INQUADRAMENTO CLINICO DEI NET

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Costantino Brunelli
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1 INQUADRAMENTO CLINICO DEI NET Dr. Davide Campana DIMEC Università degli Studi di Bologna Ospedale S.Orsola-Malpighi

3 PREVALENZA Estimate 29-year limited-duration prevalence (2004)

4 TUMORI NEUROENDOCRINI GEP WHO 2010 classification

5 CLINICA SINTOMI SEGNI

6 TUMORI NEUROENDOCRINI DOVE?

8 NET DEL PANCREAS Incidenza: 1.0/100,000/anno Sporadici Associati a MEN1 TUMORE ESOCRINO DEL PANCREAS 100 TUMORE ENDOCRINO DEL PANCREAS 1-2 TUMORI NON FUNZIONANTI DEL PANCREAS 30-60%

11 PANCREAS TUMORE ENDOCRINO DEL PANCREAS NON FUNZIONANTE FUNZIONANTE TUMORI NON ASSOCIATI A SINDROME Fase precoce CLINICAMENTE SILENTI Malattia avanzata DOLORE ADDOMINALE ASTENIA Bassi livelli di peptidi circolanti Peptidi biologicamente inattivi Concomitante secrezione di somatostatina CALO PONDERALE

avanzata DOLORE ADDOMINALE ASTENIA Bassi livelli di peptidi circolanti

12 TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS TUMORI ASSOCIATI A SINDROME INSULINOMI GASTRINOMI VIPOMI GLUCAGONOMI SOMATOSTATINOMI GRF-OMI La sindrome clinica è correlata alla iperincrezione di peptidi

13 GASTRINOMA EPIDEMIOLOGIA Età alla diagnosi generalmente tra i 50 ed i 70 anni Dal 35 al 60% dei gastrinomi sono associati a MEN 1 Maschi:Femmine = 1.5-2:1 Mansour J.C, J Surg Res 2004

14 GASTRINOMA SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON SEGNI E SINTOMI ULCERA PEPTICA SINGOLA O MULTIPLA SINTOMI DA REFLUSSO DIARREA DOLORE ADDOMINALE

15 GASTRINOMA LOCALIZZAZIONE Norton J. Surg Oncol Aug;12(2): PANCREAS e DUODENO 80% 24% Piloro 3% 76% TESTA 30% CORPO 22% D1 56% DUODENO D2 32% D4 6% PANCREAS D3 6% CODA 48%

2003 Aug;12(2):145-51 PANCREAS e DUODENO 80%

16 GASTRINOMA Norton J. Surg Oncol Aug;12(2):145-51

17 INSULINOMA EPIDEMIOLOGIA Incidenza: 4/100,000/anno Età media alla diagnosi = 47 anni (range 8-82 anni) Durata media dei sintomi prima della diagnosi = 18 mesi Femmine = 59% dei casi Mansour J.C, J Surg Res 2004

Durata media dei sintomi prima della diagnosi = 18

18 INSULINOMA SEGNI e SINTOMI DISTRIBUZIONE DEL TUMORE Neuroglicopenia Cambiamento della personalità Confusione, diplopia Apatia, amnesia Coma Eccesso di catecolamine Sudorazione Pallore Tachicardia Altri sintomi Fame Astenia Nausea, vomito Neuropatia periferica

diplopia Apatia, amnesia Coma Eccesso di catecolamine

19 GLUCAGONOMA EPIDEMIOLOGIA Incidenza: 2% delle neoplasie endocrine GEP Generalmente compare nei primi 40 anni di vita Maschi=Femmine Mansour J.C, J Surg Res 2004

20 GLUCAGONOMA DISTRIBUZIONE DEL TUMORE 14% SEGNI e SINTOMI Eritema necrolitico migrante Diabete Perdita di peso 22% 51%

21 GLUCAGONOMA ERITEMA NECROLITICO MIGRANTE 80% INTOLLERANZA AL GLUCOSIO 85% DIABETE MELLITO IPOAMINOACIDEMIA 80% CALO PONDERALE 90% DIARREA 15% GLOSSITE 15% TROMBOSI VENOSA 30%

23 VIPOMA - SOMATOSTATINOMA EPIDEMIOLOGIA Mansour J.C, J Surg Res 2004

24 VIPOMA SEGNI e SINTOMI Diarrea acquosa Ipokaliemia Ipoacloridria Ipercalcemia Flushing DISTRIBUZIONE DEL TUMORE < 95% < 5%

