SECREZIONI, DIGESTIONE E ASSORBIMENTO NELL APPARATO DIGERENTE

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1 SECREZIONI, DIGESTIONE E ASSORBIMENTO NELL APPARATO DIGERENTE Per lo svolgimento delle funzioni di DIGESTIONE E ASSORBIMENTO, la MOTILITÀ e le SECREZIONI dell apparato digerente si svolgono in forma di risposta integrata all introduzione di cibo, nelle sue varie fasi: orale, gastrica, intestinale.

2 I VOLUMI DELLE SECREZIONI DELL APPARATO DIGERENTE SONO IMPONENTI Saliva 1.5 L/giorno Succo gastrico 2.0 L/giorno Bile 0.5 L/giorno Succo pancreatico 1.5 L/giorno Secrezioni intestinali 1.5 L/giorno (il tubo digerente è stato semplificato schematicamente)

3 LA SECREZIONE SALIVARE Funzioni della SALIVA: 1. porta in soluzione sostanze ingerite permettendo la stimolazione dei recettori gustativi 2. conferisce al bolo (acqua e mucina) consistenza tale da poter essere deglutito 3. lubrifica (mucina) la superficie del cavo orale facilitando anche l articolazione della parola 4. digerisce parzialmente l amido cotto (amilasi PTIALINA oligosaccaridi) 5. mantiene un ph orale neutro (ottimale per l amilasi e per prevenire la decalcificazione dentale) 6. neutralizza in esofago l acidità del chimo eventualmente refluito dallo stomaco 7. attua difesa aspecifica (lisozima) e specifica (immunoglobuline IgA) del cavo orale da microorganismi 8. contiene EGF per le mucose orali. Contributo percentuale Parotidi: 20% Sottomandibolari: 70% Sublinguali: 5% ghiandole sparse: 5%

4 INNERVAZIONE DELLE GHIANDOLE SALIVARI Ciliare Pterigopalatino Otico Sottomandibolare Gh. Parotide Gh. Sottomandibolare Gh. Sublinguali Il controllo nervoso è principalmente PARASIMPATICO effetti: secrezione abbondante vasodilatazione azione trofica. Controllo ortosimpatico (ganglio cervicale sup.) aumenta transitoriamente il flusso salivare sieroso poi vasocostrizione e arresto della secrezione.

5 UNA GHIANDOLA SALIVARE È CAPACE DI PRODURRE UN FLUSSO MASSIMO DI SECRETO DI 1 ml/min/g = IN UN MINUTO UN VOLUME PARI AL PROPRIO PESO LA COMPOSIZIONE IONICA DELLA SALIVA VARIA IN FUNZIONE DEL FLUSSO: la concentrazione di Na + e Cl - cresce al crescere del flusso Le concentrazioni di HCO3 - e di K + sono sempre maggiori di quelle plasmatiche per via del bicarbonato, il ph, a partire dalla neutralità, raggiunge valori basici (fino a 8) al crescere del flusso con l aumento di flusso, la saliva, per quanto riguarda NaCl, tende ad assomigliare al plasma Tra gli ioni presenti ricordiamo anche Ca ++, Mg ++ e fluoruro.

6 MODELLO A DUE STADI DELLA SECREZIONE SALIVARE 1. Gli acini producono un secreto primario isotonico con il plasma, contenente anche i componenti organici (amilasi, mucina, lisozima) 2. I dotti striati riassorbono e secernono, modificando la composizione della saliva, senza modificarne il volume perché sono poco permeabili all acqua.

7 MODELLO A DUE STADI DELLA SECREZIONE SALIVARE (ELETTROLITI) 1- Acini 2- Dotti (striati ed escretori) 1. Negli ACINI il simporto elettroneutro Na + /K + /2Cl - della membrana basolaterale tiene alta la concentrazione di Cl - intracellulare 2. Cl - esce insieme a HCO 3- da un canale anionico elettrogenico sulla membrana luminale 3. questa secrezione di anioni trascina Na + con acqua nel lume attraverso giunzioni relativamente deboli tra le cellule 1. Nei DOTTI striati ed escretori lo ione Cl - è riassorbito passivamente e in parte scambiato con bicarbonato tramite uno scambiatore luminale 2. Gli antiporti consentono riassorbimento di NaCl e secrezione di K + e HCO 3-3. Le giunzioni strette rendono poco permeabili all acqua i dotti.

8 CONTROLLO NERVOSO DELLA SECREZIONE SALIVARE PARASIMPATICO & ORTOSIMPATICO stimolano la secrezione salivare PARASIMPATICO (ACh su recettori muscarinici) provoca secrezione fluida e abbondante: aumenta Ca ++ intracellulare aumenta il volume di secreto aumenta la secrezione di AMILASI aumenta la secrezione di mucina (cellule mucose degli acini) aumenta anche l attività delle cellule dei dotti aumenta il FLUSSO EMATICO per liberazione di VIP e di Callicreina (Bradichinina da chininogeno plasmatico) l aumento di Ca ++ intracellulare tramite GMPc media anche effetti lenti trofici VIP NorA Ach e Sost-P β α AMPc IP3 Ca ++ CELLULA ACINARE Secrezione enzimatica Secrezione abbondante ORTOSIMPATICO beta-adrenergico: secrezione densa (amilasi) alfa-adrenergico: scarso effetto sulle cellule salivari, ma contrazione mioepiteliale e vasocostrizione nel micro-circolo della ghiandola.

