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1 Il processo in cui la mielina del sistema nervoso centrale o periferico va incontro a distruzione viene denominato demielinizzazione. Le malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC) possono essere acquisite o ereditarie. La sclerosi multipla (SM) è la più frequente malattia demielinizzante acquisita del SNC. Le mielinopatie ereditarie conseguono spesso ad alterazioni della mielinizzazione e sono talora definite malattie dismielinizzanti anziché demielinizzanti. Classificazione o Danno mielinico primario DISMIELINIZZAZIONE Leucodistrofie DEMIELINIZZAZIONE Malattie demielinizzanti o Danno mielinico secondario LEUCOENCEFALOPATIE (infiammatorie, degenerative, ma cmq acquisite) - Encefalomieliti acute disseminate POST INFETTIVE POST VACCINO LEUCOENCEFALITE ACUTA EMORRAGICA NECROTIZZANTE - Encefalomieliti tipo Sclerosi Multipla SCLEROSI MULTIPLA SCLEROSI DIFFUSA DI SCHILDER NEUROMIELITE OTTICA DI DEVIC - Encefaliti e mieliti subacute e croniche PANENCEFALITE SCLEROSANTE SUBACUTA MALATTIA DI LYME PANENCEFALITE PROGRESSIVA DA ROSOLIA Tra le malattie demielinizzanti non esiste solo la sclerosi multipla, per fare diagnosi di tale patologia dobbiamo avere un decorso specifico. Ricorda comunque che nella sclerosi multipla non vi sono lesioni secondarie in quanto la mielina nelle fibre periferiche ha una composizione differente: è prodotta dalle cellule di Schwann, non da oligodendrociti. LESIONE PRIMARIA: dalla corteccia al secondo neurone di moto LESIONE SECONDARIA: dal secondo neurone di moto in poi Eziologia La causa iniziale della SM è sconosciuta (è possibile anche una pluralità di cause); nella patogenesi sono implicate sia una demielinizzazione flogistica immuno mediata sia lesioni a carico degli assoni dei neuroni del SNC. Le valutazioni anatomo patologiche del tessuto cerebrale di pazienti con SM hanno evidenziato la presenza di infiltrati perivasali di linfociti e monociti, l espressione di antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità (major histocompatibility complex, MHC) di classe II da parte delle cellule riscontrate nelle lesioni, la presenza di chemiochine, linfochine e monochine secrete dalle cellule attivate, e nessuna evidenza di processo infettivo. Sono state dimostrate anche alterazioni immunologiche nel sangue e nel liquor, un associazione con alcuni allo tipi MHC di classe II e la responsività della SM alle terapie immunomodulanti. 1

2 Nell eziologia della SM sono sicuramente coinvolti fattori ambientali e genetici. In alcune popolazioni che vivono alle latitudini settentrionali l incidenza della SM è molto elevata. FAMIGLIE, ETNIE, GEMELLI HLA Predisposizione ereditaria Clone di cellule T autoreattive AGENTE AMBIENTALE VIRALE / SUPERANTIGENE Periodo di latenza ( anni) TRIGGER SISTEMICO (inf. virale, puerperio etc.) Attivazione nel SNC di cellule T antigene specifiche TRIGGER LOCALI (virus) Reazione infiammatoria locale Nuovi cloni Di cellule- T autoreattive DEMIELINIZZAZIONE Rilascio di antigeni Non è stata individuata una causa infettiva precisa, ma si ritiene che uno o più virus a distribuzione ubiquitaria possano indurre un processo autoimmune in individui suscettibili. L influenza genetica è stata evidenziata dall elevata concordanza tra gemelli monozigoti (a differenza di quanto accade tra gemelli di zigoti), dalla presenza di più casi di SM nell ambito di alcune famiglie, dalla diversa incidenza della SM nelle differenti razze e dall associazione con alcuni allo tipi MCH di classe II. Infiammazione citochine, complemento, anticorpi Rottura della barriera Demielinizzazione (blocco della conduzione) Gliosi Rimielinizzazione (non sempre viene ripresa la conduzione assonale, potrebbe essere insufficiente) 2

