PNLG6 LINEA GUIDA. La gestione della sindrome influenzale. Aggiornamento del documento 1 del 2001

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1 PNLG6 La gestione della sindrome influenzale LINEA GUIDA Aggiornamento del documento 1 del 2001 Data di pubblicazione: novembre 2003 Data di aggiornamento: novembre 2005

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3 Presentazione Il trattamento del paziente con sindrome influenzale è un importante argomento di interesse per il medico di base e per le strutture sanitarie assistenziali. L Istituto Superiore di Sanità, coerentemente con le sue finalità istituzionali, ha avviato in collaborazione con l'agenzia dei servizi sanitari regionali e con le società scientifiche un'attività di produzione di linee guida di interesse per la diagnosi, la terapia e la prevenzione. All interno di questa attività, i cui precedenti prodotti sono disponibili sul sito web abbiamo provveduto ad aggiornare la linea guida su: «Gestione della sindrome influenzale» elaborata nel In questa versione sono di particolare rilievo pratico i riferimenti alla sindrome influenzale, al vaccino e alla diagnosi differenziale. Questa linea guida, lungi dall'essere uno strumento burocratico che obblighi il medico a determinati comportamenti, vuole essere una indicazione di massima su quello che è consigliato in base a quanto di più aggiornato e scientificamente valido emerge dalla letteratura. Il Presidente dell Istituto Superiore di Sanità Enrico Garaci Presentazione 3

4 AUTORI A. Addis, Direzione generale della valutazione dei medicinali e della farmacovigilanza, Ministero della Salute E. Bianco, Istituto Superiore di Sanità, Roma G. Cocco, AORN A. Cardarelli, Napoli P. Crovari, Istituto di igiene, Università di Genova G. De Marco, Università Federico II, Napoli V. Demicheli, ASL 20 Alessandria M. Di Bari, Università di Firenze I. Donatelli, Istituto Superiore di Sanità, Roma A. Guarino, Università Federico II, Napoli V. Giacomet, Università Federico II, Napoli T. Jefferson, Istituto Superiore di Sanità, Roma A. Marata, CeVEAS, Modena S. Pulvirenti, Ministero della Salute L. Sagliocca, AO G. Rummo, Benevento S. Salmaso, Istituto Superiore di Sanità, Roma G. Traversa, Istituto Superiore di Sanità, Roma COLLABORATORI R.R. Cammarano, A. Dracos, L. Sanpaolo, Istituto Superiore di Sanità, Roma SOCIETÀ SCIENTIFICHE RAPPRESENTATE Federazione degli ordini dei farmacisti italiani (FOFI), G. Leopardi Società italiana di gerontologia e geriatria (SIGG), G. Masotti Società italiana di igiene, medicina preventiva e sanità pubblica (SITI), P. Crovari, G. Icardi Società italiana di infettivologia pediatrica (SITIP), A. Guarino Società italiana di malattie infettive e tropicali (SIMIT), A. Aceti Società italiana di medicina generale (SIMG), A. Rossi Società italiana di pediatria (SIP), A. Guarino COMITATO DI REDAZIONE E. Bianco, T. Jefferson, A. Mele, V. Wenzel, Istituto Superiore di Sanità, Roma REFEREE P. D Argenio, Servizio di epidemiologia e prevenzione, ASL Benevento N. Magrini, CeVEAS, Modena ha partecipato alla realizzazione delle versioni 2001 e 2003 della linea guida ha partecipato alla realizzazione della versione 2003 della linea guida ha partecipato alla realizzazione della versione 2001 della linea guida Tutti i partecipanti alla realizzazione della linea guida hanno dichiarato: nessun conflitto d interesse. 4

5 Indice Riassunto pag 7 Introduzione» 9 Scopi e destinatari» 10 Metodi» 10 Definizione e impatto della sindrome influenzale» 11 Diagnosi» 12 Trattamento farmacologico» 13 Antivirali» 13 Antibiotici» 14 Antinfiammatori e antipiretici» 15 Criteri per il ricovero in ospedale» 16 Adulti» 16 Bambini» 17 Sintesi delle principali prove disponibili» 19 Appendici» Il vaccino antinfluenzale e la sindrome influenzale» I test di biologia molecolare» Sindrome influenzale e SARS» 33 Bibliografia» 35 Indice 5

6 GUIDA AI LIVELLI DI PROVA E ALLA FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI Nelle linee guida, le raccomandazioni vengono qualificate con un certo grado di Livello di prova (LDP) e di Forza della raccomandazione (FDR), espressi rispettivamente in numeri romani (da I a VI) e in lettere (da A a E). Con LDP ci si riferisce alla probabilità che un certo numero di conoscenze sia derivato da studi pianificati e condotti in modo tale da produrre informazioni valide e prive di errori sistematici. Con FDR ci si riferisce invece alla probabilità che l applicazione nella pratica di una raccomandazione determini un miglioramento dello stato di salute della popolazione obiettivo cui la raccomandazione è rivolta. Esistono diversi sistemi di gradazione per le prove di efficacia e per la forza delle raccomandazioni riportati in letteratura. Il sistema adottato nella presente linea guida si basa sulla rielaborazione messa a punto dal Centro per la valutazione della efficacia dell assistenza sanitaria (CeVEAS). Questo sistema ha come principale caratteristica il fatto che la forza delle raccomandazioni non si basa soltanto sul tipo di disegno di studio ma tiene conto anche di altri fattori quali la fattibilità, l accettabilità e l economicità dell intervento. Forza delle raccomandazioni Livelli di prova delle raccomandazioni A = comportamento o intervento fortemente raccomandato I = in base a più studi clinici randomizzati e controllati, o revisioni sistematiche di questi studi B = comportamento o intervento raccomandato II = in base ad almeno uno studio clinico randomizzato C = comportamento o intervento da considerare, ma di impatto incerto III = in base a studi di coorte D = comportamento o intervento da disincentivare IV = in base a studi caso-controllo E = fortemente sconsigliato V = in base a studi su serie di casi senza gruppo di controllo VI = in base a opinioni di esperti 6