9 ASPETTI DI REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE SALIVARE Incremento riflesso di secrezione salivare durante la masticazione: stimolazione di recettori meccanici e gustativi del cavo orale secrezione riflessa di 1,5 L/die (rispetto a 0,5 L/die di secrezione basale) Effetti dell Aldosterone sulle cellule dei dotti salivari (come sui tubuli renali parte distale e sulle ghiandole sudoripare): aumenta il riassorbimento di Na + aumenta la secrezione di K + Neuropatie congenite o lesioni ai nervi cranici VII and IX provocano xerostomia (secchezza cronica delle fauci) con assenza dei fattori ad azione protettiva e lubrificante della saliva lesioni dentali e ulcerazioni della mucosa orale ed esofagea.

10 SECREZIONE GASTRICA: TIPI CELLULARI NELLE GHIANDOLE GASTRICHE OSSINTICHE Cellule mucose del colletto secernono muco Cellule Parietali (ossintiche) secernono HCl e Fattore Intrinseco (glicoproteina necessaria per l assorbimento della Vitamina B12) Cellule Principali (peptiche) secernono pepsinogeno Cellule endocrine e paracrine: Cellule enterocromaffino-simili istamina Cellule D somatostatina.

11 LA SECREZIONE DI FATTORE INTRINSECO (DALLE CELLULE PARIETALI INSIEME AD H + ) È LA SOLA FUNZIONE DELLO STOMACO DI IMPORTANZA VITALE Fattore Intrinseco = glicoproteina di 50 kda che lega Vitamina B 12 formando un complesso resistente alla proteolisi e all assorbimento nel tenue prossimale la Vitamina B 12 viene assorbita nel tenue distale per endocitosi mediata da un recettore e passa nel sangue in assenza del fattore intrinseco non viene assorbita Vitamina B 12 gravissima ANEMIA nel soggetto anziano, ipotrofia della mucosa gastrica e produzione scarsa di fattore intrinseco ( anemia).

12 LA COMPOSIZIONE IONICA DEL SUCCO GASTRICO VARIA IN FUNZIONE DELLA VELOCITA DI SECREZIONE Ad alte velocità di secrezione il succo gastrico contiene soprattutto H + e Cl - [H + ] sotto stimolazione può aumentare 6-8 volte rispetto alla concentrazione basale il succo gastrico puro ha ph tra 1 e 2 (2 è anche il ph del lume gastrico nel viscere vuoto, con secrezione acida basale) il meccanismo per cui ad alta velocità di secrezione le concentrazioni di H + e di Na + sembrano variare inversamente non è ben noto ma può essere connesso al fatto che Na + del succo gastrico non proviene dalle cellule parietali, che sono quelle che più aumentano la loro attività sotto stimolazione, ma da cellule non-parietali [K + ] è sempre superiore a quello del plasma perdita netta di succo gastrico con vomito prolungato ipokaliemia & alcalosi.

13 LA CELLULA PARIETALE SECERNE HCl pompa protonica H + /K + ATPasi nella membrana dei canalicoli secretori metabolismo ossidativo intenso per mantenere l attività della pompa H + /K + La membrana basolaterale ha più tipi di canali per il K + (attivati da Ca ++ e da AMPc): l uscita di K + negativizza l interno e facilita l uscita di Cl- verso il lume Cl - esce nel lume tramite un canale ionico sulla membrana luminale (conduttanza aumentata da Ca ++ e AMPc) Nel corredo enzimatico della cellula parietale c è anidrasi carbonica bicarbonato diffonde sul lato basale in scambio con cloruro e fa alzare il ph del sangue venoso refluo dallo stomaco (marea alcalina postprandiale) Le cellule PARIETALI delle ghiandole gastriche ossintiche non stimolate, hanno un ricco sistema tubulovescicale interno sotto stimolazione in 10 min i tubuli si organizzano a formare canalicoli secretori (proteine della famiglia SNARE) Farmaci benzimidazolici come OMEPRAZOLO, che inattivano irreversibilmente la pompa protonica H + /K +, sopprimono la secrezione di HCl (finché non vengono organizzati nuovi tubuli con i loro trasportatori di membrana).

14 LA CELLULA PARIETALE POSSIEDE RECETTORI PER NEURO- TRASMETTITORI, ORMONI E SOSTANZE AD AZIONE PARACRINA Acetilcolina (recettori muscarinici soprattutto M3), Gastrina (recettori CCK-2) e Istamina (recettori H2) sono eccitosecretori + M3 IP3 + CCK2 K + + H2 AMPc Antagonisti dei recettori H2 per l istamina, come CIMETIDINA e RANITIDINA, bloccano gran parte della secrezione acida dello stomaco Cl - H + GIP, Somatostatina, alcune PG e Secretina inibiscono la secrezione acida gastrica.

15 IL VAGO STIMOLA IN MODO DIRETTO E INDIRETTO LA SECREZIONE ACIDA GASTRICA VAGO + Cellula Entero- ACh Cromaffino simile (ECL) + + Cellula ISTAMINA Parietale + + Cellula G GASTRINA + Stiramento della parete, peptidi, caffeina, alcool HCl

16 FEEDBACK NEGATIVO SULLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA SOMATOSTATINA liberata dalle cellule D dello stomaco quando ph < 3 è segnale paracrino INIBITORIO sulle CELLULE PARIETALI (e cellule produttrici di GASTRINA e di ISTAMINA) e può anche per via ematica raggiungere ghiandole gastriche più lontane I MECCANISMI DI REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA SONO MOLTEPLICI: ridondanza, evidente importanza del controllo.

17 LA CELLULA PRINCIPALE DELLE GHIANDOLE GASTRICHE SECERNE PEPSINOGENI Acetilcolina liberata dal Parasimpatico e Gastrina sono potenti secretagoghi per le cellule PRINCIPALI e anche per le cellule PARIETALI per cui i ritmi di secrezione di HCl e di PEPSINOGENO sono correlati La secrezione di pepsinogeni (*) è stimolata da: Acetilcolina (vago) Gastrina Secretina sostanze β2-adrenergiche (*) un gruppo di propeptidasi che diventano attive solo dopo distacco di un peptide N-terminale, che avviene nel lume dello stomaco.

