule chiare con -3p in assenza di predisposizione genetica, tipo la sindrome VHL, peraltro rara in età pediatrica - grazie agli studi genetico-molecolari resi possibili anche dalle raccolte di materiale nei gruppi di studio ed alla disponibilità di tecniche sempre più sofisticate, negli ultimi anni sono emerse diversità a livello geneticomolecolare e morfologiche caratterizzanti un gruppo di carcinomi, denominati carcinomi con translocazione Xp11.2 (Argani et al, Am J Pathol 159: , 2001; Argani et al, Am J Surg Pathol 26: , 4

7 2002; Bruder et al, Am J Surg Pathol 28: , 2004), tipici dell età infantile e del giovane adulto. Questi nuovi istotipi sono inclusi nella nuova Classificazione WHO del Il carcinoma a cellule renali può essere associato a nefroblastoma ed adenoma metanefrico (Muir et al, Am J Surg Pathol 25: ,2001) Carcinoma a cellule renali familiare - sindrome di von Hippel-Lindau: carcinomi a cellule renali a cellule chiare multipli e bilaterali, e cisti renali. Il coinvolgimento del gene VHL è raro in età pediatrica. - raramente in pazienti con sclerosi tuberosa 5

8 1.2.4 Classificazione dei carcinomi renali WHO 2004 (29) Caratteristiche morfologiche Caratteristiche genetiche Carcinoma a cellule renali a cellule chiare citoplasma chiaro e/o eosinofilo; -3p, VHL vimentina + CD10+ papillare tipo 1 CK ,+17,-Y tipo 2 CK7 + +7,+17,-Y a cellule cromofobe classico Vimentina Hale + variante eosinofila Vimentina Hale + Varie alterazioni Varie alterazioni non classificato Carcinoma dei dotti collettori di Bellini classico HMW-CKs+ Varie alterazioni varianti Carcinoma della midollare renale Carcinoma con traslocazione Xp11.2 / TFE3 PRCC-TFE3 TFE3+ Gene di fusione PRCC-TFE3 ASPL-TFE3 TFE3+ Gene di fusione ASPL-TFE3 Carcinoma associato a neuroblastoma Carcinoma mucinoso tubulare e a cellule fusate 6

9 1.2.5 Stadiazione - Il fattore prognostico più importante nel carcinoma a cellule renali è lo stadio, seguito dal grado. - Al carcinoma a cellule renali in età pediatrica si applica la Stadiazione patologica di Robson (Appendice 2) - La Classificazione TNM dei Tumori Maligni più recente è la 6 Edizione del 2002, che prevede un cut-off di 7 cm fra pt1 e pt2. Questo cut-off è però oggetto di sempre maggiori critiche, perchè pare che la misura prognosticamente più valida sia in realtà 4 cm. Nel caso dei carcinomi a cellule renali pediatrici la classificazione TNM non viene considerata ai fini del trattamento. Per fini di studio devono comunque essere riportati nella diagnosi istopatologica tutti i parametri che consentono di effettuare una corretta classificazione TNM, che verrà paragonata alla Classificazione di Robson Grading - Al carcinoma a cellule renali si applica il grading nucleare di Fuhrman, articolato su 4 gradi (Appendice 3) 1.3 Terapia Chirurgia La resezione completa della neoplasia al momento dell intervento chirurgico iniziale, rappresenta l evenienza più favorevole sotto il profilo prognostico. Pertanto la nefrectomia radicale, cioè l asportazione in unico blocco del rene, del grasso perirenale e del surrene omolaterale (nefrectomia extrafasciale) rappresenta sicuramente il trattamento di elezione in tutti casi di RCC. Ancora oggi però non è ben chiaro, in rapporto alle casistiche pediatriche pubblicate, se la nefrectomia, negli stadi 2, debba prevedere anche la linfoadenectomia regionale, intendendo con essa l asportazione dei linfonodi regionali dai pilastri del diaframma alla biforcazione aortica e, per i tumori del rene destro, anche dei linfonodi iliaci comuni omolaterali (13,14). E 7