7 Riassunto La sindrome influenzale è causata da più di duecento ceppi e specie virali che causano sintomi tipici, ma aspecifici per il singolo agente eziologico. Inoltre non esistono metodi che permettano di identificare in tempo utile il virus responsabile dell epidemia in atto. In assenza di precise modalità di diagnosi e terapia, assume particolare importanza il trattamento sintomatico della sindrome. Ma anche in questo caso un ampia variabilità di comportamenti caratterizza l utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), antipiretici, antibiotici, antivirali. Lo scopo di questa linea guida è selezionare, alla luce delle prove scientifiche disponibili, gli interventi efficaci e sicuri a disposizione per la cura della sindrome influenzale. Si tratta di raccomandazioni di comportamento, messe a punto mediante un processo di revisione sistematica della letteratura e delle opinioni di esperti, rivolte sia ai medici sia agli operatori sanitari. Non è raccomandato l uso di routine del test rapido per la diagnosi di influenza: la capacità predittiva dell esame nel soggetto con sindrome influenzale aspecifica è bassa, mentre un risultato negativo in casi sospetti non è sufficiente a escludere la diagnosi. Anche i test molecolari, benché dotati di ottime sensibilità e specificità, non si prestano all uso routinario a causa dei costi e della necessità di personale e di strutture adeguati. Il loro impiego dovrà essere riservato a quei casi in cui la diagnosi differenziale si rende necessaria per l alto rischio di complicanze o per l esclusione di malattie a prognosi più grave, come la SARS (vedi appendici 2 e 3). Recenti revisioni sistematiche della letteratura dimostrano inoltre che i farmaci antivirali riducono di circa un giorno la durata della febbre e dei sintomi in corso di infezione con virus influenzale di tipo A e B, ma hanno scarsi effetti se la sindrome influenzale è causata da altri virus. Non vi sono dati che questi farmaci riducano il rischio di complicanze; inoltre non sono privi di effetti indesiderati. Pertanto l uso di questi medicamenti è sconsigliato o, per quanto riguarda gli inibitori delle neuroaminidasi, da valutare caso per caso. Anche gli antibiotici non andrebbero impiegati nel trattamento del comune raffreddore, nel mal di gola (a meno che non ne sia provata l origine batterica) e nella sindrome influenzale senza complicanze, perché mancano prove che ne dimostrino l efficacia, mentre sono stati riportati effetti indesiderati. L uso di questi farmaci andrebbe, invece, preso in considerazione solo nei soggetti con bronchite acuta con febbre e con tosse da almeno sette giorni ed espettorato muco-purulento. Per il controllo della febbre e per il sollievo della sintomatologia dolorosa è indicato l uso di antipiretici e antinfiammatori non steroidei. Il paracetamolo e l ibuprofene sono raccomandati per la loro relativa sicurezza ed efficacia nei bambini, per i quali è, invece, controindicato l acido acetilsalicilico (rischio di sindrome di Reye). In gravidanza si consiglia l uso di paracetamolo per la sua relativa sicurezza ed efficacia. Nella letteratura scientifica mancano studi di popolazione che valutino fattori o con- Riassunto 7

8 dizioni cliniche predittive di complicanze che richiedano il ricovero. Sono disponibili solo ricerche retrospettive che indicano quali categorie di pazienti vengono più frequentemente ricoverate in ospedale e quali sviluppano più frequentemente complicanze. Sulla base delle prove a disposizione vengono comunque forniti criteri per identificare in quali malati è consigliabile il ricovero ospedaliero e in quali è richiesta una più attenta osservazione medica. Il vaccino antinfluenzale ha un ottima efficacia-efficacy nei confronti di virus influenzali antigenicamente simili a quelli utilizzati nella sua preparazione, ma non può avere effetto su virus di altro tipo e di conseguenza ha bassa efficacia-effectiveness qualora la sindrome influenzale in corso sia causata prevalentemente da virus non influenzali o da virus influenzali totalmente diversi (vedi appendice 1). Pur con questi limiti, si ricorda che la vaccinazione rimane il cardine della prevenzione dell influenza nella popolazione anziana, dove si associa a una riduzione di eventi maggiori, ivi comprese l ospedalizzazione e la mortalità. 8 Riassunto

9 Introduzione La presente linea guida formula raccomandazioni per la gestione della sindrome influenzale. La prevenzione mediante vaccinazione viene trattata solo per evidenziare il ruolo del vaccino nella sindrome influenzale (vedi appendice 1). Nonostante la sua ubiquità e alta incidenza, diverse sono le incertezze sull epidemiologia e sulla gestione della sindrome influenzale. Innanzitutto la sindrome influenzale è causata da più di duecento ceppi e specie virali che causano sintomi tipici, ma aspecifici per il singolo agente eziologico. Inoltre non esistono metodi che permettano di identificare in tempo reale il virus responsabile dell epidemia in atto. Pertanto, anche quando si tratta dei virus influenza A e B, contro cui esistono farmaci specifici, è impossibile utilizzare in tempo utile terapie mirate. In assenza di precise modalità di diagnosi e terapia, assume particolare importanza il trattamento sintomatico della sindrome. Ma anche in questo caso un ampia variabilità di comportamenti caratterizza l utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), antipiretici, antibiotici, antivirali. La comparsa di fenomeni di resistenza di batteri e virus esposti in modo inappropriato ad antibiotici e antivirali renderebbe necessario un uso mirato di questi farmaci, tanto più che diversi dati scientifici mettono in discussione l utilità della profilassi antinfluenzale. Inoltre la sindrome influenzale ha un notevole impatto economico. Si osserva infatti un aumento: delle consultazioni mediche dei farmaci su prescrizione e per automedicazione delle assenze dal lavoro per malattia dei ricoveri ospedalieri dei decessi (nel periodo epidemico) riconducibili a una sintomatologia respiratoria di probabile origine influenzale o aggravata dalla patologia virale. In particolare l aumento dei ricoveri ospedalieri (soprattutto a causa di polmonite) comporta un notevole aggravio della spesa sanitaria e mette talora in crisi l intero sistema ospedaliero. I tassi di ospedalizzazione sono fortemente associati all età. La probabilità di essere ricoverati aumenta di 2-4 volte nei bambini con fattori di rischio e nelle persone anziane e/o in quelle con malattie croniche. I tassi di ospedalizzazione nelle persone di età superiore a 65 anni vanno da 200 a 1.000/ contro i 20-40/ nella popolazione adulta senza fattori di rischio. L influenza produce inoltre un eccesso di mortalità nella popolazione generale, che nel 95% dei casi riguarda soggetti con età superiore a 65 anni. Infine va considerato che, in caso di pandemia certa da virus influenzale A e/o B, alcune raccomandazioni di questa linea guida andrebbero riviste. Per un quadro aggiornato della epidemiologia della sindrome influenzale in Italia si consulti il sito: Introduzione 9

