Ipertensione arteriosa Le cause

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1 In serie non selezionate di pazienti, l IA essenziale è la causa finale nel 94% dei casi L ipertensione secondaria curabile è relativamente rara Una nefropatia parenchimale è riscontrabile nel 4% dei casi Tutte le altre cause di ipertensione secondaria sono responsabili solo del 2% del totale Nefro-vascolare 1% Nefro-parenchimale 4% Ipertensione arteriosa Le cause Endocrine & miscellanea 1% Iperaldosteronismo primario Feocromocitoma S. di Cushing Altre cause Essenziale 94% IPERTENSIONE ARTERIOSA Definizione e classificazione CATEGORIA SISTOLICA DIASTOLICA OTTIMALE < 120 <80 NORMALE NORMALE-ALTA I.A. GRADO 1 (LIEVE) I.A. GRADO 2 (MODERATA) I.A. GRADO 3 (SEVERA) I. SISTOLICA ISOLATA Quando la pressione sistolica e diastolica di un paziente rientrano in categorie differenti, la classificazione va fatta in base alla categoria maggiore

2 IPERTENSIONE ARTERIOSA La terminologia Ipertensione sistolica isolata Ipertensione sisto-diastolica Ipertensione Borderline Ipertensione Labile Ipertensione ballerina Ipertensione da camice bianco Ipotensione ortostatica Ipertensione maligna da non usare

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4 Aumento dei valori pressori con l età Aumento della Pressione Sistolica fino e oltre i 70 anni Aumento della pressione diastolica fino ai 50 anni L ETA è di per se un fattore di rischio cardiovascolare Ipertensione Sistolica Isolata PAS >140, PAD< 90, Indice di perdita di elasticità delle arterie maggiori. E la forma di ipertensione tipica della popolazione anziana. La prevalenza di questa forma va dal 5-10% a 60 anni ad oltre il 40% dagli 80 in poi, ed ha assunto il ruolo di vero e proprio fattore di rischio CV. Secondo molti autori comunque la pressione differenziale, ancor più della PAS, è il principale fattore di rischio CV

5 CONSEGUENZE Aumento isolato della PS PD normale o diminuita Aumento del rischio di Cardiopatia ischemica Cardiopatia ipertensiva Alto rischio cardio-vascolare L ipertensione e l anziano: Punti chiave PA Diastolica Non ha valore predittivo di rischio cardiovascolare E ben controllata dal trattamento PA Sistolica Esprime sovraccarico pressorio. Determina la cardiopatia ipertensiva PA Differenziale Esprime il danno aterosclerotico delle grosse Arterie. Importante indice predittivo di malattie CV Nella stratificazione del rischio teniamo conto della PADiff!

6 Stratificazione del rischio cardiovascolare in base alla PA Rischio a 10 a.: Complic. cardiovasc. (fatalità) Basso < 15% (< 4%) Moderato 15-20% (4-5%) Elevato 20-30% (5-8%) Molto elevato > 30% (>8%) Ipertensione arteriosa linee guida 2007 PARAMETRI PER LA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE IPERTESO Livelli di PAS e PAD Età (U>55 aa, D>65 aa) Abitudine al fumo Fattori di rischio cardiovascolare Colesterolo tot>190 o LDL>115 o HDL M <40, F<46 Trigliceridi>150 Glicemia a digiuno OGTT alterata Familiarità per malattie cardio-vascolari precoci (M<55 aa e F<65 aa) Obesità addominale (crf addominale M>102 cm, F>88 cm) Diabete mellito (glicemia a digiuno 126 o glicemia post-prandiale>198)

7 Ipertensione arteriosa Linee guida 2007 PARAMETRI PER LA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE IPERTESO Danno d organo IVS all ECG o all ecocardiogramma Ispessimento carotideo o placche (IMT 0.9mm) creatinina (M , F ) Riduzione FG o della clearance della creatinina Microalbuminuria (30-300mg/24h) Ipertensione arteriosa Linee guida 2007 PARAMETRI PER LA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE IPERTESO Condizioni cliniche associate Mal. cerebro-vascolare: ictus ischemico, emorragia cerebrale, TIA Cardiopatia: IM, angina, procedure di rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco Nefropatie: nefropatia diabetica, insufficienza renale (creatinina M>1,5, F>1,4), proteinuria >300mg/24h Vasculopatia periferica Retinopatia III grado