10 comunque opportuno eseguire sempre una campionatura bioptica dei linfonodi regionali anche se macroscopicamente normali e l asportazione di tutti quelli ingrossati. Studi recenti, condotti sugli adulti, hanno ipotizzato la possibilità, in casi selezionati di RCC, cioè con lesioni polari <4cm e con rene controlaterale indenne, di eseguire una nefrectomia parziale. In uno studio, condotto su 50 pazienti adulti, sono state eseguite 65 nefrectomie parziali e, tra essi si è sviluppata una sola recidiva metastatica in un paziente che aveva, all esordio, una neoplasia di 4.5 cm. Alle stesse conclusioni sono giunti anche altri studi, sempre condotti su adulti, recentemente pubblicati (15-18). In età pediatrica la rarità di questa neoplasia e la conseguente mancanza di casistiche numericamente adeguate sconsiglia, a tutt oggi, se non in casi particolari, quest ultimo approccio terapeutico. Una nefrectomia con linfoadenectomia regionale è imperativa in tutti i casi nei quali l imaging pre-chirurgico ha evidenziato un coinvolgimento linfonodale o una biopsia linfonodale estemporanea ha confermato un infiltrazione locale. La letteratura pediatrica al riguardo, anche se su casistiche non ampie, sembrerebbe avvalorare tale condotta terapeutica: 5/6 stadi 3B vivi e liberi da malattia nell esperienza di Carcao (19). La chirurgia, infine, riveste un ruolo importante nel trattamento delle metastasi uniche o comunque confinate ad un singolo organo o apparato. Secondo l esperienza dell Istituto tumori di Milano, su pazienti adulti, la metastasectomia eseguita in pazienti con localizzazioni metacrone insorte almeno due anni dopo il trattamento della neoplasia primitiva è in grado di consentire una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni in oltre il 30% dei casi (20). Chemioterapia Il RCC è considerato un tumore chemioresistente, con tassi di risposta per i singoli chemioterapici che varano dal 4 al 6%. In casistiche pediatriche retrospettive sono stati utilizzati farmaci attivi nel tumore di Wilms, senza alcuna efficacia (24 nel nostro studio retrospettivo), come anche, nell adulto, sono stati impiegati la vinblastina (con risposte comunque non superiori al 5% negli studi più recenti) e la floxuridina. Promettente è risultata l infusione continua di fluxorudina (21,22). Hrushesky, per primo, 8

11 partendo da studi sperimentali sul ratto e dalla dimostrazione che la risposta agli antiblastici varia nell arco del giorno come risultato dell interazione della cinetica cellulare, della farmacocinetica e dei ritmi endocrini e immunologici circadiani, ha utilizzato la fluxorudina (FUDR) per infusione mediante pompa portatile. Tale regime di somministrazione ha permesso di ottenere percentuali di risposta globale pari al 20%, con il 7% di remissioni complete (23). Un altro studio, nello stesso tipo di pazienti, ha utilizzato il trapianto allogenico, non mieloablativo, di cellule staminali (24-26). Radioterapia Il ruolo della radioterapia post-operatoria non è ancora ben chiaro. In uno dei pochi studi condotti in età pediatrica tale trattamento è sembrato essere efficace nei pazienti con coinvolgimento linfonodale alla diagnosi: 5/6 vivi, senza malattia a 5 anni (7). Nell adulto il ruolo della radioterapia nel trattamento del carcinoma renale è praticamente limitato alla terapia palliativa delle metastasi ossee e di quelle cerebrali. Alcuni autori utilizzano la radioterapia postoperatoria, sulla loggia renale, nell intento di prevenire o diminuire l incidenza delle recidive locali. Non esiste però alcuno studio recente che confermi, anche nei pazienti con malattia avanzata, l efficacia di questo trattamento. Immunoterapia Diversi trials hanno dimostrato, soprattutto nell adulto, l attività, nel RCC avanzato, dei modificatori della risposta biologica quali l Interferone α (IFN) (27) o l Interleukina 2 (IL) a dosi elevate (28). Sono stati riportate difatti tassi di risposta variabili dal 3 al 30%, con alcune risposte durature. Non c è però, a tutt oggi, un consenso unanime sul loro impiego e poco può essere detto per l età pediatrica, considerato il limitato numero di pazienti trattati. Lo schema di trattamento più utilizzato è il seguente: Interferone 2α: IU/mq/3 volte alla settimana sottocute per 6 mesi (se ben tollerato il dosaggio può essere elevato fino a IU/mq) Interleukina- 2: IU/mq/ die sottocute per 5 giorni 9 giorni di sospensione, per 6 mesi (se ben tollerato il dosaggio può essere elevato fino a IU /mq). 9