18 IL RUOLO PRINCIPALE DI HCl E REALIZZARE UN ph OTTIMALE PER L ATTIVAZIONE DEL PEPSINOGENO HCl PEPSINOGENO ph circa 3.0 PEPSINA Processo autocatalitico PEPSINOGENO PEPSINA La Pepsina è inattivata irreversibilmente a ph 7.2 La PEPSINA è il primo enzima proteolitico che viene a contatto con il materiale ingerito La PEPSINA è una endopeptidasi e dalla sua azione si ottiene una miscela di polipeptidi.

19 BARRIERA MUCOSALE GASTRICA LUME + H + H 2 CO 3 CO 2 + H 2 O Pepsina + HCl Uno strato di muco (almeno 200 micron) riveste internamente lo stomaco e impedisce che la secrezione alcalina delle cellule superficiali, ricca di HCO 3-, venga mescolata con il contenuto acido del lume gastrico In questo strato HCO 3 - tampona il ph a valori vicini alla neutralità CO 2 La MUCINA gastrica costituita da unità tetrameriche di glicoproteine èmolto efficace come barriera protettiva e forma un denso gel Lo strato più vicino al lume è continuamente digerito dalla pepsina che porta in soluzione monomeri glicoproteici. Un adeguato apporto ematico mantiene l integrità della mucosa gastrica e della barriera mucosale Salicilati, acidi biliari e etanolo danneggiano la barriera mucosale gastrica permettendo la retrodiffusione di H+ Elevati livelli di Adrenalina e di Glucocorticoidi riducono l integrità della barriera mucosale gastrica.

20 NELLA RISPOSTA INTEGRATA AL PASTO LA SECREZIONE GASTRICA VIENE STIMOLATA IN FASI SUCCESSIVE 1 3 Intestinal Phase 2

21 La secrezione gastrica è stimolata in 3 fasi successive 1. Fase cefalica: causata soprattutto da cibo in cavità orale tramite regolazione nervosa; la fase cefalica garantisce fino al 40% di aumento di secrezione gastrica prima che il bolo arrivi allo stomaco 2. Fase gastrica: causata da presenza di chimo nello stomaco tramite regolazione nervosa e ormonale; peptidi, alcool etilico e caffeina sono potenti stimolanti di questa fase; la fase gastrica garantisce 50-60% di aumento di secrezione dello stomaco 3. Fase intestinale: causata da distensione e da prodotti della digestione proteica in duodeno soprattutto tramite regolazione ormonale; la fase intestinale garantisce 5-10% di aumento di secrezione gastrica

22 PRINCIPALI ORMONI G.I. COINVOLLTI NEL CONTROLLO DELL ATTIVITÀ SECRETORIA DEL TRATTO DIGESTIVO ORMONE G.I. ORIGINE STIMOLI EFFETTI SULLE SECREZIONI Gastrina Cellule G dell antro pilorico stimolazione vagale, peptidi nel chimo, secrezione acida gastrica stiramento della parete Colecistochinina (CCK, detta Pancreozimina) Cellule I del duodeno Lipidi nel chimo secrezione enzimatica dal pancreas contrazione e svuotamento della colecisti Secretina Cellule S del duodeno Acidità del chimo secrezione di bicarbonato e acqua dal pancreas GIP (Peptide Gastro-Inibitore) Cellule K del duodeno Zuccheri e lipidi nel chimo secrezione gastrica increzione di insulina Enteroglucagone Cellule L (ileo, colon) Glucosio e acidi grassi nel tenue distale secrezione gastrica secrezione pancreatica

23 NEL DUODENO SI RIVERSANO I SECRETI PANCREATICO E BILIARE Succo PANCREATICO circa 1,5 L/die la maggior parte del succo pancreatico viene prodotto in seguito alla assunzione di un pasto nella fase intestinale della digestione Succo Biliare circa 0,5 L/die viene immesso in duodeno soprattutto durante la fase intestinale della digestione (ma non solo, anche nella fase III del Complesso Mioelettrico Migrante).

24 LE CELLULE ACINOSE DEL PANCREAS PRODUCONO NUMEROSI ENZIMI ALCUNI DEI QUALI ESSENZIALI ALLA DIGESTIONE Secreto delle cellule acinose del Pancreas: componente enzimatica molto ricca, indispensabile per la digestione di lipidi, protidi e glucidi fluido isotonico e isoionico rispetto al plasma (Na + e H2O si muovono verso il lume per via paracellulare attraverso giunzioni lasse) La capacità di secrezione di enzimi da parte del pancreas è molto superiore a quella indispensabile per la digestione: fattore di sicurezza. Enzimi del succo pancreatico: alfa-amilasi lipasi triacilglicerolo idrolasi fosfolipasi A2 idrolasi del colesterolo precursori di proteasi tripsinogeno chimotripsinogeno procarbossipeptidasi proelastasi ribonucleasi e desossiribonucleasi pro-colipasi inibitori della tripsina

25 LA COMPOSIZIONE IONICA DEL SUCCO PANCREATICO VARIA IN FUNZIONE DELLA VELOCITA DI SECREZIONE HCO 3- e Cl - sono i due principali anioni del succo pancreatico Le loro concentrazioni variano reciprocamente all aumentare del flusso Alla massima velocità di secrezione, la [HCO 3- ] è 6 volte maggiore di quella plasmatica e il ph del succo pancreatico raggiunge 8,2 In condizioni basali il secreto proviene soprattutto dalle cellule dei dotti intralobulari, [HCO 3- ] è 2-3 volte quello del plasma e il ph è 7,6 Sotto stimolazione da Secretina le cellule dei dotti extralobulari con alta capacità di secernere bicarbonato sono i responsabili dell aumentato flusso.