10 Scopi e destinatari Lo scopo di questa linea guida è selezionare, alla luce delle migliori prove scientifiche disponibili, gli interventi efficaci e sicuri a disposizione per il management della sindrome influenzale. I destinatari della linea guida sono i medici di medicina generale e quelli ospedalieri, gli operatori della sanità pubblica, i cittadini e i farmacisti Per i medici di medicina generale queste raccomandazioni possono essere utili nel trattamento a domicilio dei malati, al fine di limitare i ricoveri ospedalieri ai casi necessari e di promuovere un uso più razionale dei farmaci. Per i medici ospedalieri la linea guida fornisce utili raccomandazioni su cui basare l indicazione al ricovero. Metodi La linea guida è stata elaborata seguendo un metodo che prevede l identificazione dell argomento, utilizzando criteri di priorità predefiniti, e la sua suddivisione in una serie di quesiti clinici pratici che richiedono specifiche raccomandazioni. Le raccomandazioni sono il frutto di una revisione sistematica della letteratura scientifica e dell opinione di esperti e utenti. In dettaglio, il metodo utilizzato prevede: costituzione di un gruppo multidisciplinare di esperti identificazione di quesiti clinici per i quali è opportuno fornire raccomandazioni specifiche e loro definizione con il contributo delle società scientifiche raccolta della letteratura scientifica sull argomento, consultando la Cochrane Library e due altre banche dati (Medline ed Embase). L interrogazione è stata effettuata utilizzando sia parole chiave generiche (influenza) sia parole chiave specifiche a seconda del quesito posto (vedi pagine 20-28) formulazione delle raccomandazioni. Per ogni singola raccomandazione la forza delle prove è stata definita utilizzando lo schema di grading sviluppato dal CeVEAS di Modena (vedi pagina 6). Lo schema prevede che la decisione di raccomandare o meno l esecuzione di una determinata procedura dipenda da diversi fattori: la qualità delle prove scientifiche a favore o contro, il peso assistenziale dello specifico problema, i costi, l accettabilità e praticabilità dell intervento presentazione dei risultati alle società scientifiche e discussione dei quesiti sorti con le figure professionali coinvolte nella gestione del problema valutazione della linea guida prodotta da parte di esperti esterni presentazione e pubblicazione della versione definitiva della linea guida aggiornamento eventuale dopo due anni dalla pubblicazione. 10 Metodi

11 Definizione e impatto della sindrome influenzale La sindrome influenzale è una malattia virale di solito autolimitante, caratterizzata, negli adulti e negli anziani, da febbre con temperatura al di sopra dei 38,5 C, e da almeno un sintomo respiratorio (tosse e/o dispnea e/o rinorrea) e sintomi generali (cefalea e/o mialgie e/o dolori osteo-articolari); nei bambini è caratterizzata da sintomatologia febbrile associata a segni e sintomi respiratori. E la causa più frequente di malattia respiratoria acuta che richiede l intervento medico, ha un notevole impatto sulla salute della popolazione e sull impegno di risorse. Nella stagione 2002/2003 si sono registrati circa casi di sindrome influenzale in Italia. Definizione e impatto della sindrome influenzale 11

12 Diagnosi La diagnosi di sindrome influenzale comporta una diagnosi differenziale con infezioni provocate da diversi virus. La disponibilità di trattamenti specifici per l influenza causata da virus A e B, da utilizzarsi entro 24 ore dall inizio dei sintomi, rende necessaria una attenta valutazione del profilo rischio/beneficio dei test rapidi. I dati relativi alla valutazione dei test diagnostici derivano da una revisione della letteratura in cui sono stati presi in esame tutti gli studi che confrontavano l uso dei test rapidi con quello delle coltura virale (vedi pagina 20). La qualità degli studi è complessivamente modesta (per esempio possibilità di bias e piccoli denominatori) e il contesto di applicazione dei test è, nella maggior parte dei lavori, quello ospedaliero e riguarda la popolazione prevalentemente pediatrica. Per questo motivo i risultati non sono facilmente trasferibili nell attività pratica del medico di famiglia. I dati sulla sensibilità e specificità sono molto variabili e dipendono dal tipo di campione biologico preso in esame. Con i tamponi, i campioni che più facilmente si ottengono al letto del malato, si conseguono i risultati peggiori. La capacità predittiva del test, cioè la capacità di discriminare tra chi ha l influenza e chi un infezione causata da un altro agente, risente molto anche della prevalenza, in quello specifico momento, della malattia nella popolazione in esame. D III E possibile simulare, in periodo epidemico, due possibili scenari di applicazione dei test in medicina di base: a) eseguire il test in tutti pazienti con sindrome influenzale, cioè con bassa probabilità di avere l'influenza: in questo scenario il test dà frequentemente risultati falsi positivi e non funziona meglio della capacità clinica del medico; b) eseguire il test in pazienti in cui il medico sospetta l'influenza, cioè con più alta probabilità di avere la malattia: data la moderata sensibilità del test (65-70%) il suo contributo alla diagnosi è modesto e un risultato negativo non consente di escludere la diagnosi. Non è raccomandato l uso di routine del test rapido per la diagnosi di influenza: la capacità predittiva positiva è bassa, un test negativo in casi sospetti non è sufficiente a escludere la diagnosi. Benefici attesi: riduzione dell uso dei kit rapidi. Indicatori di monitoraggio e verifica: numero di kit acquistati per la diagnosi rapida. 12 Diagnosi