25 SOMATOSTATINOMA DISTRIBUZIONE DEL TUMORE SEGNI e SINTOMI Colelitiasi Diabete Diarrea/Steatorrea 57% 43%

26 INTESTINO

27 TUMORI NEUROENDOCRINI DELL INTESTINO DIAGNOSI OCCASIONALE STOMACO DUODENO COLON RETTO APPENDICE ILEO In corso di intervento chirurgico: Appendicectomia Occlusione intestinale Altro In corso di endoscopia per screening o sintomatologia dispeptica: EGDS PCS RISCONTRO OCCASIONALE DI METASTASI EPATICHE

28 SINDROME DA CARCINOIDE 59 PATIENTS 114 PATIENTS Stage IIIB/IV 46,5% Panzuto F, Neuroendocrinology 2012 SYMPTOMATIC ASYMPTOMATIC ABDOMINAL PAIN DIARRHOEA FLUSHING WEIGHT LOSS 83.1% 16.9% 71.2% 44.1% 23.7% 10.2% Tomassetti P., Neuroendocrinology 2006

29 CARCINOIDS CLINICAL AND HUMORAL FEATURES HUMORAL MEDIATORS OF CARCINOID SYNDROME Serotonin Hydroxytryptamine Kallikrein Tachykinins TYPICAL 95% Flushing Diarrhea Wheezing Cardiac fibrosis Histamine 5-hydroxytryptophan Prostaglandins SYNDROME ATYPICAL 5% Prolonged flushing Headache, Lacrimation Bronchoconstriction

30 SINDROME DA CARCINOIDE TIPICA Flushing (95%) Diarrea Broncospasmo Fibrosi del cuore destro (50%) Insufficienza tricuspidalica (50%)

31 SINDROME DA CARCINOIDE «TIPICA» 5% 15% 22% 58% Flushing & Diarrhea No Flushing, NO Diarrhea Diarrhea, no Flushing Flushing, no Diarrhea Vinik AI et al., 1989 DIARREA DA SINDROME DIARREA DIARREA DA INTESTINO CORTO

32 DIAGNOSTICA BIOUMORALE SANGUE URINE

33 TUMORI NEUROENDOCRINI I MARCATORI TUMORALI POSSONO ESSERE ASPECIFICI SPECIFICI

34 MARCATORI TUMORALI SPECIFICI VALORI NORMALI Insulina Gastrina Glucagone VIP 5-HIAA < 15 mol/l < 40 pmol/l < 50 pmol/l < 30 pmol/l 2-8 mg/24h CUT-OFF > 100 > 200 > 250 > 150 > 20

35 MARCATORI TUMORALI TEST DI STIMOLO INSULINOMA GASTRINOMA TEST AL DIGIUNO TEST ALLA SECRETINA

36 CAUSE DI IPERGASTRINEMIA IPERGASTRINEMIA CON IPERCLORIDRIA Sindrome di Zollinger-Ellison sporadica associata a MEN 1 Iperplasia delle cellule G antrali Sindrome dell antro ritenuto Stenosi pilorica Resezione del piccolo intestino

37 CAUSE DI IPERGASTRINEMIA IPERGASTRINEMIA CON IPOCLORIDRIA Gastrite Cronica Atrofica di tipo A Idiopatica Autoimmune anemia perniciosa altre patologie autoimmuni Farmaci antisecretori H2-antagonisti H+ K - ATPasi inibitori

38 ACIDO 5-IDROSSI-INDOLACETICO 5-HIAA URINARIO n. v. = 2-8 mg / 24 hrs cut-off > 20 mg / 24 hrs SENSIBILITA 65-75% SPECIFICITA % Feldman 1986

39 ACIDO 5-IDROSSI-INDOLACETICO MALATTIA CELIACA FALSI POSITIVI CONTAMINAZIONE BATTERICA INTESTINALE MALATTIA DI WHIPPLE ALIMENTI Banane, avogado, noccioline, arachidi, cioccolato FARMACI Paracetamolo, Diazepam, Atenololo, Indometacina, Fenotiazine