26 ANALOGIE TRA IL PANCREAS ESOCRINO E LE GHIANDOLE SALIVARI Le cellule degli acini producono secreto primario circa isoionico con il plasma ricco di enzimi Le cellule dei dotti alcalinizzano (presenza di anidrasi carbonica e secrezione di bicarbonato) diluiscono il secreto riassorbendo Cl -.

27 LE CELLULE ACINOSE DEL PANCREAS, OLTRE AI NUMEROSI ENZIMI, SECERNONO UN FLUIDO ISOTONICO E ISOIONICO COL PLASMA Il trasportatore elettro-neutro (Na +, K + e 2 Cl - ) della membrana basale è lo stesso che è presente anche nelle cellule acinose delle ghiandole salivari il Cl - esce dalla faccia luminale attraverso un canale attivato da AMPc e da Ca ++ (canale presente anche nelle cellule dei dotti) Na + segue per gradiente elettrico, e acqua per gradiente osmotico, attraverso le giunzioni non-troppostrette tra le cellule.

28 SECREZIONE DI BICARBONATO DALLE CELLULE DEI DOTTI EXTRALOBULARI DEL PANCREAS Lo scambiatore H + /Na + che estrude idrogenioni dal lato baso-laterale, favorisce la sintesi di HCO 3- nel citosol Sul lato basale il HCO 3- del liquido interstiziale tampona gli H + che escono, producendo CO 2 che diffonde nella cellula Dentro la cellula la stessa reazione di idratazione della CO 2 è spinta verso la produzione di HCO 3- e accelerata da carboanidrasi Sul lato luminale: antiporto HCO 3- /Cl - canale anionico per Cl- (*) L ormone Secretina sulle cellule dei dotti fa aumentare il livello di AMPc con vari effetti: 1. aumenta il tempo di apertura del canale anionico per Cl- 2. aumenta l attività dell antiporto HCO 3- /Cl - (*) la mutazione del gene che codifica per questo canale è l alterazione primaria della FIBROSI CISTICA la carenza di canali per Cl - causa un secreto molto viscoso per la alta concentrazione di composti organici con basso contenuto di acqua

29 L ORMONE GI SECRETINA È PARTE DI UN MECCANISMO A FEEDBACK NEGATIVO CHE TENDE A MANTENERE ALTO IL ph NEL DUODENO ph in duodeno (<4.5) - SECREZIONE DI BICARBONATO dalle cellule dei dotti pancreatici + + Cellule S del duodeno SECRETINA

30 REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE PANCREATICA La stimolazione della secrezione esocrina del pancreas: 80% nella fase intestinale della digestione soprattutto ormonale CCK (recettori CCK-1) secreto ricco di enzimi Secretina secreto abbondante e basico 20% regolazione nervosa eccitatoria parasimpatica (nelle fasi cefalica, gastrica e intestinale della digestione) Ach stimola l esocitosi degli enzimi (e la liberazione di Peptide monitor Pancreatico di rilascio per CCK) VIP stimola la secrezione di HCO 3.

31 IL CONTROLLO DEL PANCREAS ESOCRINO E DELLA CISTIFELLEA SONO INTEGRATI I LIPIDI in duodeno fanno aumentare l increzione di CCK da parte delle cellule I del duodeno effetti del CCK: stimola la secrezione enzimatica da parte del Pancreas stimola l accrescimento delle cellule pancreatiche rallenta lo svuotamento dello Stomaco stimola lo svuotamento della Cistifellea per contrazione dalla parete fa rilasciare lo sfintere di Oddi.

32 glicogenosintesi, glicogenolisi, gluconeogenesi sintesi degli aminoacidi non-essenziali sintesi delle proteine plasmatiche (tutte tranne le gamma-globuline) catabolismo proteico (sintesi di UREA) coniugazione di ACIDI BILIARI, ORMONI, FARMACI, TOSSINE con acido glucuronico, glicina o taurina (prodotti resi idrosolubili) funzione di deposito di FERRO PRINCIPALI FUNZIONI DEL FEGATO Escrezione del Colesterolo escrezione di BILIRUBINA coniugata captazione di acidi grassi e COLESTEROLO (l endotelio dei capillari epatici tramite LIPOPROTEIN-LIPASI idrolizza i trigliceridi dei CHILOMICRONI che provengono dal sangue refluo dal circolo splancnico) sintesi di LIPOPROTEINE A BASSA DENSITA che sono la maggiore fonte di colesterolo per gli altri tessuti

33 IL FEGATO: ASPETTI DI CIRCOLAZIONE EMATICA Flusso ematico al FEGATO: 25% arterioso 75% venoso refluo dal circolo splancnico (~ 300 ml/min arterioso ml/min venoso = 1500 ml/min) Il fegato contiene ~ 15% del sangue totale e funge da riserva in caso di diminuzione del volume ematico (contrazione dei vasi epatici di capacità) Estrazione di O 2 molto efficiente: brevissima distanza tra il sangue dei sinusoidi e gli epatociti.

34 IL LOBULO EPATICO: ASPETTI DI CIRCOLAZIONE EMATICA Pressione idraulica nella vena Porta ~10 mmhg Pressione nell arteria epatica ~90 mmhg Resistenze elevate nel vasi subito a monte dei capillari sinusoidi (arteriole epatiche) Resistenze post-sinusoidali basse nei sinusoidi epatici la pressione è solo 2-3 mm Hg più alta rispetto alla vena epatica Aumenti patologici della Pressione Venosa Centrale (e quindi della pressione nella Vena Epatica) si trasmettono a ritroso ai sinusoidi e modificano molto gli scambi di liquidi per filtrazione facendo prevalere la filtrazione sul riassorbimento ( ASCITE).