13 Trattamento farmacologico La terapia proposta si risolve spesso nella cura dei sintomi associati all infezione. In Italia esistono molte molecole appartenenti alle classi degli antinfiammatori non steroidei (FANS), antipiretici e analgesici. Inoltre per la sindrome influenzale, in quanto infezione acuta delle vie respiratorie, si prescrivono quantità ingenti di antibiotici. Amantadina e rimantadina, invece, sono preparati antivirali di uso piuttosto limitato, in quanto i dati sulla loro efficacia e sicurezza sono scarsi. E inoltre disponibile una nuova generazione di farmaci antivirali, gli inibitori delle neuroaminidasi, proposti per il trattamento dell influenza: il loro uso dipenderà in gran parte dai dati di efficacia e sicurezza che verranno pubblicati in futuro. Antivirali In assenza di precise modalità di diagnosi, è particolarmente importante decidere sull opportunità di utilizzare farmaci antivirali specifici. Le informazioni relative all efficacia e sicurezza di amantadina, rimantadina e inibitori della neuraminidasi nel trattamento della sindrome influenzale, nella popolazione adulta, derivano da revisioni sistematiche di trial clinici (vedi pagine 21 e 22). Come parametri sono stati presi in esame la durata media della febbre, la severità di casi di sindrome influenzale, il numero e la gravità di effetti collaterali e di reazioni avverse. Secondo recenti revisioni sistematiche i farmaci antivirali riducono di circa un giorno la durata della febbre e dei sintomi in corso di infezione con virus influenzale di tipo A (amantadina e rimantadina) e A e B (inibitori della neuraminidasi) ma hanno scarsi effetti sul trattamento della sindrome influenzale causata da altri virus. D I C I Non è raccomandato, in condizioni di routine, l uso di amantadina e rimantadina Gli inibitori delle neuroaminidasi per il trattamento sintomatico non sono raccomandati per uso di routine. Il loro impiego va valutato caso per caso Benefici attesi: riduzione della spesa per i farmaci antivirali; mancata induzione di resistenza virale; riduzione delle reazioni avverse legate all uso degli antivirali. Indicatori di monitoraggio e verifica: numero delle dosi definite giornaliere di farmaci antivirali. Trattamento farmacologico 13

14 Antibiotici Per la sindrome influenzale, in quanto infezione acuta delle vie respiratorie, si prescrivono ogni anno quantità ingenti di antibiotici con rischio di effetti indesiderati, scarsa efficacia e altissimo costo economico. Le informazioni relative all uso degli antibiotici nella sindrome influenzale e nel mal di gola derivano da revisioni sistematiche di trial clinici (vedi pagina 23). La somministrazione di antibiotici apporta un beneficio alle persone con mal di gola causato da infezione batterica (per esempio da strepococco beta emolitico), riducendo di circa 16 ore la durata del sintomo; non si osserva nessun beneficio, invece, per i mal di gola di diversa origine. Non vi sono dati che dimostrino un efficacia degli antibiotici nel trattamento del raffreddore, ma sono riportati effetti indesiderati. Nel trattamento della bronchite acuta vi sono prove che dimostrano un modesto beneficio sulla durata della tosse, quando il sintomo persiste da almeno una settimana. E I B I E I Non è raccomandato l uso di antibiotici nel comune raffreddore e nella sindrome influenzale senza complicanze. L uso di antibiotici per la bronchite acuta va preso in considerazione solo nei soggetti con tosse da almeno sette giorni con persistenza della sintomatologia febbrile ed espettorato muco-purulento, tenendo conto del rischio di effetti indesiderati. Non è raccomandato l uso di routine degli antibiotici nel mal di gola da sindrome influenzale a meno che vi siano complicazioni di probabile origine batterica. Benefici attesi: mancata induzione di resistenza batterica; riduzione delle reazioni avverse legate all uso degli antibiotici; riduzione della spesa per antibiotici. Indicatori di monitoraggio e verifica: numero delle dosi definite giornaliere di antibiotici; percentuale di infezioni antibiotico-resistenti; segnalazioni di reazioni avverse legate all uso di antibiotici. 14 Trattamento farmacologico

15 B III Antinfiammatori e antipiretici Per alleviare i sintomi dell influenza ogni anno sono prescritte e acquistate ingenti quantità di farmaci antinfiammatori e antipiretici. Non esistono revisioni sistematiche della letteratura sull uso degli antinfiammatori non steroidei nell influenza, né vi sono studi clinici controllati che sostengono la loro efficacia, nel ridurre la durata e la gravità dei sintomi. Nel trattamento dei sintomi associati, come la febbre, risultano efficaci diverse molecole: antinfiammatori non steroidei e antipiretici. La principale limitazione all uso degli antinfiammatori deriva dagli effetti indesiderati, rappresentati principalmente da disturbi dermatologici e gastroduodenali. Il paracetamolo è considerato il farmaco antipiretico meno gastrolesivo. Il paracetamolo e l ibuprofene sono i farmaci per cui esistono più chiare dimostrazioni di efficacia e sicurezza nella popolazione pediatrica 1. Il paracetamolo è ritenuto anche il farmaco di scelta nella terapia dei sintomi influenzali in gravidanza (vedi pagina 24). Il giudizio sulle diverse molecole si basa principalmente su studi osservazionali relativi alla tollerabilità degli antipiretici e antinfiammatori non steroidei in individui affetti da malattie croniche, cioè con una lunga storia di esposizione a queste molecole. Non esistono dati che dimostrano che antinfiammatori e antipiretici in associazione tra loro risultino più efficaci nella riduzione dei sintomi della sindrome influenzale. In assenza di altre condizioni, per il controllo della febbre al di sopra dei 38,5 C e per il sollievo della sintomatologia dolorosa è indicato l uso di antipiretici e antinfiammatori non steroidei, tenendo conto principalmente della diversa tollerabilità delle singole molecole. B II E III B II Il paracetamolo e l ibuprofene sono raccomandati per la loro relativa sicurezza ed efficacia per i soggetti in età pediatrica. Nei bambini al di sotto dei dodici anni è controindicato l acido acetilsalicilico, perché vi sono prove di un associazione tra tale farmaco e la sindrome di Reye. In gravidanza per il controllo della febbre e della sintomatologia dolorosa è raccomandato l uso di paracetamolo per la sua relativa sicurezza ed efficacia. Benefici attesi: riduzione delle reazioni avverse legate all uso di antinfiammatori e antipiretici. Indicatori di monitoraggio e verifica: numero delle dosi definite giornaliere di antinfiammatori antipiretici; segnalazioni di reazioni avverse legate all uso di antinfiammatori e antipiretici. Trattamento farmacologico 15

