LA GENETICA DEI DISTURBI DELL ALIMENTAZIONE

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1 LA GENETICA DEI DISTURBI DELL ALIMENTAZIONE La regolazione fisiologica dell assunzione di cibo è uno dei meccanismi più importanti svolti dal nostro organismo; una corretta regolazione fisiologica della quantità di cibo assunto, infatti, permette da un lato di provvedere al fabbisogno energetico individuale, dall'altro di evitare eccessi alimentari che, a lungo termine, potrebbero risultare dannosi per la salute dell'individuo. La regolazione dell assunzione di cibo avviene principalmente per effetto della leptina, un ormone secreto dagli adipociti (le cellule del tessuto adiposo), che regola il senso di sazietà e la spesa energetica (in accordo con la quantità di tessuto adiposo), attraverso meccanismi che coinvolgono il sistema nervoso centrale (SNC). La leptina agisce su due tipi di cellule localizzate nell'ipotalamo mediale: le cellule anoressizzanti, attivate dalla leptina, e le cellule oressizzanti, disattivate dalla leptina. Sia le cellule anoressizzanti che quelle oressizzanti agiscono sull'ipotalamo laterale producendo ormoni che vanno ad agire sulla corteccia cerebrale e sul sistema nervoso autonomo, generando il comportamento alimentare. Concludendo, i due tipi di cellule inviano segnali opposti: le anoressizzanti il senso di sazietà, mentre le oressizzanti il senso di fame. Fattori capaci di agire sulla corteccia cerebrale possono alterare i meccanismi fisiologici di regolazione del senso di sazietà; è quello che succede, ad esempio, nel momento in cui mangiare non è più un bisogno fisiologico ma una occasione piacevole. In questo caso, gli stimoli corticali interferiscono con quelli delle leptine portando gli individui a mangiare in eccesso rispetto a quanto sarebbe richiesto per un corretto equilibrio energetico. Negli ultimi anni, grande interesse è stato rivolto ai Disturbi dell Alimentazione (DA), disturbi caratterizzati da una alterazione del comportamento alimentare tale da alterare il corretto equilibrio energetico dell'individuo. Tali disturbi hanno un rilevante impatto sociale, in quanto sono presenti tra le prime dieci cause di inabilità delle giovani donne. Attualmente il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM) descrive due categorie specifiche di DA: Anoressia Nervosa (AN) Bulimia Nervosa (BN) Viene descritta, inoltre, un ampia ed eterogenea categoria di disturbi dell alimentazione Non Altrimenti Specificati (DANAS), disturbi clinicamente significativi che non soddisfano i criteri diagnostici di nessun DA specifico. Oggi, la classificazione dei DA proposta nel DSM risulta inadeguata per due ordini di motivi: il primo, circa il 50% dei DA diagnosticati appartengono alla categoria DANAS (fig.2), un ampia ed eterogenea categoria mal definita e spesso trascurata dalla ricerca; il secondo, AN e BN vengono descritte nel DSM come due categorie ben distinte. I criteri diagnostici, infatti, sono stati scelti in modo tale che la diagnosi può essere, di volta in

2 volta, solo l una o l altra. Tuttavia, AN e BN condividono molti aspetti psicologici, comportamentali e biologici ed è frequente che la stessa persona migri, nel corso della vita, da un disturbo all altro (fig.1). Disturbi dell'alimentazione non altrimenti specificati Anoressia nervosa Bulimia nervosa La dimensione delle frecce indica la probabilità dell andamento nella direzione indicata. Le frecce in grigio indicano la guarigione. Fig.1 Andamento temporale dei disturbi dell alimentazione. ( da Dalle Grave R. Terapia cognitivo comportamentalee dei disturbi dell alimentazione durante il ricovero 2 a edizione. Positive Press, 2005 ) Anoressia Nervosa L Anoressia Nervosa (AN) è un disturbo caratterizzato dalla perdita eccessiva di peso associata ad una costante paura di ingrassare e ad un perseguimento ossessivo della magrezza. L AN, descritta per la prima volta nel 1694 dall inglese Morton, oggi colpisce all