35 PECULIARTITÀ DEL TESSUTO EPATICO Epatocita: cellula epiteliale con superfici basolaterali verso l interstizio (spazio di Disse) e i sinusoidi superfici apicali verso gli epatociti confinanti, che delimitano i canalicoli biliari Endotelio fenestrato dei sinusoidi basso coefficiente di riflessione cellule di Kupffer (macrofagi) nell endotelio Cellule stellate nello spazio di Disse: produzione di fattori di accrescimento, riserva di retinoidi, e, in condizioni patologiche, sintesi di collagene ( fibrosi cirrosi epatica).

36 L EPATOCITA HA NUMEROSI TRASPORTATORI DI MEMBRANA PER LA CAPTAZIONE E LA SECREZIONE DI COMPONENTI DELLA BILE NTCP OATP sinusoide epatocita Il cotrasportatore Na + dipendente NTCP trasporta acidi biliari coniugati (primari e secondari) e la sua attività aumenta all aumento di concentrazione degli acidi biliari BSEP MDR3 MDR1 MRP2 Acqua Calcio Glutatione Urea Aminoacidi Glucosio Sistema ABC sinusoide C è anche OATP un trasportatore di acidi biliari indipendente da Na + La membrana dei canalicoli biliari possiede numerosi trasporti attivi: MRP2 per anioni organici: trasporta composti coniugati con glucuronato, solfato o glutatione, come bilirubina coniugata e ac. litocolico coniugato BSEP: pompa di esportazione di sali biliari coniugati ABC5/ABC8: secrezione di colesterolo MDR1: secrezione di xenobiotici cationici. Oltre alle sostanze immesse con trasporto attivo nei canalicoli biliari, dai sinusoidi diffondono per via paracellulare altre sostanze a piccola molecola, come glucosio, urea e glutatione (tripeptide) che sono escrete con la bile.

37 Principali componenti della BILE epatica: Sali Biliari Fosfatidilcolina Rapporto 10 : 3 : 1 Colesterolo (garantisce soluzione micellare) Pigmenti Biliari Acqua e HCO 3- proveniente dalle cellule dei dotti biliari (fino al 50% del volume di bile) Sali Biliari (componenti a funzione digestiva): 1. Acidi biliari primari sintetizzati dal colesterolo da parte degli epatociti acido colico acido chenodesossicolico 2. Acidi biliari secondari per deconiugazione e deidrossilazione di acidi biliari primari dai batteri nell intestino (ileo e colon) e riassorbiti per diffusione: acido desossicolico acido litocolico ursodesossicolico 3. Acidi biliari coniugati con glicina o taurina (o solfato, solo il Litocolico, citotossico) la coniugazione abbassa il pka A ph neutro o alcalino gli acidi biliari (acidi medio-forti) sono ionizzati e formano sali.

38 RICIRCOLAZIONE ENTERO-EPATICA DI ACIDI BILIARI L intero pool di acidi biliari (circa 3 g) ricircola almeno due volte nel corso della digestione di un pasto (in un pasto se ne usano circa 6 g) Si formano gli Acidi biliari secondari per deidrossilazione ad opera dei batteri dell intestino La coniugazione con taurina o glicina abbassa il pk a, per cui gli acidi biliari coniugati sono ionizzati al ph del tenue e non possono essere passivamente assorbiti Sono attivamente assorbiti nell ileo terminale tramite ASBT (apical sodiumdependent bile salt transporter) quelli che sfuggono possono essere deconiugati da batteri nel colon e poi assorbiti Solo il 10-20% ( g) del pool viene perso giornalmente con le feci ed è rimpiazzato dalla sintesi epatica.

39 Anche i colangiociti della parete dei dotti biliari modificano la composizione della bile epatica: Secrezione di bicarbonato e acqua Riassorbimento di glucosio e aminoacidi Secretina VIP Parasimpatico fanno aumentare l attività dei colangiociti il volume della bile prodotta aumenta durante la fase digestiva.

40 RIASSORBIMENTO ISOTONICO NELLA PARETE DELLA COLECISTI Concentrazione della bile nella Colecisti: meccanismo di riassorbimento di NaCl e acqua come quello delle cellule del tubulo prossimale del nefrone, con un trasporto attivo di Na + sulla membrana basolaterale (meccanismo di gradiente stazionario). Un rapporto ottimale tra acidi biliari, colesterolo e fosfolipidi garantisce una soluzione micellare la soluzione è SOPRASSATURA: è molto probabile la precipitazione di composti insolubili.

41 PIGMENTI BILIARI E BILIRUBINA (SIGNIFICATO ESCRETORIO) Bilirubina: prodotto della degradazione del gruppo eme dell emoglobina, in cellule del sistema reticolo-istiocitario circola legata a proteine plasmatiche e viene attivamente assorbita dagli epatociti e poi secreta in forma coniugata con acido glucuronico nei canalicoli biliari con trasporto ATPdipendente (MRP2) L aumento in circolo di BILIRUBINA CONIUGATA (iperbilirubinemia diretta ) indica ostruzione delle vie biliari ITTERO (*) DA STASI L aumento in circolo di BILIRUBINA NON CONIUGATA (iperbilirubinemia indiretta ) indica eccesso di demolizione di emoglobina ITTERO EMOLITICO (*) l Ittero è presente quando la bilirubinemia totale è 2 mg/dl.