16 Criteri per il ricovero in ospedale Durante l epidemia influenzale si produce un enorme domanda di cure che mette prima in crisi i servizi ambulatoriali e poi provoca un uso non appropriato dei posti letto negli ospedali attraverso un accesso diretto ai pronto soccorso. Avere a disposizione criteri, scientificamente provati, per selezionare quali malati affetti da sindrome influenzale ricoverare e quali trattare a domicilio, comporterebbe una riduzione nel numero di ricoveri ospedalieri durante le epidemie influenzali. Non è stata utilizzata una metodologia formale per individuare negli adulti e nei bambini: fattori che aumentano il rischio di complicanze e richiedono attenta osservazione medica fattori che frequentemente rappresentano una indicazione al ricovero fattori che indicano un ricovero urgente. Adulti Per arrivare a raccomandazioni sui criteri di scelta di ospedalizzazione è necessario prendere in considerazione i fattori che aumentano il rischio di complicanze e richiedono una più attenta osservazione medica in soggetti con sindrome influenzale: malattie croniche (malattie respiratorie, cardiache, diabete ecc.) età superiore a 65 anni gravidanza immunodeficienze condizioni socioeconomiche precarie. Condizioni aggiuntive, rispetto ai fattori precedenti, che più frequentemente rappresentano una possibile indicazione di ricovero in ospedale per approfondimenti diagnostici e/o necessità di cure sono: frequenza respiratoria superiore a 30 atti/minuto pressione sistolica <90 mmhg e/o diastolica <60 mmhg frequenza cardiaca >125 battiti per minuto variazioni dello stato psichico (disorientamento, stupore, coma). I dati si riferiscono solo a studi osservazionali (LDP = III, IV, V) che indicano quali categorie di pazienti vengono più frequentemente ricoverate in ospedale. Pertanto la qualità delle prove è scarsa (vedi pagina 26). 16 Criteri per il ricovero in ospedale

17 B V Quando il decorso clinico dell influenza è complicato dall insorgenza di broncopolmonite si raccomanda di considerare i seguenti fattori di rischio per un eventuale ricovero ospedaliero Tali fattori, in particolare se multipli e correlati allo stato clinico o socioeconomico del paziente, aumentano il rischio di complicanze e mortalità; in ogni caso non si può prescindere dal giudizio clinico globale del medico. 2 Criteri clinici: soggetti di età superiore a 65 anni presenza di malattie concomitanti: malattie croniche respiratorie, cardiache, renali, epatiche, tumori, diabete mellito, abuso cronico di alcool, malnutrizione, malattie cerebrovascolari, postsplenectomia, ospedalizzazione nell ultimo anno frequenza respiratoria 30 atti/minuto, pressione diastolica 60mmHg o pressione sistolica <90mmHg, polso 125/min, temperatura corporea <35 o 40 C, variazioni dello stato mentale (disorientamento, stupore), evidenza di siti extrapolmonari di infezione. Dati di laboratorio: globuli bianchi <4.000/ml o >30.000/ml o numero assoluto di neutrofili <1.000/ml PaO 2 <60mmHg o PaCO 2 >50mmHg evidenza di alterata funzionalità renale: creatinina >1,2mg/dl evoluzione radiografica sfavorevole e/o polmonite con focolai multipli, presenza di cavitazione o versamento pleurico ematocrito <30% o emoglobina <9g/dl, evidenza di sepsi o di segni di danno d organo come l acidosi metabolica o alterazioni della coagulazione ph arterioso <7,35. B V Il ricovero è raccomandato in pazienti con condizioni economiche o sociali che non garantiscano l assistenza a domicilio. Benefici attesi: diminuzione dei ricoveri inappropriati. Indicatori di monitoraggio e verifica: numero di ricoveri per influenza/sindrome influenzale e sue complicanze; numero di dimissioni per DRG 90. Bambini In merito ai criteri di ricovero dei bambini con sindrome influenzale mancano studi con disegno adeguato. Gli studi disponibili sono di tipo osservazionale e descrivono le caratteristiche dei pazienti ricoverati (vedi pagina 27). I fattori che aumentano il rischio di complicanze fanno riferimento a malattie croniche preesistenti oppure a segni o sintomi associati a un rischio di evoluzione della malattia. La determinazione della saturazione di O 2 e la O 2 pulsimetria, quando disponibili, sono utili per la valutazione dell opportunità di ricovero 3. Criteri per il ricovero in ospedale 17

18 D IV Non ci sono indicazioni assolute al ricovero solo in relazione all età. DV Non si richiede necessariamente il ricovero, ma soltanto una più attenta osservazione medica per individuare eventuali complicanze, quando si è in presenza di una condizione preesistente indicata nell elenco che segue: cardiopatie non cianogene asma patologia respiratoria cronica fibrosi cistica insufficienza renale diabete immunodeficienze congenite e acquisite malattie neoplastiche terapia steroidea prolungata DV Non si richiede necessariamente il ricovero, ma la gestione a livello domiciliare o ambulatoriale da parte del pediatra, quando si è in presenza dei segni o sintomi indicati nell elenco che segue: disidratazione correggibile per via orale basso peso neonatale o prematurità in soggetto di età >3 mesi lieve distress respiratorio BV Si può considerare il ricovero con le seguenti condizioni: incapacità della famiglia di gestire il problema assenza di condizioni economiche o sociali che garantiscano l assistenza a domicilio età <3 mesi associata a uno o più fattori di rischio bronchiolite in età >3 mesi episodi di convulsioni febbrili successivi al primo e non complicate frequenza respiratoria >60/min o saturazione 0 2 <95% (NB: la frequenza respiratoria varia con l'età) A III E fortemente raccomandato il ricovero immediato nelle seguenti condizioni: disidratazione che richiede reidratazione per via endovenosa o altra terapia per via venosa frequenza respiratoria >70/m o saturazione 0 2 <90% insufficienza respiratoria, convulsioni (primo episodio) o sintomi neurologici bronchiolite in lattante di età <3 mesi Benefici attesi: diminuzione dei ricoveri inappropriati. Indicatori di monitoraggio e verifica: numero di ricoveri per influenza e sue complicanze; numero di dimissioni per DRG Criteri per il ricovero in ospedale

