Il paziente difficile con epatite C

Transcript

1 Centro Regionale Specializzato per le Malattie del Fegato BOLZANO 11/12/2009 Il paziente difficile con epatite C Liliana Chemello M.D., Ph.D. Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Clinica Medica 5. Università-Azienda Ospedaliera di Padova

2 L ESPERIENZA CON α-ifn NELL EPATITE EPATITE C: Dalla Standard Of Cure (SOC) alla Specific Targeted Antiviral Therapy C (STAT-C) MonoTx IFNr 3MU CombiTx* IFNr+RBV STAT-C TripleTx 100% 80% NR NR RR % 40% RR MonoTx IFNr 6MU SOC* P-IFN+RBV 20% 0% oggi prossimi futuri Dati nel genotipo HCV-1 *Chemello et al. J.Hepatol 1995; Fried et al. NEJM 2002; Manns et al. Lancet 2003

3 FATTORI CHE POSSONO INFLUENZARE L EFFICACIA L DELLA TERAPIA PER L EPATITE L C Fattori Virus Ospite Cofattori Compliance Stadio Paziente SUCCESSO Malattia AEs TERAPIA Comorbidità Esperienza Strategia Medico Terapeutica Viral load HCV genotype Quasispecies Polym IL28A/B-IL29 IL29 Race Age Sex Genetics (HFE) Immune response Disease duration Cirrhosis Alcohol or drugs HBV coinfection HIV coinfection Steatosis/NASH Obesity/BMI

4 COSA IMPLICA LA FARMACOUTILIZZAZIONE? Efficacia/Effetti collaterali (strategia terapeutica: schema e monitoraggio di terapia). Spesa socio-sanitaria (programma di salute pubblica). Razionalizzazione di impiego (scelta dettata da priorità non casuali o emotive, ma derivanti da dati conosciuti e ponderati). La farmacoutilizzazione è indispensabile per la progettazione farmacoeconomia (analisi di costo-efficacia). Regime posologico: - dose raccomandata/ricevuta. Formulazione del farmaco: - dose fissa o dose prokg. Aderenza alla terapia: - esperienza clinica, - rapporto medico/paziente.

5 FARMACOUTILIZZAZIONE DI PEG-IFN alfa-2a e RBV Hadziyannis et al. Ann Intern Med. 2004;140: w 800 RBV 24w RBV 48w 800 RBV 48w RBVV Patients (%) Genotype % % 47 Patients (%) Genotype 2/ N = All Low High Patients HCV RNA HCV RNA 0 N = All Low High Patients HCV RNA HCV RNA

6 FARMACOUTILIZZAZIONE DI RBV-RAZIONALIZZATA RAZIONALIZZATA Peg-IFN alfa-2b Jacobson, et al. Hepatology 2007;46:971. Peg-IFN alfa-2a 60 Reddy et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: SVR (P =.006) Relapse Patients (%) > > > 97 Cumulative RBV Exposure respect to SD

7 LA FARMACOUTILIZZAZIONE STANDART OGGI Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) Planned duration 1000 mg if 75 kg 1200 mg if > 75 kg 48 wks 800 mg if 65 kg 1000 mg if > 65 to 85 kg 1200 mg if > 85 to 105 kg 1400 mg if >105 kg Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 800 mg 800 mg Planned duration 24 wks

8 PROGRAMMA REGIONALE MIGLIORAMENTO DELLA SORVEGLIANZA E CONTROLLO DELLE EPATOPATIE CRONICHE COMPLICANTI L INFEZIONE DA HCV: CIRROSI EPATICA ED EPATOCARCINOMA PROGETTO PILOTA DELLE PROVINCE DI PADOVA E VENEZIA Rete dell Osservatorio Regionale AZIENDA OSPEDALIERA DI PADOVA AZIENDA ULSS 16 PADOVA AZIENDA ULSS 17 MONSELICE - ESTE - MONTAGNANA PADOVA VENEZIA AZIENDA ULSS 15 CITTADELLA CAMPOSAMPIERO AZIENDA ULSS 14 PIOVE DI SACCO - CHIOGGIA AZIENDA ULSS 13 MIRANO DOLO - NOALE AZIENDA ULSS 12 VENEZIA - MESTRE AZIENDA ULSS 10 SAN DONA JESOLO - PORTOGRUARO