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9 Pazienti controllati PA <140/90 mmhg

10 Progetto CUORE Osservazioni dell Istituto Superiore della Sanità 1/3 della popolazione italiana è ipertesa UOMINI DONNE 50% non trattati 22% non raggiunge il target 28% trattamento adeguato 34% non trattate 27% non raggiunge il terget 39% trattamento adeguato PRINCIPALI CAUSE D INSUCCESSO DELLA TX ANTIIPERTENSIVA Scarsa aderenza al trattamento farmacologico Non responder veri allla terapia Impiego non ottimale degli antiipertensivi Timore di effetti collaterali Mancata valutazione del rischio CV globale Presenza contemporanea di altri fattori di rischio: Diabete mellito Dislipidemie Obesità addominale Familiarità Condizioni cliniche associate: Patologia cardiaca Patologia vascolare Patologia cerebrale Patologia renale

11 IPOTENSIONE ORTOSTATICA Caduta di almeno 20mmHg della PAS o di almeno 10mmHg della PAD nel passaggio dal clino all orto CAUSE PIU FREQUENTI Farmaci Anemia Disidratazione Malnutrizione Stenosi aortica Allettamento prolungato M. di Parkinson Neuropatia diabetica Iponatriemia PRINCIPALI CONSEGUENZE Cadute Sincopi Eventi cardiovascolari

12 TERAPIA / SPECIFICITA L estrema eterogeneità della popolazione anziana rende impercorribile qualunque approccio che non tenga conto della singola realtà individuale: FRAGILITA COMORBILITA POLITERAPIA ETA BIOLOGICA MODIFICAZIONI D ORGANO LIVELLO DI AUTONOMIA FUNZIONALE Fattori imprescindibili nella valutazione del pz geriatrico per l alto rischio di esposizione a: Interazioni farmacologiche Effetti collaterali TRATTAMENTO PAS o PAD mmhg in più riscontri (PA normale-alta) Valutare gli altri FR, TOD, diabete, condizioni cliniche associate Stratificazione del rischio assoluto Cambiamento dello stile di vita e correzione dei FR e delle CCA Molto alto Alto Moderato Basso Terapia farmacologica Controllo frequente della PA Nessun intervento

13 TRATTAMENTO PAS o PAD mmhg in più riscontri (Ip. grado 1 e 2) Valutare gli altri FR, TOD, diabete, condizioni cliniche associate Stratificazione del rischio assoluto Cambiamento dello stile di vita e correzione dei FR e delle CCA Molto alto Alto Terapia farmacologica immediata TRATTAMENTO PAS 180 o PAD 110 mmhg in misuraz. ravvicinate (Ip. grado 3) Inizio immediato del trattamento farmacologico Valutare gli altri FR, TOD, diabete, condizioni cliniche associate Modifiche dello stile di vita e correzione dei FR o delle CCA

14 1 Step La terapia antipertensiva può essere iniziata con un singolo farmaco a basso dosaggio Tenendo presente che la monoterapia, con qualunque farmaco iniziata, riduce la PAS di 20 mmhg e la PAD di 10 mmhg solo nel 50% dei casi...e regolarizza la PA in non più del 30% degli ipertesi di grado 2 e 3 2 Step Incremento del farmaco fino alla dose massima Associazione ad un altro farmaco La terapia d associazione tra 2 o più farmaci deve essere presa in considerazione da subito nei pazienti con elevato rischio cardio-vascolare

