Emofilia A acquisita: descrizione di un caso clinico in età geriatrica

Transcript

1 Emofilia A acquisita: descrizione di un caso clinico in età geriatrica Walter Boddi, Stefania Machetti, Nicola Sodi, Lucia Sammicheli, Graziella Cati, Giovanna Marotta, Laura Sabatini *, Roberto Cappelli** Acquired hemophilia is a rare coagulopathy in adults, associated with bleeding complications. Although the etiology of this disorder remains obscure, an autoimmune mechanism produces the development of autoantibodies against factor VIII. About half of cases are associated with other conditions, mainly post-partum, underlying cancer, autoimmune disease. An 81-year-old male was admitted to the hospital with extensive hematomas (neck, chest, arms and lower limbs). There was no family or personal history of congenital bleeding diathesis. He had chronic bronchitis and cerebrovascular disease; no drugs had been used during the month prior to noted symptoms. Laboratory parameters revealed: hemoglobin 10.9 g%, normal platelet count and white blood cells, prolonged activated partial thromboplastin time (98 s), with normal prothrombin time and fibrinogen concentration. An activated partial thromboplastin time mixing study did not show any correction, suggesting a coagulation inhibitor. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies were negative. Biochemical, immunological tests and tumor markers were normal. Thoracic and abdominal computed tomographic scan did not reveal pathological images or hematomas. Analysis of clotting factors revealed decreased factor VIII (< 2%) and elevated factor VIII inhibitor (55 Bethesda units). Idiopathic acquired hemophilia diagnosis was made. Red blood cell transfusion and human factor VIII (2000 U/day for 7 days) infusion were initiated, intravenously with methylprednisolone. A progressive improvement in clinical conditions and laboratory parameters was observed. After 18 days the patient was discharged and treated with prednisone. At follow-up control the clinical conditions and laboratory parameters were normal. (Ann Ital Med Int 2005; 20: ) Key words: Acquired hemophilia; Bleeding complications; Factor VIII inhibitors; Geriatric patient. Introduzione L emofilia acquisita è una coagulopatia rara, caratterizzata dallo sviluppo, con meccanismo patogenetico autoimmune, di anticorpi contro il fattore VIII; si manifesta con complicanze emorragiche che talvolta risultano fatali. I dati della letteratura relativi alla sua incidenza sono limitati, tuttavia si ritrova approssimativamente 1 caso per milione di abitanti per anno 1. La localizzazione delle emorragie è prevalentemente a livello cutaneo e muscolare, si possono osservare anche emorragie nell apparato digerente, urinario e respiratorio. Si differenzia dalla forma congenita dove si osservano prevalentemente emorragie articolari 1,2. Può associarsi a malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide), a tumori solidi, a malattie linfoproliferative, alla gravidanza ed al postpartum 3-6 ed anche alla somministrazione di farmaci 4,5,7. Nel 50% dei casi tuttavia si tratta di condizioni idiopati- U.O. di Medicina Interna (Primario: Dr. Walter Boddi), Ospedale Campostaggia, ASL 7 di Poggibonsi (SI), *U.O. Laboratorio di Ematologia e Coagulazione (Direttore: Dr.ssa Laura Sabatini), Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, **Dipartimento di Medicina Interna, Cardiovascolare e Geriatrica (Direttore: Prof. Sandro Forconi), Università degli Studi di Siena 2005 CEPI Srl che. Solitamente l emorragia si presenta in forma severa, può risultare fatale nel 20% dei casi, generalmente nelle prime settimane dall esordio della sintomatologia, raramente la malattia è diagnosticata in una fase preclinica, con un riscontro occasionale di un allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aptt) 1. Risultano