incirca l 1% delle adolescenti dei paesi occidentali. Più del 90% dei casi appartienee al sesso femminile; i maschi costituiscono tuttora una minoranza. L evoluzione e gli esiti della AN sono estremamente variabili con un tasso di mortalità che oscilla dallo 0% all 8%. I decessi generalmente sono la conseguenza di complicanze mediche o suicidio. I pazienti, a dispetto della loro evidente condizione di magrezza, continuano ad essere ossessionati dal loro peso e dalla forma del loro corpo, adottando una serie di comportamenti compensatori (dieta, uso di purganti, esercizio fisico eccessivo) allo scopo di proseguire la perdita di peso. I pazienti in cui questo disturbo si manifesta nella fase della crescita, mostrano una alterazione delle normali fasi dello sviluppo in termini di peso, altezza e densità ossea. La personalità dei pazienti con AN è caratterizzata da bassa autostima, impulsività e perfezionismo. Contemporaneamente ad un DA, possono essere presenti altri disturbi del

3 comportamento quali il Disturbo Ossessivo-Compulsivo, Disturbi dell Umore e Disturbi D Ansia. Questi ultimi spesso precedono lo sviluppo della AN vera e propria. Per una corretta diagnosi di AN è necessario che vengano soddisfatti i criteri che seguono: rifiuto di mantenere il peso corporeo al di sopra o al peso minimo normale per età e statura; intensa paura di acquistare peso o di diventare grassi, anche quando si è sottopeso; rifiuto di ammettere la gravità della attuale condizione di sottopeso; nelle femmine dopo il menarca, amenorrea 1. Bulimia Nervosa La Bulimia Nervosa, descritta per la prima volta nel 1979 dal Prof. Russell, è un disturbo caratterizzato dalla presenza di episodi frequenti di consumo di grandi quantità di cibo, in un periodo definito di tempo, con sensazione di perdita del controllo durante l episodio (abbuffate). Il disturbo prevede, inoltre, frequenti ed inappropriate condotte compensatorie (vomito autoindotto, digiuno, esercizio fisico eccessivo, abuso di lassativi, etc). Per una corretta diagnosi, le abbuffate e le condotte compensatorie devono verificarsi in media 2 volte a settimana per 3 mesi 2. La BN colpisce all incirca il 2,5% delle giovani adulte dei paesi occidentali ed è anch'essa molto più rara nel sesso maschile. Così come per l AN, l evoluzione e gli esiti della BN sono variabili con un tasso di mortalità che oscilla dallo 0% al 2%. Così come per l AN, sono colpite dalla BN persone con peculiari caratteristiche di personalità. Il fatto che AN e BN condividono alcuni aspetti psicologici, comportamentali e biologici, così come il fatto che questi disturbi possono colpire la stessa persona nel corso della vita, ha spinto ad interpretare AN e BN come due facce della stessa medaglia. Disturbi dell Alimentazione Non Altrimenti Specificati I DANAS rappresentano all incirca il 50% dei disturbi dell alimentazione diagnosticati. Nell ambito dei DANAS va ricordato il Disturbo da Alimentazione Incontrollata (in inglese Binge Eating Disorders BED), una categoria diagnostica piuttosto recente (inserita nel DSM a partire dal 1994) che, con ogni probabilità, verrà riconosciuta come categoria ufficiale nel DSM-V. 1 L Eating Disorders DSM-5 Work Group propone di eliminare il criterio dell amenorrea in quanto: il quadro psicopatologico e la risposta al trattamento di soggetti che soddisfano tutti i criteri per la diagnosi di AN eccetto quello per l amenorrea sono simili a quelli di soggetti che soddisfano tutti i criteri diagnostici; il criterio dell amenorrea non può essere applicato per le donne in fase pre-menarcale, post-menopausale, che seguono terapia contraccettiva e nei maschi. 2 L Eating Disorders DSM-5 Work Group propone di abbassare la frequenza minima delle abbuffate e delle condotte compensatorie da 2 ad 1 volta a settimana, in quanto le caratteristiche cliniche di soggetti con la frequenza di 2 volte a settimana sono simili a quelle di soggetti con la frequenza di 1 volta a settimana.