12 I due farmaci sono stati anche utilizzati in associazione (Atzpodien et al. Lancet 335: ,1990), con discreti risultati, in pazienti adulti, affetti da carcinoma renale metastatico (14% CR e 21% PR), anche se tali dati sembra che non siano stati riprodotti successivamente. Il piano di trattamento prevedeva: IL-2: IU/mq ogni 12 ore sottocute, per 2 giorni Successivamente: IL milioni IU/mq ogni 12 ore sottocute gg IFN 2α: IU/mq sottocute o per via intramuscolare gg Anche l impiego dei modificatori della risposta biologica, utilizzati a dosi convenzionali, non sembra aver dato alcun risultato nei pazienti metastatici. Sono necessari pertanto, per questa fascia di pazienti, approcci terapeutici innovativi, quali, ad esempio, l infusione continua di Interleukina 2 (28). Trapianto di midollo L attività degli immunomodulatori contro il RCC ha portato alcuni ricercatori ad utilizzare il trapianto di midollo allogenico da familiare compatibile nella speranza di promuovere una graft versus tumor. I risultati sono al momento incoraggianti. Childs et al. hanno riportato 15 risposte maggiori in 33 pazienti affetti da RCC metastatico dopo trapianto non mieloablativo (25). Da notare che in alcuni pazienti è stata raggiunta una remissione completa duratura. Un esperienza simile è stata riportata, con un approccio simile, da Rini et al. con 33% di risposte parziali in 12 pazienti (26). 2.0 STUDIO RETROSPETTIVO AIEOP Tra Gennaio 1973 e Gennaio 2001 sono stati osservati, in 11 centri AIEOP, 41 pazienti, 18 maschi e 23 femmine, di età compresa tra 18 e 215 mesi (mediana 124 mesi), affetti da RCC. Allo studio hanno collaborato 18 centri AIEOP che hanno osservato, nello stesso periodo, 1096 neoplasie renali maligne, determinando un incidenza di RCC, nella popolazione studiata, del 3.7%. Alla diagnosi una massa addominale era apprezzabile in 9 pazienti, ematuria macroscopica in 12 e dolori addominali in 17 pazienti. Sei pazienti (14.6%) hanno presentato, all esordio, fenomeni paraneoplastici. In due pazienti la neoplasia è esordita con una sintomatologia aspecifica: distress respiratorio e sintomatologia neurologica, rispettivamente. In 3 pazienti la neoplasia era 10

13 insorta su una condizione clinica preesistente: tetralogia di Fallot, rene a ferro di cavallo e tiroidite, rispettivamente. In rapporto al sistema classificativo proposto i 41 pazienti sono stati suddivisi in 18 casi stadio 1 (43.9%), 1 stadio 2 (2.4%), 2 stadio 3A (4.8%), 10 stadio 3B (24.3%) e 9 stadio 4 (21.9%). Un solo paziente aveva una neoplasia bilaterale. I siti metastatici di più frequente riscontro sono risultati il polmone, i linfonodi mediastinici e l osso. Molto più rare le localizzazioni al fegato, alla cute, al diaframma ed al SNC. La nefrectomia alla diagnosi, è stata eseguita in 35 pazienti ed in 15 di essi è stata associata una linfoadenectomia regionale. In 5 pazienti in stadio 4 è stata eseguita una biopsia diagnostica, sul tumore primitivo (2 casi) o sulle lesioni metastatiche (3 casi). In 12 pazienti la chirurgia è stata preceduta da una chemioterapia pre-operatoria, senza ottenere beneficio aggiuntivo sull outcome della malattia. La radioterapia è stata erogata in 3/10 pazienti stadio 3B senza che vi sia stata una ripresa locale di malattia, mentre nei 7 pazienti non irradiati si sono verificate due recidive epatiche. Sono deceduti i 4 pazienti stadio 4 che erano stati irradiati. Anche l immunoterapia sembra essere efficace nella terapia adiuvante degli stadi 3: 5/7 pazienti trattati con IFN e/o IL-2, sono vivi e liberi da malattia, mentre 4/5 pazienti trattati con chemioterapia sono recidivati. Infine, anche il nostro studio conferma la pessima prognosi dei pazienti stadio 4: 10 casi, tutti deceduti, nonostante il trattamento (chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia). Attualmente 23 pazienti (56%) sono vivi e liberi da malattia. Un solo paziente è vivo con malattia. Quindici pazienti (36.5%) sono deceduti: 13 per progressione di malattia, uno per LMA secondaria ed uno per overdose, in remissione completa, a 22 anni dalla diagnosi. 3.0 LINEE GUIDA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE 3.1 Indagini strumentali Ecografia addome + TAC/RMN addominale: indispensabili per una misurazione volumetrica della massa, dell eventuale grado di colliquazione, dell invasione vascolare e/o dei linfonodi regionali, della eventuale presenza, anche se rara, di metastasi epatiche. 11