utili alla diagnosi, oltre ai segni clinici prima descritti ed all allungamento dell aptt, la dimostrazione di ridotti livelli di fattore VIII, con associata presenza dei relativi inibitori espressi in unità Bethesda (BU/mL) 8. Data la rarità della malattia non esistono studi prospettici randomizzati, ma studi retrospettivi di raccolte di casi clinici; non sono pertanto disponibili linee guida da cui ricavare indicazioni utili nella condotta terapeutica. Tuttavia gli obiettivi sono identificabili nel controllo dell emorragia e nell eradicazione degli anticorpi anti-fattore VIII. Per raggiungere il primo le opzioni disponibili sono rappresentate dall impiego del fattore VII ricombinante, del fattore VIII (derivato da plasma umano, concentrati di fattore VIII ricombinante, concentrati di fattore VIII porcino), della desmopressina (1-deamino-8-d-arginina vasopressina), del complesso protrombinico attivato, della plasmaferesi, delle immunoglobuline 1. Costituiscono criterio di scelta: la 192

2 Walter Boddi et al. gravità dell emorragia, i livelli plasmatici di fattore VIII e dell inibitore. Il fattore VII ricombinante, impiegato nel trattamento dell emofilia congenita, costituisce l opzione di scelta per il trattamento delle forme acquisite con elevato titolo di inibitore 9,10. L impiego del fattore VIII umano può essere considerato in caso di emorragie minori e bassi livelli di anticorpi anti-fattore VIII (< 10 BU/mL) 4. La somministrazione di desmopressina produce un rapido incremento di fattore VIII e può essere utile nel caso di emorragie di minore entità e con basso titolo di inibitore (< 3 BU/mL) 2,11,12. L impiego di immunoglobuline ad alte dosi produce un controllo delle emorragie nel 23-37% dei pazienti con basso titolo di inibitore 13, anche se i dati disponibili sono insufficienti per fornire indicazioni su una possibile azione delle immunoglobuline nella soppressione dell inibitore 1. In particolari condizioni cliniche, nelle quali si richiede un rapido ripristino dell emostasi può essere impiegata la plasmaferesi, che ha tuttavia un effetto temporaneo e richiede comunque una terapia sostitutiva 14. Per l eradicazione degli autoanticorpi o per la soppressione del clone cellulare responsabile della loro produzione sono indicate diverse possibilità. Viene proposto come primo impiego l uso degli steroidi da soli 15,16, oppure in caso di insuccesso si possono associare a ciclofosfamide, vincristina, ciclosporina, immunoglobuline endovena 1, Sono descritte delle remissioni spontanee, tuttavia il paziente rimane a rischio elevato con il persistere degli autoanticorpi 4. Caso clinico Nel gennaio 2003 si ricoverava presso l U.O. di Medicina Interna un uomo di 81 anni, in seguito alla comparsa di emorragie cutanee diffuse insorte in pochi giorni, con ematomi localizzati alla base del collo, nella parete toracica bilateralmente, agli arti superiori ed inferiori. Non c era storia personale e familiare di malattie emorragiche, non venivano riferiti traumi, non erano presenti ematuria o melena. Il paziente non aveva assunto farmaci. I familiari riferivano un rallentamento ideo-motorio comparso negli ultimi mesi. Nell anamnesi patologica remota veniva riferito: fumo di sigaretta da molti anni ed una broncopneumopatia cronica ostruttiva con periodiche riacutizzazioni, un attacco ischemico transitorio nel 1988 e 2 anni prima l asportazione di un papilloma vescicale. Non era presente ipertensione arteriosa, né diabete mellito. Due mesi prima del ricovero il paziente aveva eseguito degli esami ematochimici per un controllo di routine ed erano risultati normali, compreso l assetto coagulativo. Obiettivamente all ingresso il paziente si presentava orientato nel tempo e nello spazio, in scadenti condizioni di nutrizione, buono lo stato di idratazione, cute e mucose pallide, presenza di numerosi