9 FARMACOUTILIZZAZIONE: DOSE RACCOMANDATA E PRESCRITTA % sottodosata % dose inappropriata, 58% sottodosata dose standard dose prescritta ug 50 ug 80 ug 100 ug 120 ug 150 ug Peg-IFN alfa-2a Peg-IFN alfa-2b N 455 casi con identiche caratteristiche epidemiolo giche, cliniche e virologiche 3 158/167 (95%)

10 STUDIO HEPCOVE: SVR IN RELAZIONE CON IL GENOTIPO % cases with SVR Peg-IFN-2A (180ug) Peg-IFN-2B(<1ug/kg) -LD Peg-IFN-2B(>1ug/kg) -SD p< p< % ALL HCV-1-4 HCV % 86

11 STUDIO HEPCOVE: SVR IN RELAZIONE CON IL PESO -LD -SD Peg-IFN-2A (180ug) Peg-IFN-2B(<1ug/kg) Peg-IFN-2B(>1ug/kg) % c a s e s w ith S V R p< p< ALL HCV-1-4 HCV-2-3 ALL HCV-1-4 HCV-2-3 Body weight <75 kg Body weight >75 kg

12 OBESITA E RISPOSTA ANTIVIRALE Charlton et al. Hepatology 2006

13 La sindrome metabolica ed il rapporto tra adipocita e fegato Grasso addominale Insulina ++ Catecolamine ++ Rilascio FFA + Grasso viscerale Insulina Catecolamine Rilascio FFA Funzione lipolitica Ingorgo di acidi grassi nel circolo mesenterico

14 La steatosi influenza la risposta alla terapia 98% % cases with SVR 89% 59% 59% 41% 40% 57% 35% 51% 24% No steatosis Steatosis 39% 21% HCV-2 + F0-1 F2,3,4 High Viral Load HCV 1,4.5.6 HCV-1,4.5,6 + HVL HCV-1,4.5,6 + HVL + F2,3,4 Poynard et al. Hepatology 2003.

15 LO STATO D INSULINO D RESISTENZA MODIFICA LA RISPOSTA ANTIVIRALE Risposta sostenuta % 100% 80% 60% 40% 20% odds ratio, 2.43; 95% CI, ; P= % 40% 20% 0% Homa <2 Homa 2-4 Homa >4 ROMERO-GOMEZ et al, Gastroenterology 2005;128:636

16 L INSULINO-RESISTENZA RENDE LA CELLULA RESISTENTE ALL INTERFERONE 1. L insulino resistenza stimola e si correla con lo stato di attività fibrogenetica epatica. 2. L insulino resistenza si correla con l obesità e la cirrosi pertanto riduce la disponibilità dell IFN circolante. 3. Nel sistema in vitro REPLICON, l insulino resistenza stimola la replicazione di HCV. Il paziente difficile con epatite C 4. Il virus HCV può interferire con i segnali mediati dall insulina e questo può condizionare uno stato di resistenza all interferone. METFORMINA mg/die

17 Steatosi ed epatite cronica virale Muoversi è una terapia economica, efficace, che non ha effetti collaterali, antidepressiva. TERAPIA ANTI-DISMETABOLICA Terapia insulino-resistenza peso corporeo Attività fisica Incremento sensibiltà a insulina - Metformina - Thiazolinedione Trattamento dislipidemia Trattamento sovraccarico di Fe Trattamento stress ossidativo Vitamina E Betaina SAMe N-acetylcisteina Silimarina

18 Steatosi ed epatite cronica virale Ospite - Obesità viscerale - Insulino-resistenza - Dislipidemia - Età Progressione di malattia? Influenze genetiche e comportamentali? HCV + STEATOSI Virus - Genotipo 3 - HCV-RNA Influenza a lungo termine sulla sopravvivenza? Risposta alla terapia antivirale? rischio HCC? Influenza sull outcome dei trapianti?