19 Sintesi delle principali prove disponibili

20 ? E raccomandato l uso di routine dei test diagnostici rapidi per la gestione della sindrome influenzale in medicina di base? Luciano Sagliocca, Elvira Bianco CONTESTO La diagnosi di «flu like sindrome» comprende infezioni provocate da diversi virus. La disponibilità di trattamenti specifici per influenza A e B entro 24 ore dall inizio dei sintomi rende opportuno valutare la capacità che ha un test rapido di migliorare il profilo beneficio/rischio del trattamento. OBIETTIVO Valutare la sensibilità e la specificità dei test rapidi per la diagnosi di influenza METODI E stata condotta una ricerca bibliografica utilizzando le seguenti banche dati: Cochrane Library (issue 3, 2003), Medline ( ) ed Embase ( ) con il seguente algoritmo: La ricerca per parole chiave è stata eseguita sui seguenti termini: Nomi del/i test: «Reagent kits, diagnostic». Malattia: «Influenza, flu, grippe». Filtri metodologici: «Mesh: sensitivity and specificity, predictive value of tests, ROC curve». Textword: «specificit*, sensitivit*, false negative*, predictive value*, likelihood ratio*, accuracy». Sono state individuate due revisioni della letteratura che confrontavano l uso dei tests rapidi con la coltura virale. Le revisioni contenevano la letteratura pubblicata fino a settembre , 5. Sono stati individuati e valutati con la stessa tavola delle evidenze ulteriori 2 studi primari pubblicati fino a giugno Le dimensioni della qualità considerata per la revisione sono: il test usato, il gold standard, il tipo di campione biologico, la popolazione di studio: criterio e setting di arruolamento (ambulatoriale e/o ospedaliero), definizione di caso, meccanismi di selezione. Sono stati riportati per ognuno dei test: dimensioni del campione, la prevalenza stimata, sensibilità, specificità e valori predittivi 6, 7. RISULTATI Si considerano come stime più realistiche di performance dei test rapidi una sensibilità del 60-70% e una specificità dell 85-95% 4. LACUNE CONOSCITIVE Si registra un ampia eterogeneità dei risultati (range sensibilità 36,7-100; range specificità 65,2-100). Standard di riferimento di quasi tutti è la coltura. Difficile valutare altri aspetti di qualità. Per quanto riguarda la generalizzabilità la maggior parte degli studi è stata eseguita su bambini, in contesto ospedaliero. La prevalenza di influenza era generalmente più alta di quella attesa in contesto di medicina generale con rischio di spectrum bias. I test eseguiti su campioni più accettabili al letto del paziente (tamponi) danno mediamente risultati peggiori. Scenario/situazione clinica In popolazione con sindrome influenzale (prev. 7-10%) Se la popolazione viene selezionata sulla base del giudizio clinico del medico (prev. 35%) Prove di effetto e/o criterio utilizzato per le raccomandazioni Il valore predittivo positivo risulta del 50% (range 35-75). La predittività non migliora di molto rispetto alla capacità clinica del medico Il test si configura come il secondo di un test in serie che abbassa la sensibilità complessiva del programma. Un test negativo esclude dal trattamento almeno la metà dei soggetti con influenza Proposta di raccomandazioni Vedi raccomandazione a pagina 12 Vedi raccomandazione a pagina Sintesi delle principali prove disponibili

21 ? Quali sono l efficacia e la sicurezza di amantadina e rimantadina per la sindrome influenzale? Vittorio Demicheli CONTESTO Amantadina e rimantadina sono preparati antivirali di uso piuttosto limitato anche in considerazione della scarsa conoscenza esistente sulla loro reale efficacia e sicurezza. OBIETTIVO Verificare l efficacia e la sicurezza di amantadina e rimantadina nel trattamento della sindrome influenzale negli adulti. METODO Sono state effettuate ricerche nel Cochrane Controlled Trials Register, in Medline, Embase e nelle bibliografie degli articoli. Sono stati, inoltre, contattati i produttori dei farmaci, i ricercatori e gli autori degli articoli. Sono stati selezionati gli studi randomizzati e quelli comparativi che hanno confrontato amantadina e/o rimantadina con placebo, con farmaci antivirali di controllo o con nessun trattamento in adulti sani, e gli studi randomizzati o comparativi che hanno messo a confronto dosi o regimi diversi di amantadina e/o rimantadina, sempre in adulti sani. L analisi degli studi riguardanti il trattamento vero e proprio ha preso in esame la durata media della febbre e le reazioni avverse. RISULTATI Nel trattamento vero e proprio dell influenza, l amantadina riduce di un giorno la durata della febbre (IC al 95%*: da 0,7 a 1,3). La rimantadina dimostra un efficacia paragonabile, ma il numero di studi è inferiore e i risultati per quanto riguarda la prevenzione non sono statisticamente significativi. Sia l amantadina che la rimantadina inducono significative reazioni avverse a livello gastrointestinale. Le reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e le interruzioni di trattamento a causa delle reazioni avverse sono significativamente più frequenti con amantadina che non con rimantadina. Amantadina e rimantadina dimostrano un efficacia analoga nel trattamento dell influenza di tipo A negli adulti sani, anche se la seconda provoca minori reazioni avverse rispetto alla prima 8. LACUNE CONOSCITIVE I risultati sono riferibili solo alla popolazione adulta. Scenario/situazione clinica Trattamento influenza adulti Prove di effetto e/o criterio utilizzato per le raccomandazioni Revisione Cochrane 9 Scelta in base a sicurezza Differenza tra significato statistico e significato clinico dei risultati della revisione Proposta di raccomandazioni Vedi raccomandazione a pagina 13 * IC: Intervallo di confidenza al 95%. Misura dell incertezza che caratterizza le stime di effetto riportate nello studio. Sintesi delle principali prove disponibili 21

22 ? Quali sono l efficacia e la sicurezza degli inibitori della neuraminidasi per la sindrome influenzale? Vittorio Demicheli CONTESTO Una nuova generazione di farmaci antivirali è stata proposta per la prevenzione e il trattamento dell influenza: il futuro dipenderà dalle prove di efficacia e sicurezza che si renderanno disponibili. OBIETTIVO Verificare efficacia e sicurezza degli inibitori della neuraminidasi nel trattamento della sindrome influenzale negli adulti. METODO Sono state effettuate ricerche nel Cochrane Controlled Trials Register, in Medline, Embase e nelle bibliografie degli articoli. Sono stati, inoltre, contattati i produttori dei farmaci, i ricercatori e gli autori degli articoli. Sono stati selezionati gli studi randomizzati e quelli comparativi che hanno confrontato gli inibitori della neuraminidasi con placebo, con farmaci antivirali di controllo o con nessun trattamento in adulti sani. I parametri considerati sono stati: il numero e la gravità dei casi di influenza e il numero e la gravità degli effetti collaterali. RISULTATI Nel trattamento della sindrome influenzale gli inibitori della neuraminidasi riducono la durata dei sintomi di un giorno (differenza media ponderata 1: IC 95% da -1,3 a -0,6) negli adulti, e di una mezza giornata nei bambini 10. Il tempo di ritorno alle normali attività è minore di mezza giornata (differenza media ponderata 0,5: IC 95% da -1,1 a -0,1) per i casi con conferma di laboratorio 9. Gli inibitori della neuraminidasi mostrano un incidenza di sintomi gastrointestinali significativamente peggiore del placebo (OR* 2,32; IC 95% da 1,55 a 3,47) 9. Gli inibitori della neuraminidasi sono efficaci per il trattamento dell influenza 9, 11, 12. LACUNE CONOSCITIVE I risultati sono riferibili alla popolazione adulta e all età pediatrica. Scenario/situazione clinica Trattamento influenza adulti Prove di effetto e/o criterio utilizzato per le raccomandazioni Revisione Cochrane 9 Scelta in base a sicurezza Differenza tra significato statistico e significato clinico dei risultati della revisione Proposta di raccomandazioni Vedi raccomandazione a pagina 13 * OR: Odds ratio. Misura della forza di associazione tra uso dell intervento in questione ed esito clinico. 22 Sintesi delle principali prove disponibili