ematomi cutanei nelle sedi prima descritte; non si rilevavano linfoadenopatie superficiali; al torace iperfonesi diffusa con rari rumori secchi; al cuore toni puri e pause libere, pressione arteriosa 140/70 mmhg; addome pianeggiante trattabile non dolente né dolorabile, organi ipocondriaci nei limiti; iposfigmia dei polsi arteriosi periferici agli arti inferiori; elettrocardiogramma normale. Gli esami di laboratorio eseguiti all ingresso mostravano: anemia normocromica (emoglobina 10.9 g%); nei limiti la funzionalità renale ed epatica, all elettroforesi un incremento delle gamma-globuline (25.3%) con protidemia totale normale. Nei limiti risultavano: il numero delle piastrine, il tempo di protrombina, il fibrinogeno, il D-dimero, mentre risultava allungato l aptt a 98 s (v.n s). Normale il tempo di emorragia. Negativa la ricerca del sangue occulto fecale e di ematuria, entrambi ripetuti più volte. Nei 2 giorni successivi al ricovero il paziente si è ulteriormente anemizzato (emoglobina 7.9 g%) con incremento dell ampiezza degli ematomi. Nel frattempo era stata ricercata la causa dell allungamento dell aptt, che non risultava corretto dall aggiunta di plasma normale, indicando la presenza di un inibitore della coagulazione. Negativa era risultata la ricerca dell anticoagulante lupico e degli anticorpi anticardiolipina. In considerazione del quadro clinico e degli esami di laboratorio è stata ipotizzata la presenza di emofilia acquisita, confermata dalla riduzione del fattore VIII (< 2%) e dalla presenza degli autoanticorpi specifici contro il fattore VIII a titolo elevato, 55 BU/mL 22,23. Nella norma sono risultati: i fattori IX, X, XI, XII e XIII, e von Willebrand, l attivatore tissutale del plasminogeno, l inibitore dell attivatore del plasminogeno. Per la gravità delle manifestazioni emorragiche e il grado di anemizzazione raggiunta abbiamo praticato tre trasfusioni di sangue. È stata effettuata terapia con fattore VIII umano alla dose di 2000 U/die endovena per 7 giorni ed è stata iniziata terapia steroidea con metilprednisolone alla dose di 80 mg/die endovena per 9 giorni e poi a 40 mg/die nei 5 giorni successivi. Si è osservato un rapido miglioramento delle condizioni cliniche del paziente con progressiva riduzione dell aptt fino a valori pressoché normali. Dopo 15 giorni dall ingresso in ospedale l emogramma mostrava valori di emoglobina di 12.4 g%, aptt 40 s, gli inibitori specifici anti-fattore VIII 4.3 BU/mL, ai limiti della norma i livelli di fattore VIII (Fig. 1). Gli ematomi presentavano una normale evoluzione con progressivo riassorbimento. Contemporaneamente sono stati eseguiti altri accertamenti per ricercare le cause della malattia. Il dosaggio delle frazioni del complemento e delle immunoglobuline G, A ed M era normale, con presenza all immunofissazione di lievissima banda monoclonale di tipo immunoglobulina 193

3 Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005 FIGURA 1. Andamento dei parametri di laboratorio durante il ricovero in relazione alla terapia. Sull asse orizzontale i giorni di degenza; sull asse verticale di destra i valori di emoglobina (Hb, g%); sull asse verticale di sinistra i valori di tempo di tromboplastina parziale attivato (aptt) (s), del fattore VIII (%), degli anticorpi anti-fattore VIII (BU/mL). M/kappa, non confermata nei controlli successivi. I marker tumorali (antigene carcinoembrionale, CA 125, CA 19-9, alfafetoproteina, antigene prostatico specifico) sono risultati nei limiti. Negativa è risultata la ricerca di anticorpi antinucleo, anti-dna nativo, antiantigeni nucleari estraibili; negativi il reuma test e la reazione di Waaler-Rose. La tomografia assiale computerizzata del torace e dell addome ha escluso sia la presenza di raccolte ematiche in sede toracica e retroperitoneale, sia la presenza di masse riferibili a neoplasie. La