4 Il BED è caratterizzato da ricorrenti episodi di abbuffate in assenza delle regolari condotte compensatorie inappropriate tipiche della BN. I soggetti BED, spesso in sovrappeso o obesi, a differenza dei soggetti in sovrappeso o obesi senza diagnosi DEB, mostrano un alimentazione caotica con un elevato introito calorico, sia durante i pasti che fuori pasto; pertanto, la caratteristica principale di questi soggetti si riassume nell incapacità a controllare la quantità di cibo assunto. L eccessiva importanza attribuita al peso e alle forme corporee come strumento di valutazione della propria persona tipica della BN è assente nel BEB; questi soggetti, infatti, pur mostrando insoddisfazione per il proprio corpo, tendono ad accettare un peso normale o leggermente in sovrappeso. L insorgenza del BED avviene di solito in età adulta, a differenze dalla AN e della BN, interessando sia femmine che maschi; più precisamente, la differenza di genere che caratterizza la AN e la BN e meno pronunciata nel BED (rapporto 3:2). Fig.2 Dalle Grave R. Eating Disorders: progress and challenges. European Journal of Internal Medicine 22 (2011) Ipotesi sull origine dei disturbi dell alimentazione In passato i DA sono stati considerati disturbi psichiatrici causati ora da fattori familiari (problematiche relazionali in famiglia), ora da fattori ambientali (influenze culturali veicolate principalmente dai mass-media). Benché non c è dubbio che entrambi questi fattori rientrano tra le cause dei DA, essi non rappresentano la causa di questi disturbi (Bulik, 2005). Negli ultimi decenni i progressi compiuti dalla ricerca, in generale dalla ricerca biologica, hanno consentito di giungere ad un modello eziologico multifattoriale secondo il quale una suscettibilità genetica predisporrebbe allo sviluppo di un DA in presenza di fattori di rischio ambientali.

5 Fattori di Rischio Individuali Demografici Sesso femminile Società Occidentali in modo predominante Adolescenza o giovani adulti Psicologici/Psichiatrici Disturbi dell'umore Disturbi d'ansia Disturbi di personalià Abuso di sostanze Bassa autostima Perfezionismo Estrema ricerca del controllo Intolleranza alle emozioni Psicologici/Psichiatrici dei genitori Disturbi dell'umore Disturbi d'ansia Abuso di sostanze Fisici Difficoltà alimentari precoci Obesità Menarca precoce Anomalie attività neurotrasmettitori Comportamentali Comportamenti alimentari disfunzionali Eventi Avversi Abusi sessuali e/o fisici Altre esperienze traumatiche Critiche su peso, forme corporee e comportamento alimentare Altri Eventi Avversi Malattia/Morte di una persona cara Problemi personali di salute Interruzione di una relazione sentimentale Fallimenti scolastici o lavorativi o sportivi Familiari Familiarità per disturbi alimentari Familiarità per obesità Familiari a dieta Familiarità per altri disturbi psichiatrici Problematiche relazionali in famiglia Scarso contatto con i genitori Separazione dai genitori Criticismo dei genitori (anche su alimentazione, peso e forme coroporee) Ipercoinvolgimento dei genitori Ipocoinvolgimento dei genitori Socio-culturali Idealizzazione dela magrezza Denigrazione sociale dell'obesità Influenze dei massmedia Influenza della famiglia Influenza dei coetanei