3 L evento più precoce che, nella SM, segue all infiammazione è la compromissione della barriera emato encefalica, a cui fa seguito la comparsa di un infiltrato di cellule mononucleate a localizzazione perivenulare e quindi la formazione di un area circoscritta di demielinizzazione. Per tale processo è necessaria la presenza di macrofagi, mentre linfociti B e plasmacellule circondano i vasi sanguigni cerebrali di piccolo diametro. I linfociti T e i monociti infiltrano il parenchima (encefalo o midollo). Nella lesione acuta della SM sono inoltre presenti prodotti della risposta immune quali immunoglobuline, interleuchine, IFN e tumor necrosis factor. Infine, vi sono numerose evidenze che nella SM siano coinvolti anche gli assoni, la cui lesione spiega la progressiva comparsa di atrofia cerebrale e di deficit neurologici permanenti nei pazienti con SM. Epidemiologia La sua incidenza annuale varia nelle diverse popolazioni da 1,5 a 11 casi per e sembra essere in aumento. Esordisce di solito tra i 15 e i 50 anni ed è più frequente nelle donne. - Razza: caucasici e cinesi i più colpiti - Familiarità: rischio di base 0,2%, rischio per i parenti di primo grado 3%, per parenti di secondo grado 1% - Sesso: rischio più elevato di 1,4 volte nelle donne - sistema HLA: Cromosoma 6 (DR2, DR4) Migrazione: Vi è un rischio elevato per emigrati in Paesi ad alto rischio per età < 15 anni, il rischio non aumenta così tanto per soggetti che migrano dopo i 15 anni. Ambiente fisico - latitudine - altitudine - clima - tossici ambientali - l esposizione a solventi organici ha un debole associazione positiva Ambiente biologico - agenti infettivi - agenti virali - dieta - traumi - gravidanze - animali domestici Forme cliniche remittente progressiva progressiva con ricadute secondariamente progressiva 3

4 I singoli episodi di demielinizzazione flogistica possono avere un corrispettivo clinico denominato riesacerbazione o ricaduta o poussée, al quale fa seguito, nella maggioranza dei casi, un miglioramento almeno parziale dei deficit; si viene così a configurare il tipico decorso recidivante remittente delle prime fasi di malattia. Diagnosi La formulazione della diagnosi di SM si basa sulla presenza di: 1) Sintomi di interessamento del SNC a decorso recidivante remittente o progressivo; 2) Evidenza di almeno due lesioni a carico della sostanza bianca in sedi separate del SNC; 3) Età appropriata del paziente; 4) Esclusione di possibili cause alternative di tale quadro clinico (quali ictus recidivanti o lupus eritematoso sistemico) La diagnosi è quindi essenzialmente clinica, gli esami di laboratorio e strumentali sono utili per avvalorare la diagnosi così formulata. Sintomi d esordio Disturbi sensitivi (parestesie) Disturbi equilibrio Neurite ottica (il nervo ottico è l unico nervo cranico con mielina di tipo centrale) dolore retrobulbare e disturbo visivo. All oftalmoscopia si nota un pallore temporale della papilla. Ricorda però che molti soggetti dopo avere avuto la neurite ottica non sviluppano la sclerosi multipla. Diplopia: viene colpito il fascicolo longitudinale posteriore o mediale Debolezza progressiva Mielite traversa Segno di Lhermitte: frequentissimo, scossa che attraversa la schiena se il paziente abbassa il capo Disturbi sensibilità viso Dolore Segno di Babinski: Estensione lenta e maestosa dell alluce. Può essere associato a sventagliamento delle dita. Non sempre è positivo in presenza di paralisi spastica. Sintomi che non suggeriscono una SM Fase conclamata - Esordio prima di 10 o dopo 55 anni - Demenza precoce - Afasia - Disturbi della coscienza - Convulsioni - Disturbi extrapiramidali - Fascicolazioni TRIADE DI CHARCOT - Neurite ottica - Interessamento del sistema piramidale - Interessamento del sistema cerebellare (atassia) ANDATURA PARAPARETICO ATASSOSPASTICA 4

5 Difficilmente si trova uno sclerotico ipotonico, solitamente vi è spasticità. Il paziente allarga le braccia e le gambe (ATASSIA DELLA MARCIA) per aumentare l equilibrio. PAROLA SCANDITA O ABURRATA: Vi è un tremore della voce per interessamento del cervelletto INCONTINENZA SFINTERICA: Per interessamento dei fasci piramidali. RICORDA: le lesioni della SM sono sottocorticali. D.D. Con vasculite Esami di laboratorio Indagini immunologiche Bande oligoclonali nel LCS % alta sensibilità, bassa specificità la loro assenza non esclude la malattia Sintesi intratecale di IgG Aumento del rapporto IgG / Albumina nel liquor L esame chimico fisico del liquor è si solito normale; talora si riscontrano lieve iperproteinorrachia e/o lieve pleocitosi (< 50 cellule mononucleate). Nella maggior parte dei pazienti con SM vi è un aumentata produzione anticorpale intratecale; bande oligoclonali, aumentata concentrazione di IgG, presenza di anticorpi contro la proteina basica della mielina. Tests neurofisiologici Potenziali evocati visivi (PEV) 80 90% Potenziali evocati acustici (BAEP) Potenziali evocati somatosensoriali (PES) Potenziali evocati motori (PEM) I potenziali evocati (somatosensoriali, visivi, uditivi) presentano spesso una latenza aumentata (conseguenza di una ridotta velocità di conduzione o di un blocco di conduzione lungo le diverse vie afferenti), confermando la natura multifocale del coinvolgimento del SNC. Es. Se un giovane donna si fa una emiparesi da vasculite, i potenziali evocati saranno normali Valori fisiologici nel liquor Fattori prognostici Sfavorevoli - esordio tardivo - esordio polisindromico - disturbi psichici precoci - andamento cronico progressivo dall esordio Favorevoli - esordio precoce - brevità dei sintomi iniziali - lungo intervallo tra primo e secondo episodio - esordio monosintomatico 5