14 Xgrafia convenzionale del torace + TAC del torace: quest ultima rappresenta la tecnica di scelta per evidenziare eventuali lesioni ripetitive a carico del parenchima polmonare, organo bersaglio molto frequente nel RCC. Scintigrafia ossea: le ossa rappresentano, nel RCC, un apparato di frequente localizzazione della malattia. TAC cranio: anche se rare, le localizzazioni a carico del SNC, rappresentano un possibile sito di metastatizzazione Agoaspirato midollare + Biopsia osteo-midollare: anche se rara in età pediatrica, la localizzazione al midollo è spesso segnalata nell adulto, soprattutto nei pazienti con malattia avanzata. E consigliata pertanto una valutazione in tal senso nei soggetti con stadio 3 o 4. Nota: per ogni paziente con Carcinoma Renale nella variante a Cellule chiare va eseguita una valutazione clinica e genetica per possibili sindromi associate, in particolare per la sindrome di von Hippel Lindau (Appendice 5) 3.2 Trattamento Chirurgia La nefrectomia radicale rappresenta il momento diagnostico/terapeutico fondamentale in tutti i casi di RCC. La nefrectomia dovrebbe essere condotta con le stesse regole di radicalità indicate per il t. di Wilms: del resto può accadere che il riscontro di ca. renale sia solo all esame istologico, dopo l intervento. Una resezione completa è in grado, da sola, di garantire la guarigione. L intervento, di regola, viene effettuato attraverso una laparotomia trasversale sovraombelicale con accesso transperitoneale e prevede, oltre alla nefrectomia anche la surrenectomia e l asportazione del grasso perirenale. Altra via di accesso accettata è la longitudinale mediana transperitoneale. La necessità di impedire il distacco e la messa in circolo di micro o macroemboli neoplastici, oltre che diminuire il sanguinamento intraoperatorio, impone l aggressione preliminare del peduncolo renale, legando prima l arteria e poi la vena. La trombosi neoplastica cavale, se 12

15 estesa sopra lo sbocco delle vene sovraepatiche o addirittura all atrio destro, richiede un approccio chirurgico in circolazione extracorporea (CEC); se intraepatica richiede il controllo dell ilo epatico e della cava sopra e sotto epatica: se sotto epatica è sufficiente il controllo della cava sopra e sotto renale e delle vene renali, ricordando che la vena renale sinistra ha tre vie di fuga: la surrenale, la vena gonadica e, soprattutto, la seconda vena lombare. Una chirurgia conservativa è ammissibile solo nei pazienti con rene unico o con tumore bilaterale per evitare il successivo trattamento dialitico cronico Chirurgia dei linfonodi regionali In considerazione del ruolo fondamentale del chirurgo nel controllo locale della malattia la chirurgia dei linfonodi regionali rappresenta un momento importante della procedura chirurgica. 1) Biopsia linfonodale: E necessario eseguire sempre una campionatura bioptica dei linfonodi regionali, anche se normali all imaging, e l asportazione di quelli che appaiono ingrossati all intervento. Si raccomanda di eseguire sempre un esame estemporaneo dei linfonodi biopsiati (o asportati), poiché, se invasi, è necessario procedere nella stessa seduta alla linfoadenectomia regionale. 2) Linfoadenectomia: La linfoadenectomia di principio è raccomandata in tutti i casi in cui l imaging preoperatoria dimostri invasione linfonodale o invasione della vena renale o della cava (stadio 3) Il paziente dovrà essere rioperato per eseguire linfoadenectomia nei casi in cui: a) la valutazione estemporanea dei linfonodi biopsiati non sia possibile e questi risultano invasi all esame istologico definitivo. b) L esame istologico sul rene asportato dimostra invasione della capsula renale (stadio 2). Chirurgia nei pazienti con metastasi (Stadio IV) La nefrectomia extrafasciale con linfoadenectomia regionale e contemporanea metastasectomia è indicata in presenza di metastasi uniche o comunque interessanti un singolo organo o apparato (max due metastasi). Nei pazienti con metastasi multiple la nefrectomia riveste principalmente un ruolo palliativo (sembra prolungare di alcuni mesi la sopravvivenza) o, 13