42 SECREZIONI DEL TENUE E DEL COLON duodeno digiuno ileo HCO 3 - Nel duodeno prossimale le ghiandole di Brunner secernono muco e bicarbonato con funzione protettiva dal chimo acido La mucosa duodenale produce: secrezione acquosa un enteropeptidasi detta enterochinasi che attiva il tripsinogeno a tripsina La mucosa del COLON soprattutto distale produce una secrezione acquosa di muco, bicarbonato e K + Lungo tutto l intestino c è secrezione di NaCl colon HCO 3 - K + Inoltre ormoni messi in circolo: le cripte di Lieberkuhn alla base dei villi contengono cellule endocrine.

43 SECREZIONE DI NaCl E ACQUA NELL INTESTINO duodeno La secrezione di Cl -, e quindi di Na + e H 2 O, avviene lungo tutto l intestino La secrezione di Cl- può essere alla base di gravi forma di DIARREA digiuno ileo colon NaCl Negli enterociti delle CRIPTE (come nei dotti pancreatici) AMPc aumenta la conduttanza al Cl - sulla faccia luminale, Na + e acqua seguono passivamente Il VIP aumenta la perdita di acqua elevando il livello di AMPc negli enterociti le forme tumorali VIP-secernenti provocano imponenti perdite di acqua anche la tossina colerica provoca imponenti perdite di acqua.

44 Funzioni di digestione e di assorbimento nell apparato digerente

45 ASPETTI DELLA CIRCOLAZIONE INTESTINALE In condizioni basali, la circolazione intestinale riceve circa 1,5 L/min (25% della Gettata Cardiaca) In ogni momento è presente nel circolo intestinale circa il 30% del volume totale di sangue, di cui il 60% è contenuto nei vasi venosi Durante il periodo digestivo: iperemia funzionale Il flusso linfatico dal territorio digerente può superare 25 ml/min nel periodo post-prandiale.

46 ASPETTI DELLA CIRCOLAZIONE INTESTINALE Le arteriole mesenteriche: ricca rete nella sottomucosa il flusso nella venula e nell arteriola del villo ha direzione opposta, per cui si verifica uno scambio controcorrente che cortocircuita una quota di O 2 (la mucosa dei villi è molto danneggiata dall ischemia ed esiste il rischio di infarto della parete dell intestino) REGOLAZIONE NERVOSA ORTOSIMPATICA con prevalenza di recettori ALFA-ADRENERGICI La vasocostrizione splancnica (aumentato tono ORTO) fa aumentare il volume circolante effettivo e devia il flusso verso altri organi IPEREMIA FUNZIONALE durante la digestione dovuta soprattutto a REGOLAZIONE UMORALE: Ormoni Gastrointestinali: Gastrina, CCK, Secretina e VIP Bradichinina liberata durante l attività della ghiandole annesse all intestino Adenosina prodotta durante l intensa attività metabolica della mucosa Glucosio e acidi grassi a lunga catena presenti nel chimo.

47 L ASSORBIMENTO INTESTINALE DI SODIO E ATTIVO ED AVVIENE LUNGO TUTTO L INTESTINO digiuno ileo Na+ In CO-TRASPORTO CON GLUCOSIO e CON AMINOACIDI (vedi soluzioni per reidratazione con glucosio, NaCl, HCO3-) Per trascinamento da solvente, per via paracellulare ileo Colon prossimale Colon distale Na+ Na+ In scambio con H + nell Ileo e nel Colon prossimale, dove avviene anche secrezione di bicarbonato in scambio con Cl - (riassorbito) Nel Colon distale l assorbimento avviene contro un forte gradiente.

48 BILANCIO GIORNALIERO DEI LIQUIDI LUNGO IL TRATTO DIGERENTE Ingestione con bevande e cibi ~2 L/giorno Presentati al Tenue 9 L/giorno Assorbiti dal Tenue da 6.5 a 8.5 L/giorno Saliva 1.5 L/giorno Succo gastrico 2.0 L/giorno Bile 0.5 L/giorno Succo pancreatico 1.5 L/giorno Secrezioni intestinali 1.5 L/giorno Presentati al Colon da 0.5 a 2 L/giorno Assorbiti dal Colon da 0.4 a 1.9 L/giorno La somma dei secreti prodotti, prelevati dal plasma, è 7.0 L/die Il volume del fluido presentato all intestino è 9 L/die Il volume del fluido assorbito è 8.9 L/die Il bilancio positivo a livello del tubo digerente serve a pareggiare le perdite con l urina (1.5 L/die) con la perspiratio insensibilis (evaporazione dalla cute e dalle superfici respiratorie) e con il sudore. Perdita con le feci 0.1 L/giorno

49 IL MOVIMENTO DI NaCl E ACQUA NELL INTESTINO PER VIA PARACELLULARE E DI ENTITA DIVERSA NEI DIVERSI TRATTI DIGIUNO ILEO COLON Permeabilità elevata P Lume vs. interstizio: ~-3 mv Permeabilità media P Lume vs. interstizio: ~-6 mv Permeabilità scarsa P Lume vs. interstizio: ~ -30 mv

50 ASPETTI DI REGOLAZIONE DELL ASSORBIMENTO INTESTINALE DI SODIO E ACQUA Parete del colon L ALDOSTERONE stimola l assorbimento di Na+ (e la secrezione di K+) nel COLON (non nel Tenue) aumentando l attività dei canali per il Sodio e anche l attività della pompa basolaterale 3Na-2K La SOMATOSTATINA liberata da cellule endocrine dalla parete stimola l assorbimento di NaCl.