40 TUMORI NEUROENDOCRINI MARCATORI TUMORALI ASPECIFICI

41 MARCATORI TUMORALI ASPECIFICI ENOLASI NEURONO-SPECIFICA (NSE) GONADOTROPINA CORIONICA UMANA (HCG), POLIPEPTIDE PANCREATICO (PP) TUMOR M2-PIRUVATO KINASI (TM2-PK) CROMOGRANINA A (CgA)

42 TUMORI ENDOCRINI SENSIBILITA DI NSE MICROCITOMA POLMONARE MALATTIA LIMITATA DIFFUSA % 74, 61, 85, 62 45, 77 68, 85 CARCINOIDE 47, 38 TUMORI PANCREATICI 43, 31 GASTRINOMA 44, 33 CARCINOIDE DEL MIDGUT 50 Seregni E, Q J Nucl Med 2000

43 CROMOGRANINA A COME QUANDO - PERCHE

44 CARATTERISTICHE DEL MARCATORE TUMORALE PERFETTO Prodotto solo da un tipo di tumore Secreto in quantità misurabile in circolo Rilevabile solo in presenza del tumore Capace di rilevare la presenza del tumore in fase iniziale SENSIBILITÀ E SPECIFICITÀ

45 LA CgA RISPETTA QUESTE CARATTERISTICHE

47 SENSIBILITA DF: disease free NH: no hyperplasia LD: local disease H: hyperplasia HD: hepatic disease DD: diffuse disease DF LD HD NET DD NH H CAG HS Campana D., JCO; 25(15) May 2007

48 SENSIBILITA CgA vs STAGE

49 CgA vs TUMOR BURDEN

50 CgA vs WHO2010 SENSIBILITA

51 SENSIBILITA

52 CgA vs SEDE DI NET SENSIBILITA

53 SENSIBILITA ALTA e correlata a: stadio di malattia tumor burden WHO 2010 primitività del NET

54 SPECIFICITA

55 SPECIFICITA

56 SPECIFICITA DF: disease free NH: no hyperplasia LD: local disease H: hyperplasia HD: hepatic disease DD: diffuse disease DF LD HD NET DD NH H CAG HS Campana D., JCO; 25(15) May 2007

59 Sanduleanu S. et al. Aliment Pharmacol Ther Feb;13(2):

60 Results of the ROC curve analysis comparing different groups of patients AUC±SE Best cut-off range Sensitivity Specificity (U/L) NETs vs. HS 0.928± % 95.8% Neoplasia vs. no 0.865± % 84.2% % 95% % 78.8% % 95% neoplasia NETs: diffuse vs ± Sensitivity Sensitivity limited disease Specificity NETs vs HS Specificity NETs vs CAG Campana D., JCO; 25(15) May 2007

61 CARATTERISTICHE DEL MARCATORE TUMORALE PERFETTO Le sue variazioni dovrebbero: riflettere la risposta al trattamento indicare quando la malattia è in progressione RISPOSTA BIOCHIMICA = RISPOSTA RECIST

62 LA CROMOGRANINA A NEL FOLLOW-UP

63 Elevated P-CgA was the first marker to become pathologically elevated in 28 of these 33 patients (85%). In 3 of these 28 patients, radiology was simultaneously positive for a recurrence.

65 64%

67 30% 40%

68 95 pz operati R0 7 incremento di CgA 912 mesi prima del dato clinico e TC di ricorrenza 15 recidive 8 incremento di CgA assente 53%

69 CGA MODIFICATION IN FOLLOW-UP IN GEP - NET RESPONSE TO THERAPY % CgA ASSESSMENT STABLE DISEASE COMPLETE RESPONSE + PARTIAL RESPONSE PROGRESSIVE DISEASE STABLE LEVELS DIMINISHED LEVELS INCREASED LEVELS % Seregni E, Q J Nucl Med 2000

70 Possiamo affidare il follow-up dei nostri pazienti alla CgA? Alto rischio di errore!!!

71 DIAGNOSTICA BIOUMORALE SOSPETTO CLINICO (ACCURATA ANAMNESI) MARCATORI (CgA, 5-HIAA, Gastrina, Insulina) ± TEST PROVOCATIVI ESAME ISTOPATOLOGICO DIAGNOSTICA DI PRIMO LIVELLO (EGDS ECO - TC) DIAGNOSTICA DI SECONDO LIVELLO (PET Ga / FDG)

72 GRAZIE PER L ATTENZIONE

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