15 PRINCIPI GENERALI DI TERAPIA Iniziare possibilmente con un solo farmaco a basso dosaggio Aumentare progressivamente la dose Aggiungere un secondo farmaco solo dopo aver provato a cambiare una volta il primo Monitorare gli effetti della Tx adeguandola a: Eventi clinici intercorrenti Modifiche della restante terapia QUALI FARMACI? La FARMACOTERAPIA DELL IPERTENSIONE ARTERIOSA secondo le Linee-Guida Europee si avvale di sei classi farmacologiche 1.Diuretici 2.ACE inibitori 3.Calcio-antagonisti 4.Bloccanti AT1 5.Alfa-bloccanti 6.Beta-bloccanti

16 SCELTE TERAPEUTICHE I principali benefici dipendono principalmente dalla riduzione dei valori pressori e solo in minima parte dal tipo di farmaco impiegato Le classi principali di farmaci antipertensivi - diuretici, β-bloccanti, calcioantagonisti diidropiridinici, ACE-inibitori, bloccanti recettoriali dell AT I - sono tutte indicate come scelte terapeutiche con cui iniziare e proseguire il trattamento Identificare una classe come prima scelta è di relativa importanza vista la frequente necessità di associare due o più farmaci Non esistono classi di farmaci antiipertensivi precluse agli anziani e non esistono farmaci di prima scelta Tali farmaci si differenziano però per alcuni specifici effetti farmacologici con conseguenti indicazioni differenti Tollerabilità diversa da paziente a paziente Controindicazioni Classe Situazioni favorenti Assolute Relative Diuretici tiazidici Scompenso cardiaco Ipertensione sistolica isolata Soggetti anziani Gotta Sindrome metabolica Intolleranza glucidica Gravidanza D. antialdosteronici Scompenso cardiaco Post-IMA Insufficienza renale Iperpotassiemia Betabloccanti Angina pectoris Pregresso IM Scompenso cardiaco Gravidanza Glaucoma Tachiaritmie Asma o BPCO BAV di 2 o 3 grado Vasculopatia periferica Sindrome metabolica Intolleranza glucidica Attività fisica intensa

17 Controindicazioni Classe Situazioni favorenti Assolute Relative Calcioantagonisti DIP Ipertensione sistolica isolata Angina pectoris IVS Vasculopatia periferica Aterosclerosi carotidea Gravidanza Ipertensione nella razza nera Tachiaritmie Scompenso cardiaco Calcioantagonisti NDIP Angina pectoris Aterosclerosi carotidea Tachiaritmie sopravn BAV 2-3 grado Scompenso cardiaco Controindicazioni Classe Situazioni favorenti Assolute Relative Ace-inibitori Scompenso cardiaco Disfunzione Vn Sin Post-IM Nefropatia diabetica e non Proteinuria/microalbuminuria IVS Aterosclerosi carotidea Fibrillazione atriale Sindrome metabolica Gravidanza Edema angioneurotico Iperkaliemia Stenosi bilaterale aa renali Sartani Scompenso cardiaco Post-IM Nefropatia diabetica Proteinuria/microalbuminuria IVS Fibrillazione atriale Sindrome metabolica Tosse da ace-inibitori Gravidanza Iperkaliemia Stenosi bilaterale aa renali

18 ASSOCIAZIONI DI ANTIPERTENSIVI DIURETICI β-bloccanti AT1- ANTAGONISTI α-bloccanti CALCIO- ANTAGONISTI ACE-INIBITORI Cardiovascular disease: Role of angiotensin II in the CV continuum Remodelling Remodelling Ventricular dilation/ cognitive dysfunction Myocardial infarction & stroke Cognitive heart failure/ secondary stroke Atherosclerosis and LVH Endothelial dysfunction Macroproteinuria Microalbuminuria Nephrotic proteinuria End-stage heart disease, brain damage and dementia Hypertension risk factors Diabetes, obesity, elderly End-stage renal disease Cardio/ cerebrovascular death Adapted from Dzau V. and Braunwald E.,. Am Heart J 1991;121:

19 Sistema renina-angiotensina Bradykinin/NO Angiotensin I ACE Inactive fragments Angiotensin II AT 1 RECEPTOR Vasoconstriction Sodium retention SNS activation Inflammation Growth-promoting effects Aldosterone Apoptosis AT 2 RECEPTOR Vasodilation Natriuresis Tissue regeneration Inhibition of inappropriate cell growth Differentiation Anti-inflammation Apoptosis Hanon S., et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1: ; Chen R., et al. Hypertension 2003;42: ; Hurairah H., et al. Int J Clin Pract 2004;58: ; Steckelings U.M., et al. Peptides 2005;26: ACE inhibition Bradykinin/ NO Angiotensin I ACE Inhibitor Inactive fragments Vasodilation Tissue protection NO Angiotensin II AT 1 RECEPTOR Vasoconstriction Sodium retention SNS activation Inflammation Growth-promoting effects Aldosterone Apoptosis AT 2 RECEPTOR Vasodilation Natriuresis Tissue regeneration Inhibition of inappropriate cell growth Differentiation Anti-inflammation Apoptosis Hanon S., et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1: ; Chen R., et al. Hypertension 2003;42:

20 Gli Ace-inibitori - L utilizzo degli Ace-inibitori dimostra un miglioramento in tema di mortalità e morbidità - Gli ace-inbitori sono conosciuti come molecole vasculoprotettive come dimostrato dagli studi HOPE e EUROPE. - Lo studio Hope ha mostrato che il Ramipril previene gli eventi cardio-vascolari in pazienti con e senza ipertensione. - Lo studio Europe ha mostrato che il Perindopril riduce gli eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica e senza apparente scompenso cardiaco. Studio Hope Coinvolti 267 centri in 19 paesi Criteri d inclusione: malattia coronarica, stroke, patologia vascolare periferica, diabete più uno dei rischi cardiovascolari pz trattati con Ramipril (10mg/die) 5128 pz. avevano più di 65 anni pz. avevano patologie cardio-vascolari 4355 pz. erano ipertesi 3577 pz. erano diabetici 4652 trattati con Placebo Durata dello studio: 4.5 anni

21 HOPE study results primary endpoints Combined cardiovascular endpoint Cardiovascular mortality, myocardial infarction, stroke Cardiovascular mortality The HOPE Study Investigators, 2000 Myocardial infarction Stroke -22% p< % p< % p<0.001 Ramipril n=4645, Placebo n= % p<0.001 ACE inhibition Bradykinin/ NO Inactive fragments Vasodilation Tissue protection NO (Cough, angio-oedema) ACE Inhibitor Angiotensin I Angiotensin II Chymase, tpa, Cathepsin Angiotensin II escape AT 1 RECEPTOR Vasoconstriction Sodium retention SNS activation Inflammation Growth-promoting effects Aldosterone Apoptosis AT 2 RECEPTOR Vasodilation Natriuresis Tissue regeneration Inhibition of inappropriate cell growth Differentiation Anti-inflammation Apoptosis Hanon S., et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1: ; Chen R., et al. Hypertension 2003;42:

22 ACEI and ARB: the dual RAS blockade and rationale for association Bradykinin/ NO Inactive fragments ACE Inhibitor Angiotensin I Angiotensin II Chymase tpa Cathepsin Angiotensin II escape Vasodilation Tissue protection ARB Bradykinin? NO? AT 1 RECEPTOR Vasoconstriction Sodium retention SNS activation Inflammation Growth-promoting effects Aldosterone Apoptosis AT 2 RECEPTOR Vasodilation Natriuresis Tissue regeneration Inhibition of inappropriate cell growth Differentiation Anti-inflammation Apoptosis Hanon S., et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1: ; Chen R., et al. Hypertension 2003;42: ; Hurairah H., et al. Int J Clin Pract 2004;58: ; Steckelings U.M., et al. Peptides 2005;26: Blocco del RAS con ACE-i, ARBs o combinazione? Dopol HOPE, sonorimasteapertealcunedomandein merito al beneficio cardiovascolare delle differenti vie di blocco del RAS 1. I diversi meccanismi degli ARBs e degli ACE inibitori si traducono in effetti clinici differenti? 2. Uno dei due meccanismi è più efficace? La doppia terapia può fornire benefici addizionali, specialmente in termini di protezione cardiovascolare? Sica DA. J Clin Hypertens 2007;9:78 85