16 molto teoricamente, può avere uno scopo cito-riduttivo nell intento di aumentare la responsività alla successiva terapia sistemica. La nefrectomia all esordio, in pazienti metastatici, è consigliata a meno che non si esponga il paziente ad alto rischio di morbilità o mortalità postoperatoria. Uno studio randomizzato, condotto su 83 pazienti adulti, pubblicato recentemente, ha focalizzato i diversi vantaggi che deriverebbero da tale approccio terapeutico tra cui il potenziale miglioramento del performance-status del paziente ed una più alta probabilità di risposta alla successiva immunoterapia. N.B. Non va trascurata la difficoltà nel proporre delle linee guida chirurgiche per una patologia in cui è necessario mutuare l esperienza consolidata dei chirurghi dell adulto con l esperienza dei chirurghi pediatri, più esperti in tumori propri dell età pediatrica Radioterapia E molto meno chiaro il ruolo della radioterapia. In rapporto agli studi pubblicati nell adulto ed all esiguità delle casistiche pediatriche si lascia alla discrezione del centro curante l eventuale impiego della radioterapia postchirurgica nei pazienti in stadio 3. L eventuale trattamento da erogare potrebbe prevedere un dosaggio globale di Gy in frazioni giornaliere di 150 cgy. Immunoterapia Nei pazienti in stadio avanzato (II, III e IV) si suggerisce la somministrazione di: Interleukina- 2: IU/mq/die sottocute per 5 giorni seguita da 9 giorni di sospensione a cicli consecutivi per 6 mesi complessivi (se ben tollerato il dosaggio può essere elevato fino a IU/mq/die. Altri farmaci Background La pessima prognosi dei pazienti affetti da RCC Stadio IV, nonostante l impiego dell Immunoterapia ed, in alcuni casi, del Trapianto di cellule 14

17 staminali non mieloablativo, impone la necessità di proporre ulteriori raccomandazioni di strategia terapeutica in rapporto alle ultime evidenze della letteratura, anche se riferite ad una popolazione adulta. E stato dimostrato che alterazioni genetiche nei RCC sono responsabili di elevati livelli di ipossia con conseguente iperespressione dei fattori di crescita vascolare endoteliale (VEGF) e di derivazione piastrinica (PDGF). Tali fattori di crescita promuoverebbero l angiogenesi tumorale contribuendo alla ipervascolarizzazione dei RCC. In rapporto a tale considerazione l impiego di inibitori di tali fattori di crescita potrebbe inibire la progressione tumorale. Sono già diversi gli studi riportati nell adulto relativamente all impiego di tali farmaci nei RCC avanzati e tra essi il Sunitinib ed il Sorafenib sembrano aver mostrato una maggiore efficacia. Un recente studio sull uso del Sorafenib avrebbe dimostrato, in questi pazienti, una migliore sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo ma un minor numero di risposte parziali rispetto al Sunitinib. I farmaci vanno somministrati come segue: Sorafenib (35-38) 400 mg/die associato ad IFN α-2b (secondo schema già riportato) o IFN α-2b pugilato (1.5 microg/kg/settimana s.c.), entrambi i farmaci per 6 mesi consecutivi N.B. Riduzioni o sospensione temporanea in rapporto all eventuale grado di tossicità registrata In alternativa, o in caso di insuccesso, SUNITINIB: (39-42) 50 mg/die per 4 settimane seguite da 2 settimane di intervallo, associato o meno ad IFN α-2b. Trapianto allogenico Trapianto di cellule staminali non mieloablativo (se donatore compatibile) in caso di non risposta/non operabilità della massa residua. Note: Poiché i farmaci consigliati sono indicati in letteratura per pazienti adulti, prima di iniziare il trattamento si consiglia di contattare il referente 15