19

20 LA TERAPIA ANTIVIRALE MIGLIORA LA STEATOSI EPATICA % casi con steatosi Prima STEATOSI VIRUS- MEDIATA Risposta sostenuta Dopo Non risposta

21 SOVRACCARICO DI FERRO ED EPATOPATIA: UN FORTE LEGAME Contenuto corporeo di ferro (g) Necrosi ed infiammazione Ridotta sintesi proteica (transferrina, hepcidina, ecc) Shunt intraepatici Alterazioni dell eritropoiesi HFE (genetica) Nessun sintomo L eterozigosi C282Ye H63D sono le più frequenti nella popolazione generale: 12-26%, in casi con HCC: %. Mutazioni genetiche HCC Morte precoce Diabete bronzino Segni di danno d organo Sintomi non- specifici Le manifestazioni cliniche iniziano: dopo i anni nei maschi dopo la menopausa nelle femmine provoca aumentata fibrogenesi età Il ferro si accumula SEMPRE

22 SVR E CIRROSI HCV CORRELATA -10% -20%

23 ANTIVIRAL THERAPY IN HCV POSITIVE COMPENSATED CIRRHOTIC PATIENTS Consider for treating, preferably with PEGs and RIB for 48 wks, any HCV compensated cirrhotic patient if no contraindications are present. Treat for obtaining a SVR. Consider as positive predictive factors. Young age Genotype 2 RVR and EVR Adherence to therapy. Il paziente difficile con epatite C Absence of co-factors (obesity, alcohol abuse, depression). Hot topics in HCV treatment: AISF recommendations; 2009.

24 LIMITATIONS OF HCV TREATMENT IN PATIENTS WITH ADVANCED CIRRHOSIS Lesser viral response to treatment Genotype 1 more frequent Older age Cofactors (iron, diabetes, alcohol, obesity) Influence of fibrosis on the availability of drugs in the liver? IFN dosage may be limited by preexisting cytopenias Neutropenia Thrombocytopenia Fatigue as a limiting symptom Anemia (RBV-induced) Risk of severe myelosuppression, decompensation, sepsis and death.

25 Fattori critici per il successo terapeutico EASY TO USE or CHEAPER BETTER ADHERENCE = BETTER EFFICACY 75% SVR MOTIVATION CHOICE OF DRUGs Ready-to-use solution same starting dose for all or Weight-Based dose EARLY VIRAL RESPONSE 82% of patiens are HCV-RNA neg at week 12 TOLERABILITY CombiTx-related: Flu-like symptoms, myelosuppression, depression, anemia & injection site inflammation EFFECTIVE SIDE EFFECT MANAGENT

26 HCV RNA (log 10 IU/mL) Il paziente difficile con epatite C Suboptimal Virologic Responses PegIFN/RBV Null response Partial response Breakthrough Relapse 2 log 10 decline Limit of detection Weeks

27 CINETICA DI HCV DURANTE LA TERAPIA ANTIVIRALE 7 6 Le barre verticali indicano intervalli di confidenza al 0,95 HCV-RNA <5.2 Log HCV-RNA>5.2<5.8 Log HCV-RNA >5.8 Log 7 6 Le barre verticali indicano intervalli di confidenza al 0,95 Risposta e riattivazione Non risposta Risposta sostenuta 5 5 HCV-RNA Log10 UI/mL 4 3 HCV-RNA Log10 UI/mL pre-terapia 4 settim ane 12 settim ane 0 pre-terapia 4 settim ane 12 settim ane TERAPIA TERAPIA Slow Slow responder = positivo alla alla12 12 settimana (con (con viremia >2Log) >2Log) Non Non responder = positivo alla alla12 12 settimana (con (con viremia >4Log) >4Log)