6 - evoluzione attenuata nei primi 5 anni Ricorda: L ernia non dà mai spasticità. In un paziente con ernia L4-L5, L5-S1 e spasticità agli arti inferiori, sappi che i sintomi non sono determinati da quell ernia lombare. Fattori scatenanti GRAVIDANZA: minor numero di ricadute rispetto alla frequenza attesa PUERPERIO: maggiore frequenza di riesacerbazioni CONTRACCEZIONE: nessuna modificazione del decorso della malattia RACHICENTESI: nessuna influenza STRESS EMOTIVI: possibile influenza negativa FEBBRE: transitorio peggioramento clinico VACCINAZIONI: dati discordanti Domande a cui rispondere Esami strumentali Gli esami di neuroimaging sono le indagini strumentali più utili per la conferma della diagnosi clinica. La tomografia computerizzata (TC) cerebrale mostra talora aree di ipodensità a livello della sostanza bianca, ma è un indagine relativamente poco sensibile e risulta spesso negativa. Per tali motivi, ma risonanza magnetica (RM) ha ormai sostituito la TC quale esame di neuroimaging d elezione nei pazienti con sospetta SM. Evidenzia alterazioni in più dell 85% dei pazienti con SM clinicamente definita. Tipicamente le lesioni sono multifocali, appaiono iperintense nelle immagini T2 pesate e in quelle pesate a densità protonica, prevalentemente localizzate nella sostanza bianca periventricolare, nel corpo calloso, nel cervelletto, nei peduncoli cerebellari, nel tronco encefalico e nel midollo spinale. Di solito la RM evidenzia nelle immagini T2 pesate, molte più lesioni iperintense di quanto sospettabile sulla base dei dati clinici. Le lesioni di fase acuta assumono contrasto dopo somministrazione endovenosa di gadolinio, risultando iperintense nelle immagini T1 pesate. D.D. Trattamento RMN - anormale nel 78 95% dei pazienti con SM definita - lesioni prevalentemente nella sostanza bianca - in sede periventricolare e sottotentoriale - gadolinium enhancement per 4 8 settimane dopo l esordio della placca CARATTERISTICHE RELATIVAMENTE SPECIFICHE - coinvolgimento del lobo temporale - lesioni orientate perpendicolarmente - prevenire le ricadute - prevenire la demielinizzazione e il danno assonale - agire sui sintomi - ridurre disabilità ed handicap 6

7 Terapia specifica Esacerbazioni acute Boli di mg/die di metilprednisolone endovena per tre giorni consecutivi: riduce il tempo della poussè Prevenzione delle poussées nella SM recidivante - remittente Interferone β - 1a Interferone β - 1b Glatiramer acetato Vedi Rita L obiettivo principale del trattamento della SM è impedire la progressiva disabilità che si produce con il ripetersi degli attacchi nella SM recidivante/remittente o nel corso della forma progressiva cronica, meno frequente. La somministrazione di corticosteroidi è un efficace trattamento a breve termine degli episodi di esacerbazione, ma non modifica il decorso della malattia. E stato approvato l utilizzo di due tipi di IFN - β ricombinante, l IFN β - 1a e l IFN β - 1b, per la SM recidivante remittente. La terapia con IFN - β riduce la frequenza e la gravità delle poussées di SM, rallenta la progressione della disabilità, riduce il numero e il volume delle nuove lesioni evidenziabili alla RM. Gli effetti collaterali più frequenti sono l insorgenza di una sindrome simil influenzale transitoria dopo ogni somministrazione. Nei pazienti con SM recidivante remittente è utilizzato anche il glatimer acetato, un polipeptide con struttura simile a componenti mielinici, che può inibire la reazione immune cellulo mediata nei confronti della mielina. E somministrato per via sottocutanea a cadenza quotidiana. Riduce la frequenza delle ricadute; l effetto collaterale più frequente è l insorgenza di edema ed arrossamento cutaneo nella sede di iniezione. Viene utilizzato il mitoxantrone (antiblastico) per il suo effetto immunosoppressivo ma l effetto della terapia immunomodulante sulla disabilità a lungo termine causa da SM è ancora ignoto. 7