23 ? Come valutare l uso dei farmaci antibiotici nella sindrome influenzale? Tom Jefferson CONTESTO Per la sindrome influenzale, in quanto infezione acuta delle vie respiratorie, si prescrivono annualmente quantità ingenti di antibiotici (22,7 dosi giornaliere ogni abitanti dati dell Osservatorio nazionale farmaci) con rischio di effetti indesiderati, scarsa efficacia ed altissimo costo economico. OBIETTIVO Valutare le prove a favore dell uso dei farmaci antibiotici nella sindrome influenzale e formulare raccomandazioni. METODO Sono state effettuate ricerche sulla Cochrane Library 2003, in quanto le tre revisioni Cochrane consultate possono dare risposta al quesito clinico. RISULTATI I farmaci antibiotici nel raffreddore non hanno efficacia superiore al placebo (OR* 0,75; IC 95% 0,70-1,28) ma vi è prova di effetti indesiderati 13. Vi sono prove a favore di un modesto beneficio degli antibiotici nella bronchite acuta per soggetti con bronchite di almeno sette giorni di durata (diminuzione dei soggetti con tosse alla visita di controllo rispetto al placebo: OR* 0,64; IC 95% 0,49-0,85) ma sono riportati effetti indesiderati 14. L uso dei farmaci antibiotici conferisce benefici ad alcuni soggetti con mal di gola. Tale effetto consiste nell accorciare i sintomi di circa 16 ore e nel prevenire conseguenze batteriche quali febbre reumatica (OR* 0,29; IC 95% 0,18-0,44), ascesso tonsillare (OR* 0,14; IC 95% 0,05-0,39) e otite media (OR* 0,26; IC 95% 0,14-0,49). Detto effetto non è però uniforme ed è massimo nei soggetti affetti da infezione batterica 15. LACUNE CONOSCITIVE Mancano prove che valutino i parametri di efficacia tenendo conto anche della gravità dei sintomi. Mancano studi randomizzati con ampie casistiche che mettono a confronto gli antibiotici con il placebo. Scenario/situazione clinica Paziente affetto da comune raffreddore Paziente affetto da bronchite acuta Paziente affetto da mal di gola Prove di effetto e/o criterio utilizzato per le raccomandazioni Revisione Cochrane 13 Differenza di effetto del trattamento tra un braccio e l altro dei trial inclusi nella revisione Scelta in base a sicurezza Revisione Cochrane 14 Differenza di effetto del trattamento tra un braccio e l altro dei trial inclusi nella revisione Scelta in base a sicurezza Revisione Cochrane 15 Differenza di effetto del trattamento tra un braccio e l altro dei trial inclusi nella revisione Scelta in base a sicurezza Proposta di raccomandazioni Vedi raccomandazione a pagina 14 Vedi raccomandazione a pagina 14 Vedi raccomandazione a pagina 14 * OR: Odds ratio. Misura della forza di associazione tra uso dell intervento in questione ed esito clinico. Sintesi delle principali prove disponibili 23

24 ? Antonio In quali situazioni e per quali pazienti esistono prove a favore dell uso di antinfiammatori e antipiretici nella sindrome influenzale? Addis, Giuseppe Traversa CONTESTO La sindrome influenzale è la causa più frequente di malattia respiratoria acuta che richiede l intervento medico, e riguarda individui di qualsiasi fascia di età. La terapia proposta è spesso quella sintomatica per cui in Italia esistono molte molecole appartenenti alla classe degli antinfiammatori non steroidei (FANS), antipiretici e analgesici. Nel 2002 sono stati venduti 148 milioni di confezioni di questi farmaci sia all interno del SSN che come acquisto privato (dati dell Osservatorio nazionale sull uso dei medicinali). Alcuni di questi antinfiammatori, antipiretici e analgesici sono presenti sul mercato italiano e non in altri paesi europei, oppure altrove hanno differenti indicazioni d uso 16,17. E noto che una buona parte delle prescrizioni relative a questo gruppo di farmaci riguarda la sintomatologia influenzale. Tuttavia, per quanto vari trattamenti per ridurre la sintomatologia (per esempio, la febbre) siano praticati fin dall antichità, vi sono pochi studi che abbiano valutato l efficacia dei diversi interventi con metodi oggi ritenuti corretti a tale scopo 18. OBIETTIVI Determinare quali, tra le molecole in vendita in Italia con indicazione d uso per la sintomatologia influenzale, risultano efficaci e sicure nel trattamento dell influenza acuta. Determinare i limiti d uso e le controindicazioni nella popolazione generale e in gruppi specifici (bambini, anziani, donne in gravidanza, ecc.) di antinfiammatori e antipiretici, basandosi sui dati di incidenza delle reazioni avverse. METODO Utilizzando parole chiave quali «influenza; Fever; Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal; anti-pyretic drugs», sono state analizzate le seguenti banche dati bibliografiche: Medline ; Embase ; Cochrane Library (issue 3, 2003). Tutte le citazioni identificate dalla ricerca sono state utilizzate per ritrovare altri studi da includere nella revisione secondo i criteri descritti nel protocollo. Sono stati esaminati soprattutto gli studi che presentavano dati di efficacia e sicurezza sull uso degli antinfiammatori non steroidei e antipiretici nell influenza. I parametri analizzati sono stati: riduzione della durata della malattia; riduzione di sintomi come cefalea, diarrea, mialgia, vomito, infiammazione delle vie aeree superiori, tosse, febbre (>37 C); incidenza delle reazioni avverse; incidenza delle reazioni avverse in gruppi specifici; grado di adesione alla terapia ottenuta con le diverse molecole in esame. RISULTATI Non vi sono revisioni sistematiche sull uso degli antinfiammatori non steroidei nell influenza. Non vi sono neppure studi clinici controllati che dimostrino l efficacia di questa classe di farmaci nella terapia (in termini di durata e gravità) e nella prevenzione della influenza. Al contrario, in uno studio osservazionale retrospettivo, l uso di alcuni di questi farmaci (paracetamolo, acido acetilsalicilico) è stato associato a un prolungamento della durata dell influenza stessa 19. Nella cura dei sintomi associati alla sindrome influenzale come la febbre, vi sono prove di efficacia di diverse molecole antinfiammatorie non steroidee e antipiretiche. Gli effetti collaterali sono uno dei principali parametri su cui si basa la selezione. A questo proposito il paracetamolo e l ibuprofene sono i farmaci per cui esistono le migliori prove riguardanti efficacia e sicurezza, anche nella popolazione pediatrica Il paracetamolo è ritenuto il farmaco di scelta anche nella terapia dei sintomi influenzali in gravidanza 23. Dalla ricerca bibliografica sono emersi pochi studi clinici controllati specifici, pubblicati su riviste internazionali, relativi all uso degli antinfiammatori non steroidei nell influenza. La maggior parte delle ricerche è stata condotta in Italia su un ristretto numero di pazienti Fra i molti farmaci utilizzati nella pratica clinica alcuni sono stati recentemente associati al rischio di reazioni avverse soprattutto quando usati nella popolazione pediatrica 16, 27, 28. Non vi sono prove di efficacia a sostegno dell uso di formulazioni con più principi attivi nella cura dei sintomi dell influenza. 24 Sintesi delle principali prove disponibili