28 CASI DIFFICILI DA TRATTARE Difficult-to-treat and Slow-responders Time to HCV RNA negativity Wk 0 Wk 12 Wk 24 Wk 48 HCV RNA undetectable for 36 weeks HCV RNA undetectable for 24 weeks CARATTERISTICHE: : HCV-1 1 con ALTA VIREMIA, STEATOSI, >FERRITINA, COFATTORI (STEATOSI, >BMI, INSULINO-RESISTENZA, CIRROSI, COINFEZIONI, COMORBIDITA, RAZZA, ETA

29 Shorter Treatment nel Genotipo HCV-1 1 con/senza RVR Retrospective analysis of multinational, randomized, phase III study: PegIFN alfa-2a + weight-based RBV (N = 740) Patients (%) Outcomes in Patients With RVR According to Treatment Length weeks 48 weeks Patients (%) Outcomes in Patients Without RVR According to Treatment Length EOT SVR 0 EOT SVR Jensen DM, et al. Hepatology. 2006;43:

30 Hoefs and Morgan Editoriale HEPATOLOGY Dic. 2007

31 Shorter-Therapy nel Genotipo HCV-1 1 con Low Viral Load 24 vs 48 weeks PegIFN alfa-2b + RBV in HCV-1 patients with low viral load (< 600,000 IU/mL) 24-week group received weight-based RBV 48-week group received 800 mg/day RBV (historical controls) SVR According to Time to First Negative HCV RNA Patients With SVR Week 4 Week 12 Week 24 Total Treatment Duration 24 weeks 48 weeks Time to First Negative HCV RNA Zeuzem S, et al. J. Hepatol. 2006;44:

32

33 HIGHER DOSES OF PEG-IFN alfa2a nel Difficult-to-treat Virologic outcomes tended to favor patients who received higher doses of both pegifn and RBV Virologic Response (HCV RNA < 50 IU/mL), % PegIFN 180 µg/wk + RBV 1200 mg/day (n = 46) PegIFN 180 µg/wk + RBV 1600 mg/day (n = 47) PegIFN 270 µg/wk + RBV 1200 mg/day (n = 47) PegIFN 270 µg/wk + RBV 1600 mg/day (n = 47) RVR (Week 4) EVR (Week 12) EOT (Week 48) SVR Null response Relapse* *Among patients with end-of-treatment response. Fried MW, et al. Hepatology. 2008;48:

34 REPEAT: PEGIFN ALFA-2a TREATMENT OF PEG-IFN alfa-2b NON RESPONDERS Randomization 2:1:1:2 Week 12 Week 48 Week 72 Week 96 Patients with chronic HCV infection not responsive to pegifn alfa- 2b/ RBV therapy PegIFN alfa-2a 360 µg/week + RBV 1000/1200 mg/day PegIFN alfa-2a 360 µg/week + RBV 1000/1200 mg/day PegIFN alfa-2a 180 µg/week + RBV 1000/1200 mg/day (n = 317) PegIFN alfa-2a 180 µg/week + RBV 1000/1200 mg/day (n = 156) PegIFN alfa-2a 180 µg/week + RBV 1000/1200 mg/day (n = 156) PegIFN alfa-2a 180 µg/week + RBV 1000/1200 mg/day (n = 313) Follow-up Follow-up 16% Follow-up 52/317 7% 11/156 14% Follow-up 22/156 9% 27/313 Jensen D, et al. Gastroenterol 2008.

35 60% dei casi 10% dei casi SU 100 CASI = 60 sono SVR (1 ciclo), mentre 10 relapser/slow responders (2 ciclo). DO < 10%

36 : vince se.. ha il mezzo più potente ed il pilota più esperto Easy-to to-treattreat