18 4.0 Programmazione terapeutica in funzione dello stadio (vedi tabella allegata) Stadio 1: nefrectomia radicale con estemporanea biopsia linfonodale (chirurgia conservativa solo in caso di rene unico o tumore bilaterale) Stadio 2-3: nefrectomia radicale con linfoadenectomia regionale (chirurgia conservativa solo in caso di rene unico o tumore bilaterale) seguita da IL-2 (secondo lo schema sopra riportato) Stadio 4: nefrectomia radicale con linfoadenectomia regionale SORAFENIB + IFN α-2b/sunitinib Trapianto di midollo (se familiare compatibile) in caso di non risposta/non operabilità della malattia residua 16

19 Appendice 1 ACCERTAMENTO PREOPERATORIO E prevista la stessa procedura riportata nel protocollo TW 2003, che consiste in una agobiopsia con ago 18-22G da applicare a casi selezionati secondo le istruzioni dello stesso protocollo L esecuzione di un esame citologico mediante agoaspirato non è ritenuta una procedura idonea. ESAME ESTEMPORANEO INTRAOPERATORIO L esame estemporaneo intraoperatorio per la definizione dell istotipo delle neoplasie renali pediatriche non è previsto dal Protocollo AIEOP TW 2003, e tale atteggiamento è applicato anche al carcinoma renale Se non evitabile nella situazione particolare, deve essere comunque concordato precedentemente con il patologo. ESAME DEL PEZZO OPERATORIO E CAMPIONAMENTO Si rimanda alle istruzioni dettagliate contenute nel Protocollo AIEOP TW 2003 (vedi Appendice 3). Le indicazioni fornite in tale Protocollo sono applicabili a qualsiasi campione operatorio di nefrectomia, indipendentemente dall istotipo Come sottolineato nella parte relativa al trattamento, la radicalità chirurgica è un fattore fondamentale da stabilire, per cui si deve porre particolare attenzione allo studio dei margini di resezione, marcando sempre i punti sospetti con nero di china In caso di nefrectomia parziale diventa fondamentale stabilire anche lo stato del margine di resezione sul parenchima renale, che va marcato in china, per stabilire la radicalità della resezione. 17

20 CHECK-LIST DI REFERTAZIONE - Istotipo (vedi Classificazione WHO 2004) Grado di Fuhrman (da 1 a 4), quando previsto (vedi Appendice 2) Sede (rene D/S; altra sede) Rapporto con la capsula renale / peritumorale (indenne, infiltrata ma non superata, infiltrata e superata; presenza di invasione vascolare nella capsula) Stato del tessuto adiposo perirenale (indenne, infiltrato, invasione vascolare) Stato della fascia di Gerota (indenne, infiltrata) Rapporto con il tessuto adiposo del seno renale e dell ilo renale (indenne, infiltrato, invasione vascolare) e stato della vena renale Stato dei margini di resezione (uretere, vasi, margine sulla superficie esterna della capsula renale, sul tessuto adiposo perirenale o dell ilo renale, o magine peritumorale in qualunque sede; sul parenchima renale in caso nefrectomia parziale) Stato del parenchima apparentemente indenne (indenne, invasione vascolare, residui nefrogenici) Stato del surrene (indenne, infiltrato, con metastasi) Stato dei linfonodi, divisi per sedi Stato di ogni altro organo/struttura compresi nel pezzo operatorio CENTRALIZZAZIONE DEL MATERIALE ISTOPATOLOGICO Il carcinoma del rene rientra tra i tumori renali pediatrici afferenti al Registro Tumori Renali Pediatrici che ha sede all Istituto Nazionale Tumori di Milano Dipartimento di Anatomia Patologica Per la centralizzazione del materiale istopatologico dei carcinomi renali valgono le istruzioni e le condizioni contenute nel Protocollo AIEOP TW 2003, valide per tutti i casi di tumore renale insorto in età pediatrica e per gli istotipi pediatrici insorti in età adulta (Appendice 4) 18

21 Appendice 2- Stadiazione secondo Robson-modificata Stadio 1: Tumore confinato al rene senza coinvolgimento del grasso perirenale Stadio 2: Tumore confinato al rene con estensione al grasso perirenale ma confinato entro la capsula di Gerota Stadio 3A: Tumore localizzato ma con coinvolgimento vascolare (vena renale o vena cava inferiore) Stadio 3B: Tumore localizzato ma con metastasi ai linfonodi regionali Stadio 4: Presenza di metastasi a distanza Appendice 3- Grading citologico secondo Furhman Grading Grandezza nucleo Aspetto nucleo Nucleoli 1 10 µm uniforme assenti 2 15 µm irregolare presenti 3 20 µm irregolare grandi 4 20 µm multilobulato grandi 19