51 DIGESTIONE A LIVELLO DELLO STOMACO digestione delle PROTEINE: trasformazione in polipeptidi tramite Pepsina digestione dei CARBOIDRATI: negli strati più interni del chimo continua l azione dell alfa-amilasi salivare, che produce oligosaccaridi (catene lineari di 4-9 unità di glucosio unite da legami α-1,4 glicosidici) e destrine (5-9 unità di glucosio contenenti anche ramificazioni α-1,6 glicosidici) digestione dei LIPIDI: minimo contributo da parte di una LIPASI PRE-DUODENALE (nell adulto ha un ruolo solo in caso di carenza di lipasi pancreatica attiva) Lo Stomaco contribuisce in minima parte direttamente alla funzione di assorbimento: viene assorbito solo l alcool etilico (e alcuni farmaci, es: acido acetilsalicilico) Lo Stomaco contribuisce indirettamente all assorbimento della Vitamina B12 producendo sia proteine R che legano VitB12 a ph acido sia FATTORE INTRINSECO che lega con forza VitB12 al ph duodenale ed è resistente alle proteasi.

52 LA FUNZIONE DI ASSORBIMENTO È MASSIMA NELL INTESTINO TENUE E PER ESSA È PREDISPOSTA UNA ENORME SUPERFICIE PLICHE VILLI circa 200 m 2 di superficie di contatto con il lume MICROVILLI

53 I Villi sono digitazioni ricoperte di enterociti maturi a funzione assorbente, insieme a qualche cellula globosa muco-secernente. Le cellule vivono solo pochi giorni, muoiono e cadono nel lume dove vengono trattate come il materiale ingerito Le Cripte di Lieberkuhn sono invaginazioni dell epitelio che circonda i villi ricoperte da cellule epiteliali coinvolte in processi secretivi verso la base delle cripte ci sono cellule staminali in continua divisione che provvedono al ricambio Enteric endocrine cells Le cellule di Paneth hanno funzione difensiva antimicrobica: quando esposte a batteri, secernono varie molecole antimicrobiche nel lume delle cripte, contribuendo al mantenimento della barriera intestinale.

54 L ENTEROCITA Gli enterociti presentano microvilli sulla faccia luminale sulla faccia esterna della membrana dei microvilli, glicoproteine a varia funzione formano il glicocalice una parte delle proteine che sporgono sono enzimi digestivi residenti sulla membrana (ectoenzimi).

55 DIGESTIONE ED ASSORBIMENTO DI CARBOIDRATI Gli enterociti possono assorbire i carboidrati solo in forma di MONOSACCARIDI I carboidrati della dieta media sono: 50-60% polisaccaride AMIDO (fatto da AMILOSIO, catena lineare di unità di glucosio unite da legami α-1,4 glicosidici, e da AMILOPECTINA catena di unità di glucosio contenente anche ramificazioni con legami α-1,6) 30% DISACCARIDI (LATTOSIO E SACCAROSIO) 5% MONOSACCARIDI (GLUCOSIO E FRUTTOSIO) percentuale variabile del polisaccaride glicogeno (catena di unità di glucosio molto ramificata con numerosi legami α-1,6) percentuale variabile di FIBRE : cellulosa dove le unità di glucosio sono connesse da legami beta-1,6 glicosidici per le quali non possediamo enzimi, viene usata dalla flora batterica per il suo metabolismo pectine, anch esse usate dalla flora batterica per il suo metabolismo lignine che si ritrovano come tali nelle feci.

56 DIGESTIONE DEI CARBOIDRATI Le amilasi digeriscono i legami alfa-1,4 tra unità di Glucosio Salivare e pancreatica L orletto a spazzola dell epitelio dell intestino tenue, soprattutto del digiuno, ha anche funzione enzimatica (ectoenzimi) isomaltasi L alfa-destrinasi digerisce i legami alfa-1,6 tra unità di Glucosio La carenza di LATTASI e conseguente intolleranza al lattosio è piuttosto frequente nell adulto Il lattosio non digerito viene metabolizzato dalla flora batterica e produce gas e sostanze che aumentano la motilità del colon La carenza di trasportatore SGLT1 è rara e causa MALASSORBIMENTO DI GLUCOSIO E GALAT- TOSIO; in tal caso l unico zucchero tollerato è il FRUTTOSIO, che usa il trasportatore GLUT5.

57 ASSORBIMENTO DEI CARBOIDRATI La membrana apicale ha il trasportatore SGLT1 (Sodium/Glucose Transport protein 1) che può legare sia D-GLUCOSIO che D-GALATTOSIO, due esosi con la molecola ad anello a sei lati Tale trasporto è dipendente dal gradiente di Na + mantenuto dalla pompa della membrana basolaterale: è un trasporto attivo secondario e lavora anche contro il gradiente di concentrazione del Glucosio (come nel tubulo prossimale del nefrone) La membrana basale possiede un trasporto facilitato: un unico trasportatore GLUT2 è in grado di trasferire nell interstizio gli esosi presenti nella dieta (Glucosio, Galattosio, Fruttosio) che diffondono al sangue dei capillari intestinali.

58 DIGESTIONE ED ASSORBIMENTO DEI PROTIDI Prima dell arrivo in duodeno, la pepsina gastrica riesce ad idrolizzare solo il 15% delle proteine ad oligopeptidi; con l arrivo del succo pancreatico si forma una miscela di oligopeptidi, tri-, di-peptidi e pochi singoli aminoacidi Miscela di peptidi dovuta all azione della Pepsina gastrica L orletto a spazzola dell epitelio dell intestino tenue possiede numerosi ectoenzimi per i protidi: le aminopeptidasi, per esempio, staccano l aminoacido N-terminale Gli enterociti possono assorbire non solo aminoacidi, ma anche piccoli peptidi (di- e tri-peptidi con specifico trasporto; altri piccoli peptidi per pinocitosi). I peptidi sono digeriti ad aminoacidi dentro gli enterociti

59 ASSORBIMENTO DEI PROTIDI Il digiuno è più efficiente dell ileo nell assorbimento dei di- e tri-peptidi L ileo è più efficiente del digiuno nell assorbimento di singoli aminoacidi il sistema di trasporto è stereospecifico: vengono preferiti i L-aminoacidi l assorbimento di singoli aminoacidi sulla faccia luminale è in co-trasporto con il sodio (trasporto attivo secondario) Si conoscono vari trasportatori per diverse categorie di aminoacidi sulla membrana luminale e su quella basale per aa neutri per aa basici e cisteina per aa acidi La membrana basale possiede un trasporto di aa parzialmente indipendente dal sodio.