23 Nuove Linee Guida Ipertensione ESH ESC 2009 DIURETICI β-bloccanti AT1- ANTAGONISTI α-bloccanti CALCIO- ANTAGONISTI ACE-INIBITORI STUDIO ONTARGET Lo studio ha valutato e comparato l azione degli ACE inibitori (ramipril), dei sartani (telmisartan) e la loro combinazione. Screening/enrollment Double-blind treatment Telmisartan 80 mg/day (8542 pts) Ramipril 10 mg/day (8576 pts) Telmisartan 80 mg/day + ramipril 10 mg/day (8502 pts) 5,5 years End point primario: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico, stroke e scompenso cardiaco

24 Studio Ontarget: Risultati L abbassamento pressorio è risultato maggiore nei pazienti trattati con Telmisartan rispetto a quelli trattati con Ramipril e ancor più marcato in quelli trattati in modo combinato % di morte CV, IM, SC, Stroke (a 56 mesi) ,5 16,7 16, RAMIPRIL TELMISARTAN RAMIPRIL + TELMISARTAN 5 0 Studio Ontarget Effetti collaterali Angioedema P=0.01 Ipotensione P<0.001 Telmisartan 0.1% Ramipril 0.3% Telmisartan 2.6% Ramipril 1.7% Combinata 4.8% Insuff. Renale P<0.001 Combinata 13.5% ACE I/Sartani 10.2% CONCLUSIONI Ramipril e Telmisartan si equivalgono in pazienti con malattia vascolare e ad alto rischio diabetico. La terapia di combinazione è risultata con maggiori effetti collaterali e priva di benefici rispetto ai singoli ACE I/Sartani

25 Nuove prospettive: ALISKIREN E il primo inibitore diretto della renina Numerosi studi (totale 3960 pz.) hanno mostrato riduzioni significative della pressione sisto-diastolica in pazienti con ipertensione arteriosa da lieve a moderata Dosaggi: 150, 300, 600 mg. Aliskiren renina angiotensinogeno Angiotensina I Aliskiren lega la renina con conseguente riduzione dei livelli di angiotensina I, di angiotensina II e di aldosterone Terapia antipertensiva nel paziente anziano Fino al 2007 non si avevano a disposizione informazioni sui pazienti di età superiore agli 80 anni ESH/ESC 2007 Nei soggetti con 80 anni o più, NON ci sono evidenze chiare sul trattamento antiipertensivo

26 INDANA meta-analisi 7 trials clinici versus placebo o trattamento 1670 pazienti ipertesi over 80 anni Ictus (-34%) Mortalità totale (+6%- NS) Eventi CV maggiori (-22%) Scompenso (-39%) Il trattamento antiipertensivo PEGGIORA il rischio di morire Doppio cieco Tutti I trials A favore della terapia Gueyffier F et al. Lancet 1999:353: A favore del controllo Dilemma della terapia antiipertensiva RISCHI > 80 anni BENEFICI

27 STUDIO rischio/beneficio nel trattamento di pazienti ipertesi over 80 Criteri d inclusione Età 80 anni al momento della randomizzazione PAS mm Hg PAD mm Hg Caratteristiche al basale tutti (+/- SD) END POINTS N (%) Età media 83,6 PA (mm Hg) Frequenza cardiaca 173 / 91 74,5 Pregresso ictus 6,8% Primario: Ictus (fatale e non fatale) Secondari: Mortalità totale Mortalità cardiovascolare Scompenso cardiaco Pregresso infarto 3,2% Diabetici 6.6%

28 Disegno e Pazienti Placebo pz randomizzati Placebo Indapamide + perindopril 2 mg 1.5 mg LP + Placebo + Placebo + perindopril 4 mg Target PA PAS < 150 mm Hg PAD < 80 mm Hg 50% 25% 25% M-2 M-1 M0 M3 M6 M9 M12 M18 M24 M60 Risultati

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