tomografia assiale computerizzata del cranio non ha rilevato lesioni encefaliche espansive né modificazioni del sistema liquorale. Alla dimissione il paziente ha continuato la terapia steroidea con prednisone alla dose di 50 mg/die per os, dose che è stata progressivamente ridotta nelle 4 settimane successive, dimezzando la dose giornaliera ogni settimana. Dopo 1 mese il paziente è tornato alla nostra osservazione per una riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, gli ematomi erano in regressione, i valori di aptt erano normali, nei limiti i valori di fattore VIII, negativa la ricerca degli inibitori del fattore VIII, la cui presenza durante il ricovero poteva essere così considerata transitoria e la terapia cortisonica da sola aveva dimostrato la sua efficacia nel controllo degli inibitori. Anche gli altri esami ematochimici erano nella norma, compresa l elettroforesi delle proteine. Il paziente è stato dimesso in discrete condizioni generali e con risoluzione apparente della malattia ematologica. Abbiamo seguito il paziente con un follow-up telefonico, consigliando di controllare ogni 2 settimane l emocromo, il tempo di protrombina, l aptt nei 3 mesi successivi. Gli esami di laboratorio sono risultati sempre nella norma. Dopo 1 anno il paziente è stato rivalutato e non presentava segni di ripresa della malattia emorragica. I test di laboratorio relativi alla coagulazione si mantenevano nei limiti. Non erano emersi dati clinici e strumentali riferibili alla presenza di una neoplasia. Abbiamo considerato il paziente guarito dall emofilia acquisita, che è stata considerata come una forma idiopatica. Discussione In questa presentazione viene riferito il caso di un paziente anziano con emofilia acquisita, patologia di rara osservazione, esordita con emorragie cutanee diffuse. Questa localizzazione è tipica delle forme acquisite di emofilia e si differenzia dalla forma congenita dove l interessamento è prevalentemente articolare. Secondo una recente revisione della casistica, la localizzazione sottocutanea dell emorragia è presente nell 88% dei soggetti e nel 33% è l unica localizzazione 15, come nel nostro paziente. Sono tuttavia presenti, nella forma acquisita, altre localizza- 194

4 Walter Boddi et al. zioni emorragiche (retroperitoneo, apparato digerente, apparato urinario), che può essere opportuno ricercare 1. La malattia costituisce un emergenza medica, tanto che il 75% dei pazienti richiede una trasfusione 10 ; presenta una mortalità elevata soprattutto nelle prime settimane dall esordio clinico e nel soggetto anziano 1. A tal proposito è necessario un rapido inquadramento diagnostico, guidato dai dati clinici e confermato da quelli di laboratorio, con il dosaggio dei livelli del fattore VIII ed il titolo dei suoi inibitori 1,2,5,8. Questi parametri di laboratorio se da un lato sono indispensabili per l esatta definizione diagnostica, dall altro non sembrano avere un valore predittivo per la definizione della gravità dell emorragia 4,13, inoltre inaspettatamente i soggetti con livelli di inibitore più elevato sembrano avere una prognosi migliore 1. Nel nostro caso la ricerca del meccanismo patogenetico è stata infruttuosa, come del resto capita nella metà dei casi, che risultano di natura idiopatica 4,5. Non sono emersi elementi a cui poter attribuire la responsabilità dell attivazione della malattia emorragica. Il rilievo di una banda monoclonale all immunoelettroforesi, peraltro non confermata in controlli successivi, non ha configurato un quadro di malattia linfoproliferativa. È stata esclusa la presenza di malattie del collageno sia dal punto di vista clinico che di laboratorio. È stata esclusa la presenza di una neoplasia, anche al follow-up ad 1 anno di distanza. Per quanto riguarda l esordio della malattia, il paziente aveva eseguito 2 mesi prima del ricovero gli