60 LA BILE NELLA DIGESTIONE DEI LIPIDI Funzione digestiva dovuta all azione detergente dei sali biliari (molecole anfipatiche) che emulsionano le gocciole di lipidi presenti nel contenuto duodenale: si formano gocciole molto più piccole, aumentando la superficie sulla quale possono agire successivamente le lipasi.

61 DIGESTIONE ED ASSORBIMENTO DEI LIPIDI La Lipasi è attiva sui trigliceridi (TG) solo all interfaccia lipidi-acqua I Sali Biliari (BS) che stabilizzano l emulsione, si dispongono all interfaccia delle gocciole di lipidi e inibirebbero l azione della lipasi. La Co-lipasi pancreatica forma con la Lipasi un complesso che permette l ancoraggio della Lipasi alla superficie delle gocciole e la sua azione Co-Lipasi e Sali Biliari contribuiscono alla formazione e diffusione delle micelle nello strato non-mescolato (unstirred layer) che è a contatto con l orletto a spazzola Monogliceridi, Fosfolipidi, Colesterolo e Acidi Grassi Liberi diffondono facilmente attraverso la membrana luminale degli enterociti Recentemente è stata identificata anche una specifica proteina di membrana per il trasporto facilitato di Colesterolo negli enterociti. ~ 5 nm

62 L azione delle Lipasi pancreatiche porta alla formazione di una miscela di: monogliceridi con acido grasso in posizione 2 colesterolo lisolecitina acidi grassi liberi DIGESTIONE DEI LIPIDI

63 ASSORBIMENTO DEI LIPIDI FFA a lunga catena entrano nell enterocita tramite uno specifico trasportatore Una volta nel citoplasma, FFA e monogliceridi vanno al reticolo endoplasmatico liscio dove vengono ri-sintetizzati trigliceridi Nell apparato di Golgi i trigliceridi sono impacchettati in vescicole insieme a colesterolo, lipoproteine e altri lipidi a formare i CHILOMICRONI i CHILOMICRONI sono trasportati alla faccia basolaterale esocitosi i CHILOMICRONI (diametro ~0,1 micron) usciti dagli enterociti entrano nel CAPILLARE LINFATICO DEL VILLO... Il torrente linfatico porta i CHILOMICRONI nel comparto venoso del circolo (vene succlavie) il plasma dopo un pasto ricco di lipidi ha aspetto lattescente (iperlipemia post-prandiale) dovuto ai numerosissimi chilomicroni riflettenti la luce Una piccola quantità di FFA a catena corta (< 8 atomi di Carbonio) è assorbito direttamente nel sangue dei capillari del villo.

64 ASSORBIMENTO DEI LIPIDI: FORMAZIONE DEI CHILOMICRONI Intenso lavoro metabolico dell enterocita sui prodotti della digestione lipidica: ri-esterifica monogliceridi + acidi grassi a lunga catena = TG ri-esterifica colesterolo = esteri del colesterolo ri-esterifica lisofosfatidi = fosfolipidi sintetizza apoproteine che nel reticolo endoplasmatico liscio sono associate a gocciole di lipidi per formare i chilomicroni I chilomicroni contengono 90% di TRIGLICERIDI, 5% di fosfolipidi, 2% di colesterolo ed inoltre le apoproteine di rivestimento.

65 ASSORBIMENTO DEGLI ACIDI BILIARI Gli enterociti dell ILEO terminale (e del Colon) assorbono sali biliari coniugati in co-trasporto con Na+ Gli acidi biliari non-coniugati presentano meno gruppi polari e diffondono più facilmente attraverso la membrana La deidrossilazione degli acidi biliari ad opera della flora batterica facilita la diffusione semplice Nel sangue del sistema portale epatico gli acidi biliari sono legati ad albumina In un solo passaggio attraverso il FEGATO, gli acidi biliari sono trattenuti dagli epatociti. ASSORBIMENTO DELLA VITAMINA B12 Il trasportatore di membrana degli enterociti dell Ileo riconosce e lega il complesso Fattore Intrinseco+Cobalammina Vari processi non ben noti avvengono nell enterocita e spiegano il ritardo con cui compare VitB12 nel sangue portale (6-8-ore dal pasto) Nel sangue la VitB12 viaggia legata alla globulina Transcobalammina (TCII), prodotta soprattutto dal Fegato Gli epatociti assorbono rapidamente dal sangue il complesso TCII-VitB12.

66 MALASSORBIMENTO carenza di trasportatore SGLT1 MALASSORBIMENTO DI GLUCOSIO E GALATTOSIO, l unico zucchero tollerato è il FRUTTOSIO, che usa il trasportatore GLUT5 atrofia della mucosa intestinale (per esempio per Morbo Celiaco) MALASSORBIMENTO GENERALIZZATO, che include anche il Calcio aumento della pressione linfatica diminuisce l assorbimento per bilancio forze di Starling.

67 MORBO CELIACO È considerato una malattia immunitaria, per la risposta immunitaria che una parte della popolazione presenta al contatto della proteina GLIADINA con gli enterociti Il GLUTINE è un complesso proteico di origine vegetale formato da GLUTENINA E GLIADINA La risposta immunitaria danneggia gravemente gli enterociti e la struttura stessa dei villi intestinali, con malassorbimento di tutti i nutrienti Gli enterociti danneggiati possono ripararsi