22 Appendice 4 - Classificazione clinica TNM UICC 1997 T Tumore primitivo Tx Il tumore primitivo non può essere definito T0 Non segni di tumore primitivo T1 Tumore di 7 cm o meno nella sua dimensione massima, limitato al rene T2 Tumore superiore a 7 cm nella dimensione massima, limitato al rene T3 Tumore che invade le grosse vene o la ghiandola surrenale o il tessuto perirenale ma non oltre la fascia di Gerota T3a Tumore che invade la ghiandola surrenale o il tessuto perirenale ma non oltre la fascia di Gerota. T3b Tumore che invade microscopicamente la (e) vena (e) renale (i) o la vena cava al di sotto del diaframma T3c Tumore che invade microscopicamente la vena cava al di sopra del diaframma T4 Tumore che invade oltrepassando la fascia di Gerota N Linfonodi regionali Nx I linfonodi regionali non possono essere definiti N0 Non metastasi nei linfonodi regionali N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale N2 Metastasi in più linfonodi regionali M Metastasi a distanza Mx La presenza di metastasi a distanza non può essere definita M0 Non metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Le categorie pt, pn e pm corrispondono alle categorie T, N e M 20

23 Appendice 5 Analisi Molecolare Per le implicazioni di prognosi, screening e consiglio genetico è consigliabile eseguire in ogni paziente affetto da Carcinoma Renale, variante a Cellule Chiare, una valutazione clinica e molecolare per possibili sindromi associate. - per la ricerca di mutazioni del gene VHL si consiglia di contattare Dr.ssa Alessandra Murgia Tel: , Fax: ; alessm@pediatria.unipd.it Laboratorio di Diagnostica Molecolare Dipartimento di Pediatria, UNIVERSITÀ DI PADOVA Via Giustiniani 3, Padova - Italy Per ciascun soggetto si richiedono: 6-8 cc di sangue intero anticoagulato con EDTA. E estremamente importante NON usare eparina perché questo impedisce l ulteriore processamento del campione. Il prelievo va eseguito con siringa classica (non Vacutainer); il sangue, prelevato deve essere versato direttamente nella provetta stappata (provetta da Emocromo) senza farlo ripassare attraverso l'ago per minimizzare il rischio di emolisi. Non è richiesto il digiuno. Ciascun campione inviato deve essere accompagnato da: notizie anamnestiche del paziente (albero genealogico e familiarità per patologie neoplastiche) e modulo di consenso informato all esecuzione di test genetico (fornito su richiesta). Per la copertura economica dell analisi è necessario fornire modulo di autorizzazione alla prestazione da parte dell istituzione presso la quale il paziente è ricoverato o impegnativa compilata da medico specialista con precisa richiesta di test genetico per sospetta Sindrome di von Hippel-Lindau. La spedizione del campione va fatta con corriere ed il sangue, che deve essere ricevuto dal laboratorio entro un massimo di 72 ore dal prelievo, va tenuto refrigerato (+4 C). Nota: se l analisi molecolare venisse eseguita in altri laboratori si prega di inviare copia del risultato insieme alle schede di raccolta dati 21