esami di laboratorio, che comprendevano anche tempo di protrombina ed aptt risultati normali. Questi dati confermano l imprevedibilità dell esordio clinico della malattia. Per quanto riguarda la terapia non esistono delle indicazioni strutturate come linee guida, tuttavia in caso di elevati livelli di inibitore l opzione da preferire è quella dell impiego del fattore VII ricombinante 9. Nel nostro caso ci siamo trovati costretti ad impiegare il fattore VIII umano, essendo l unico disponibile, in quel momento, presso la farmacia ospedaliera. Per l eradicazione degli inibitori sono proposte diverse strategie che prevedono l impiego degli steroidi, da soli o in associazione con ciclofosfamide, azatioprina, immunoglobuline endovena. L impiego degli immunosoppressori porta ad un buon controllo degli inibitori nella quasi totalità dei pazienti, anche se nonostante l eradicazione, la mortalità riguarda un terzo dei soggetti trattati 4. La ciclofosfamide si è dimostrata superiore al cortisone nell eradicazione degli inibitori, ma non nella sopravvivenza. Infatti sono stati osservati più decessi per le conseguenze dell immunosoppressione che non per l emorragia 1-4. Nell emofilia acquisita sono considerati fattori prognostici negativi: la presenza di comorbilità, l età avanzata e la non completa remissione degli inibitori 1. La nostra scelta si è indirizzata verso l impiego esclusivo del cortisone, in relazione ai possibili effetti collaterali della terapia immunosoppressiva, più frequenti nei soggetti anziani 1. Questa strategia terapeutica è stata adottata con successo anche in un altro caso clinico descritto recentemente 24. In conclusione, l emofilia acquisita è una malattia rara che tuttavia deve essere sospettata in presenza di emorragie massive, approntando un corretto percorso diagnostico. L impiego del fattore VII ricombinante è l opzione terapeutica da preferire nel controllo dell emorragia, soprattutto in presenza di livelli elevati di autoanticorpi; può tuttavia essere proposto anche l impiego del fattore VIII. L impiego della terapia steroidea può essere sufficiente nella soppressione degli inibitori del fattore VIII, ma può essere necessario ricorre anche all impiego di immunosoppressori. Riassunto L emofilia acquisita è una coagulopatia rara, caratterizzata dallo sviluppo, con meccanismo patogenetico autoimmune, di anticorpi contro il fattore VIII; si manifesta con complicanze emorragiche che talvolta risultano fatali. Nella metà dei casi l etiologia rimane sconosciuta; può associarsi a neoplasie, malattie del collageno, alla gravidanza. Un uomo di 81 anni è stato ricoverato per la comparsa di emorragie sottocutanee (base del collo, parete toracica, arti superiori ed inferiori). Non era presente storia personale e familiare di malattie emorragiche. Il paziente da molti anni presentava bronchite cronica ostruttiva, 15 anni prima aveva avuto un attacco ischemico transitorio. Due mesi prima del ricovero aveva eseguito esami ematochimici di routine risultati normali, non assumeva alcuna terapia. All ingresso si presentava in scadenti condizioni generali con ematomi cutanei diffusi. Dagli esami di laboratorio emergevano: anemia grave, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato a 98 s, normale il numero delle piastrine, il fibrinogeno ed il tempo di protrombina, negativa la ricerca dell anticoagulante lupico e degli anticorpi anticardiolipina. Una tomografia assiale computerizzata del torace e dell addome escludeva la presenza di masse o ematomi, negativa la ricerca dei marker tumorali e di malattie del collageno. Era presente una riduzione del fattore VIII (< 2%) e la ricerca di anticorpi anti-fattore VIII risultava positiva (55 unità Bethesda). È stata fatta diagnosi di emofilia acquisita idiopatica. Sono state effettuate tre trasfusioni di sangue, sono stati somministrati il fattore VIII umano (2000 U/die per 7 giorni) e steroidi. Si è osservato un progressivo miglioramento del quadro clinico e normalizzazione dei dati di laboratorio. Parole chiave: Complicanze emorragiche; Emofilia acquisita; Inibitori del fattore VIII; Paziente anziano. 195