25 LACUNE CONOSCITIVE Mancano studi clinici controllati sull efficacia di molte delle molecole utilizzate con l indicazione generica «terapia dei sintomi influenzali». Manca una revisione sistematica delle reazioni avverse riscontrate utilizzando i farmaci antinfiammatori non steroidei e gli antipiretici nella cura dell influenza. Scenario/situazione clinica Adulti Bambini Gravidanza Prove di effetto e/o criterio utilizzato per le raccomandazioni Il criterio che si utilizza è fondamentalmente derivato dalle prove disponibili sulla sicurezza dei diversi antinfiammatori non steroidei. Non esistono prove che dimostrano nei suddetti farmaci una maggiore efficacia nella riduzione dei sintomi in corso di sindrome influenzale Il criterio che si utilizza è fondamentalmente derivato dalle prove disponibili sulla sicurezza dei diversi antinfiammatori non steroidei. Non esistono prove che dimostrano nei suddetti farmaci una maggiore efficacia nella riduzione dei sintomi in corso di sindrome influenzale Il criterio che si utilizza è fondamentalmente derivato dalle prove disponibili sulla sicurezza dei diversi antinfiammatori non steroidei. Non esistono prove che dimostrano nei suddetti farmaci una maggiore efficacia nella riduzione dei sintomi in corso di sindrome influenzale Proposta di raccomandazioni Vedi raccomandazione a pagina 15 Vedi raccomandazione a pagina 15 Vedi raccomandazione a pagina 15 Sintesi delle principali prove disponibili 25

26 ? Quali sono i criteri di ospedalizzazione delle persone adulte con sindrome influenzale? Giulio Cocco CONTESTO Durante ogni epidemia influenzale si ha un brusco incremento del numero dei ricoveri ospedalieri, che: a) comporta un notevole aggravio della spesa sanitaria; b) mette talora in crisi l intero sistema ospedaliero. Criteri appropriati, scientificamente validati, per selezionare quali tra gli ammalati affetti da sindrome influenzale ricoverare e quali trattare a domicilio potrebbero certamente diminuire l incremento del numero dei ricoveri in ospedale durante le epidemie influenzali, risolvendo almeno in parte entrambi i problemi che ne conseguono. OBIETTIVO Definire le indicazioni al ricovero ospedaliero nei pazienti adulti affetti da sindrome influenzale METODO Non avendo trovato revisioni sull argomento in banche dati, né studi non-randomizzati specifici sui criteri di ospedalizzazione del paziente affetto da sindrome influenzale, vengono analizzati alcuni studi non specifici per l argomento, ma che forniscono comunque dati utilizzabili per lo scopo proposto. RISULTATI Dalla valutazione degli studi emerge che esiste una ampia variabilità di comportamenti riguardo il ricovero ospedaliero. Infatti, pazienti con malattie respiratorie croniche provenienti da zone povere vengono ospedalizzati con una frequenza calcolata come otto volte superiore a quella di individui con caratteristiche cliniche uguali, ma provenienti da zone a reddito medio 29. In corso di sindrome influenzale, soggetti più anziani e con malattie croniche preesistenti (malattie respiratorie e/o cardiache croniche e/o da diabete) hanno un maggior rischio di sviluppare una polmonite come complicanza con mortalità del 29% e necessità di ricoveri prolungati in terapia intensiva Durante il terzo trimestre di gravidanza, in assenza di altri fattori di rischio, si osserva un 10,5 per mese-donna di eventi clinici gravi associati all influenza. Si calcola che durante una stagione influenzale su donne al terzo trimestre di gravidanza 25 saranno ricoverate in ospedale per cause cliniche riconducibili alla sindrome influenzale 33, 34. Il 17% degli individui ammessi in ospedale per asma acuta ha avuto recentemente un infezione da virus influenzale 35. LACUNE CONOSCITIVE Mancano completamente dati che indichino quali sono i criteri per ricoverare in ospedale un paziente con sindrome influenzale. Esistono solo dati retrospettivi che riportano quali categorie di pazienti vengono più frequentemente ricoverate. Stranamente nessuno valuta i dati ossimetrici come indicatori utili per il ricovero, nonostante il principale fattore di rischio della sindrome influenzale sia rappresentato dalle variazioni del ph e della Pa O 2. Scenario/situazione clinica Pazienti con sindrome influenzale affetti da malattie respiratorie e/o cardiache croniche e/o da diabete Pazienti di età superiore a 65 anni, donne al terzo trimestre di gravidanza, asmatici con sindrome influenzale, individui a basso reddito Prove di effetto e/o criterio utilizzato per le raccomandazioni Consenso complessivo sulle indicazioni e modalità di trattamento di soggetti affetti da sindrome influenzale2, 36 Consenso complessivo sulle indicazioni e modalità di trattamento di soggetti affetti da sindrome influenzale 2 Proposta di raccomandazioni Vedi raccomandazione a pagina 17 Vedi raccomandazione a pagina Sintesi delle principali prove disponibili