24 5.0 Bibliografia 1) Zhao WP, Gnarra JR, Liu S: renal cell carcinoma-cytogenetic analysis of tumor and cell lines. Cancer Genet Cytogenet 82:128-39, ) Riches EW, Griffiths IH, Thachay AC: New growth of kidney and ureter. Br J Urol 23: ,1951 3) Young JL, Miller RW: Incidence of malignant tumors in U.S. children. J Pediatr 86:254-58,1975 4) Booth CM: Renal parenchymal carcinoma in children. Br J Surg 73:313-17,1986 5) Castellanos RD, Arons BS, Evans AT: Renal adenocarcinoma in children: incidence, therapy and prognosis. J Urol 111:534-37,1974 6) Dehner LP, Leetsma JE, Price EB: Renal cell carcinoma in children: A clinicopathologic study of 15 cases and a review of the literature. J Pediatr 76:358-68,1970 7) Stenzl A, de Kerion JB: Pathology, biology, and clinical staging of renal cell carcinoma. Semin Oncol 16:3-11, ) Al Saleem T, Wessner LL, Scheithauer BW, et al: Malignant tumors of the kidney, brain, and soft tissue in children and young adults with the tuberous sclerosis complex. Cancer 83: ,1998 9) Nelson JB, Oyasu R, Dalton DP: The clinical and pathological manifestations of renal tumors in von Hippel-Lindau disease. J Urol 152: , ) Neuman Hp et al: Prevalence, morphology, and biology of renal cell carcinoma in von Hippel Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinoma. J Urol 160: , ) Furhman SA, Lasky RC, Limas C: Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 6:655-63, ) Robson CJ, Churchill BM, Anderson W: The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 101: , ) Middleton R.G, Presto AJ: Radical thoraco-abdominal nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 110;36, ) De Kernion J.B. Radical nephrectomy. In Ehlich R.E. (Ed) Modern techniques ib surgery, Futura, New York, ) Duque JL, Loughlin KR, O Leary P, et al: Partial nephrectomy: alternative treatment for selected patients with renal cell carcinoma 22

25 16) Herring JC, Enquist EG, Chernoff A, et al: Parenchimal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma: 10-year experience. J Urol 165:777-81, ) Paul R, Morhordst J, Busch R, et al: Adrenal sparing surgery during radical nephrectomy in patients with renal cell cancer: a new algorithm. J Urol 165:59-62, ) Uzzo RG, Novick AC: Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. J Urol 166:6-18, ) Carcao MD, Glenn PT, Greenberg ML, et al: Renal-cell carcinoma in children: a different disorder from its adult counterpart? Med Pediatr Oncol 31: , ) Pizzoccaro G, Piva L, Mapelli S, Zucchi V: Surgical treatment of distant metastases in renal cell carcinoma. Arch It. Urol. 63; , ) Conroy T, Geoffrois L, Guillemin F, et al: Simplified chronomodulated continuous infusion of fluxorudine in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 72: , ) Damascelli B, Marchianò A, Spreafico C, et al: Circadian continuous chemotherapy of renal cell carcinoma with an implantable, programmable infusion pump. Cancer 66:237-41, ) Hrushesky WJN, Roemeling R, Lanning RN,Rabatin JT: Circadian shaped infusion of floxuridine for progressive metastatic renal cell carcinoma. J Clin. Oncol 8; , ) Childs R, Chernoff A, Contentin N, et al: Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogenic peripheral-bloo stem-cell transplantation. N Engl J Med 343:750-58, ) Child R, Barrett J: Nonmyeloablative stem cell transplantation for solid tumors: expanding the application of allogenic immunotherapy. Semin Hematol 39:63-71, ) Rini B, Zimmerman TM, Gajewski TF, et al: Allogenic stem cell transplantation for metastatic renal cell cancer after nonmyeloablative chemotherapy: engrafment rates, toxicity and initial clinical results. Proc Am Soc Clin Oncol 20:719, 2001 (abstr) 27) Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al: Effect of citokine therapy on survival for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 18: ,

26 28) Mac Arthur CA, Isaacs H, Miller JH, et al: Pediatric renal cell carcinoma: A complete response to recombinant interleukin-2 in a child with metastatic disease at diagnosis. Med Pediatr Oncol 23: , ) WHO Classification of Tumours Pathology and genetics Tumours of the urinary system and male genital organs Eble JN, Sauter G, Epstein JI, and Sesterhenn IA eds. IARCPress ) AFIP Atlas of Tumor Pathology Series 4 Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures Murphy WM, Grignon DJ, and Perlman EJ eds ) Muir et al, Am J Surg Pathol 25: , ) Argani et al, Am J Pathol 159: , ) Argani et al, Am J Surg Pathol 26: , ) Bruder et al, Am J Surg Pathol 28: , ) Escudier B et al. N Engl J Med, 2007 ;356 : ) Gollob JA et al. J Clin Oncol, 2007, 25;22 : ) Ryan CW et al. J Clin Oncol, 2007,25 ;22 : ) Choueiri TK et al. J Clin Oncol 2008;26: ) Mendel DB et al. Clin Cancer Res, 2003,9: ) Motzer RJ et al. J Clin Oncol, 2006,24: ) Motzer RJ et al. JAMA, 2006,295 : ) Motzer RJ et al. N Engl J Med, 2007,356 :