5 Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005 Bibliografia 01. Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernadez Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol 2003; 121: Boggio LN, Green D. Acquired hemophilia. Rev Clin Exp Hematol 2001; 5: Sallah S, Nguyen NP, Abdallah JM, Hanrahan LR. Acquired hemophilia in patients with hematologic malignancies. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: Morrison AE, Ludlam CA. Acquired haemophilia and its treatment. Br J Haematol 1995; 89: Bossi P, Cabane J, Ninet J, et al. Acquired hemophilia due the factor VIII inhibitors in 34 patients. Am J Med 1998; 105: Baudo F, Mostarda G, De Cataldo F. Acquired factor VIII and factor IX inhibitors: survey of the Italian Association of Haemophilia Centres (AICE). Register of acquired factor VIII/IX inhibitors. Haematologica 2003; 88 (Suppl 12): van Beek EJ, Peters M, tencate JW. Factor VIII inhibitor associated with ciprofloxacin. Thromb Haemost 1993; 69: Baudo F, de Cataldo F. Acquired hemophilia: a critical bleeding syndrome. Haematologica 2004; 89: Hay CR, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired haemophilia with recombinant factor VIIa: a multicentre study. Thromb Haemost 1997; 78: Scharrer I. Recombinant factor VIIa for patients with inhibitors to factor VIII or IX deficiency or factor VII deficiency. Haemophilia 1999; 5: Muhm M, Grois N, Kier P, et al. 1-Deamino-8-D-arginina vasopressin in the treatment of non-haemophilic patients with acquired factor VIII inhibitor. Haemostasis 1990; 20: Mannucci PM. Desmopressin: a nontrasfusional form of treatment for congenital and acquired bleeding disorders. Blood 1988; 72: Schwartz RS, Gabriel DA, Aledort LM, Green D, Kessler CM. A prospective study of acquired (autoimmune) factor VIII inhibitors with high-dose intravenous gammaglobulin. Blood 1995; 86: Jansen M, Schmaldienst S, Banyai S, et al. Treatment of coagulation inhibitors with extracorporeal immunoadsorption (Ig- Therasorb). Br J Haematol 2001; 112: Collins P, Macartney N, Davies R, Lees S, Giddings J, Majer R. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol 2004; 124: Spero JA, Lewis JH, Hasiba U. Corticosteroid therapy for acquired FVIII:C inhibitors. Br J Haematol 1981; 48: Green D, Rademaker AW, Briet E. A prospective, randomized trial of prednisone and cyclophosphamide in the treatment of patients with factor VIII autoantibodies. Thromb Haemost 1993; 70: Söhngen D, Specker C, Bach D, et al. Acquired factor VIII inhibitors in nonhemophilic patients. Ann Hematol 1997; 74: Lian EC, Villar MJ, Noy LI, Ruiz-Dayao Z. Acquired factor VIII inhibitor treated with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Am J Hematol 2002; 69: Dykes AC, Walker ID, Lowe GD, Tait RC. Combined prednisolone and intravenous immunoglobulin treatment for acquired factor VIII inhibitors: a 2-year review. Haemophilia 2001; 7: Yee TT, Taher A, Pasi KJ, Lee CA. A survey of patients with acquired haemophilia in a haemophilia centre over 28-year period. Clin Lab Haematol 2000; 22: Kessler CM. An introduction to factor VIII inhibitors: the detection and quantification. Am J Med 1991; 91: 1S-5S. 23. Hoyer LW. Factor VIII inhibitors. Curr Opin Hematol 1995; 2: Ali R, Özçelik T, Özkalemkas F, et al. Successful treatment of acquired haemophilia with prednisolone theraphy. Haemophilia 2003; 9: Manoscritto ricevuto il , accettato l Per la corrispondenza: Dr. Walter Boddi, U.O. di Medicina Interna, Ospedale Campostaggia, ASL 7, Località Campostaggia, Poggibonsi (SI). w.boddi@usl7.toscana.it 196