6 L evidenza che la presenza di altri casi di DA in famiglia rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di questa condizione, ha rappresentato il primo passo verso l'ipotesi di una base genetica di questi disturbi. I familiari di soggetti affetti corrono un rischio di sviluppare un DA 10 volte maggiore rispetto ai familiari di soggetti non affetti e l aumento del rischio non è specifico (va ricordato che nella stessa famiglia possono alternarsi casi di AN, casi di BN o BED). Tuttavia, un aumentato rischio di DA su base familiare può avere una causa genetica, ambientale o tutt'e due. Importanti indicazioni vengono dallo studio dei gemelli, che hanno mostrato come la concordanza tra gemelli monovulari per la presenza di un DA, per esempio l AN, sia del 48% ed hanno permesso di calcolare per questo disturbo una ereditabilità del 56% (la rimanente parte della variabilità interindividuale per lo sviluppo di AN sarebbe legata per il 5% all'ambiente condiviso e per il 36% all'ambiente non condiviso). Ancora una volta, dunque, ci troviamo di fronte ad un tratto complesso, derivante dalla interazione di fattori genetici ed ambientali. COME INTERAGISCONO GENI E AMBIENTE? L assetto genetico di un individuo influenza la sua sensibilità a particolari condizioni ambientali. ES. anoressia nervosa Modello comune di magrezza = bellezza nelle società occidentali. (ambiente condiviso) RAGAZZE GENETICAMENTE NON SUSCETTIBILI ritorno ad una dieta normale dopo aver eliminato il modello RAGAZZE GENETICAMENTE SUSCETTIBILI uso della dieta come strumento di rinforzo della propria convinzione Ciò è confermato dagli studi di linkage che hanno dimostrato la presenza di numerosi loci di suscettibilità, indicando un modello poligenico di malattia. In particolare, il linkage con il cromosoma 1 ha portato alla identificazione di geni di suscettibilità estremamente interessanti, quali il recettore 1D della serotonina (HTR1D) e il recettore degli oppioidi delta (OPRD1). Il coinvolgimento di questi geni nella AN è stato anche confermato da studi di associazione, aprendo importanti prospettive per la comprensione dei meccanismi molecolari alla base della suscettibilità genetica ai DA. I risultati più interessanti delle analisi di linkage sono stati quelli ottenuti mediante la ricerca di loci di suscettibilità non per l'an in generale, ma per una serie di specifici

7 endofenotipi correlati alla AN stessa. I loci identificati dalla analisi di linkage in relazione agli specifici endofenotipi sono riportati in tab. 1. Tab. 1 Loci identificati dalla analisi di linkage in relazione a specifici endofenotipi della AN Locus 6q 9p 4q 11p 17q 17q 15q Endofenotipo Ossessione Ansietà Indice di massa corporea Preoccupazione di sbagliare Ossessioni correlate al cibo Anche gli studi di associazione hanno prodotto risultati di estremo interesse nel campo della AN, mettendo prevalentemente (ma non esclusivamente) in evidenza il coinvolgimento di geni implicati nei sistemi serotoninergico e dopaminergico. Il sistema serotoninergico rappresenta, per le sue caratteristiche, un modello di estremo interesse per lo studio della AN. La serotonina, infatti, è coinvolta in una serie di funzioni biologiche, psicologiche e comportamentali, tra cui la regolazione del peso corporeo ed i comportamenti alimentari. Studi di associazione condotti su geni coinvolti nel sistema serotoninergico, hanno confermato il ruolo di gene di suscettibilità svolto dal recettore 1D della serotonina (HTR1D), precedentemente identificato dalle analisi di linkage. Seppur con evidenze meno stringenti, anche il recettore 2A della serotonina sembra coinvolto nella suscettibilità alla AN. Tali risultati confermano che una disfunzione del sistema serotoninergico svolge un ruolo di primo piano nella suscettibilità alla AN; va anche ricordato che, per l'elevatissimo numero di geni coinvolti in tale sistema, è spesso difficile trarre conclusioni definitive. Anche il sistema dopaminergico è stato considerato un buon candidato per un coinvolgimento nella suscettibilità alla AN. In particolare, è stato ipotizzato che una aumentata attività di tale sistema possa comportare un aumento del rischio attraverso lo sviluppo di repulsione al cibo, perdita di perso, iperattività, anomalie mestruali, distorsione della immagine corporea e comportamenti ossessivo-compulsivi. Diversi geni correlati con il sistema dopaminergico sono stati analizzati all'interno di studi di associazione, ma gli unici risultati di un certo interesse sono stati quelli relativi al gene COMT (catechol-omethyltransferase), relativamente al quale è stato appurato che individui con varianti che aumentano la funzionalità di COMT hanno un rischio doppio di sviluppare AN. Al di là dei sistemi serotoninergico e dopaminergico, anche altri geni sono stati analizzati in cerca di una loro associazione con la suscettibilità alla AN. Tra questi, di particolare interesse il gene OPRD1, che codifica per il recettore degli oppioidi delta e localizzato in una regione identificata dalle analisi di linkage. OPRD1 è un gene che produce un recettore degli oppioidi endogeni. In questo caso, l'aspetto interessante è che probabilmente varianti di questo gene alterino la sensazione di benessere che si associa normalmente all'atto del consumare cibo, favorendo lo sviluppo della AN. Infine, un ulteriore gene di suscettibilità evidenziato mediante gli studi di associazione è il gene BDNF (Brain Derived Neurotriphic Factor), un candidato interessante in quanto era

8 stato precedentemente dimostrato che la proteina BDNF può indurre riduzione dell'appetito e riduzione del peso corporeo. In effetti, gli studi di associazione hanno dimostrato che una specifica variante di questo gene conferisce una aumentata suscettibilità alla AN, confermando il ruolo importante giocato da questa molecola nei disturbi dell alimentazione. Pertanto, è possibile concludere che un aspetto importante degli studi sulla AN, dei DA in generale, è quello relativo al meccanismo di interazione gene-ambiente. Le domande che sorgono spontanee sono: In che modo alcune varianti genetiche configurano un aumentata suscettibilità alla AN? Quali sono i fattori ambientali che risultano scatenanti se intervengono su una base di suscettibilità genetica? Per quanto riguarda i fattori ambientali, questi sono di due tipi: quelli socioculturali e quelli psicologici. I fattori socioculturali sono di estrema importanza, e sono fondamentalmente legati alla immagine di successo correlata alla magrezza che viene trasmessa dai massmedia. In una società in cui il cibo non ha più il valore di un tempo, non essendo più considerabile quale un segno di benessere, i modelli di affermazione sociale sono legati fondamentalmente alla immagine di donne molto magre che si affermano nel mondo della moda e dello spettacolo, acquisendo successo, popolarità e ricchezza. Questo modello culturale, tipico delle società industrializzate, è ovviamente del tutto inesistente nei paesi in via di sviluppo, dove invece il cibo è ancora un valore essenziale. Questo spiega perché la AN sia una patologia presente solo nei paesi occidentali industrializzati, e inesistenti nei paesi in via di sviluppo. Inoltre, questo aspetto spiega perché negli ultimi anni si stia riscontrando il fenomeno della presenza di casi di AN anche tra giovani adolescenti di sesso maschile e tra donne di età adulta. Infatti, da parte dei mass-media viene trasmesso il messaggio che la magrezza come sinonimo di buona salute e di successo sia un modello da perseguire anche da parte degli adolescenti di sesso maschile e delle donne in età adulta. Poiché i messaggi massmediatici sono estremamente diffusi nelle società occidentali, è legittimo chiedersi perché solo una minoranza delle giovani adolescenti bersaglio di questi messaggi sviluppino poi effettivamente la malattia. Una risposta può venire dalla considerazione che i fattori socioculturali non sono i soli fattori ambientali coinvolti nello sviluppo della AN. Vanno infatti considerati come fattori ambientali anche i fattori psicologici, che possono rendere gli individui più o meno suscettibili ai messaggi trasmessi dai mass-media.