INOSITOLO. Caratteristiche Chimico Fisiche:

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1 INOSITOLO Caratteristiche Chimico Fisiche: Formula bruta: C6H12O6 Peso Molecolare: 180,155 CAS: EINECS /ELINCS: Proprietà organolettiche: polvere cristallina bianca o quasi bianca dall odore caratteristico. Punto di fusione: 224,5 / 227 C logp: -2,08 Solubilità: solubile in H2O (10,43g/100ml/a 19 C), insolubile in Alcool Puro. E un poliolo ciclico che si presenta sotto forma di nove forme stereoisomeriche di cui la più importante è il myoinositolo (MI) che sostituisce la forma biologicamente più attiva. Anche il D-chiro-Inositolo (DCI) ultimamente ha destato l interesse di diversi ricercatori. Le forme stereoisomeriche sono: myo-, muco-, allo-, epi-, cis-, scyllo-, D-chiro-, neo-inositolo. l Inositolo ha formula eguale al Glucosio ma struttura diversa e nel nostro organismo viene sintetizzato a partire dal Glucosio-6-fosfato. La fonte alimentare è di gran lunga meno importante per quantità di quella che viene

2 prodotta sinteticamente all interno dell organismo. Si stima che i reni ne sintetizzino 4 grammi/die mentre mediamente con l alimentazione se ne introduce 1 grammo/die. L Inositolo viene sintetizzato anche da tessuti extra-renali ma i reni sono responsabili della maggior parte dell Inositolo sintetizzato e catabolizzato pertanto costituiscono i regolatori principali della sua concentrazione plasmatica. Assorbimento: l Inositolo è presente nei vegetali sotto forma di Fitati che vengono poi idrolizzati nell intestino a Inositolo per via enzimatica ad opera delle Fitasi. struttura dei Fitati L Inositolo libero viene assorbito a livello della mucosa intestinale mediante trasporto attivo. L assorbimento è su base stereospecifica e dipendente dal ph. Nelle carni invece è presente sotto forma di Fosfatidil-inositolo che viene poi idrolizzato dalle fosfolipasi pancreatiche. Eccessiva diuresi (diabete insipido, smoderata assunzione d acqua, etc.) può portare a carenza di Inositolo. Tossicologia: DL50: orale acuta topo = mg/kg, intraperitoneale ratto > 3.000g/Kg, intravenosa topo > 750mg/Kg. E considerato non tossico. L Inositolo è classificato come non pericoloso per la salute e per l ambiente (Reg.1272/2008 CLP). Nella manipolazione non sono necessarie particolari protezioni individuali ma si consiglia comunque l utilizzo di una mascherina filtrante tipo FFP2. Attività: l Inositolo viene spesso indicato col termine Vitamina B7. In effetti è improprio classificarlo come una vitamina del gruppo B in quanto il nostro organismo è in grado di sintetizzarlo a partire dal Glucosio. Si trova in natura in diversi tipi di verdure, nella crusca, nei cereali integrali, negli agrumi, nei meloni, nelle banane, nelle noci, nel tuorlo d uovo e nelle carni (specialmente nel fegato). Dei 9 stereoisomeri solo il MI e il DCI svolgono azione a livello dell insulina. In particolare il MI è responsabile dell up-take del Glucosio mentre il DCI è responsabile della sintesi del Glicogeno. A livello ovarico il MI funge da secondo messaggero dell FSH mentre il DCI è anche responsabile della sintesi degli androgeni. Il MI promuove la sintesi della Fosfatidilcolina che contribuisce a mantenere nei valori di normalità la colesterolemia e inibisce l accumulo di grassi nel fegato (steatosi epatica). L Inositolo Pentafosfato rientra nella regolazione dell affinità dell emoglobina per l ossigeno. Il Fosfatidil-Inositolo (fosfolipide al quale è legata una molecola di Inositolo) ha un ruolo fondamentale a livello della membrana cellulare e dell interazione della cellula con ormoni e neurotrasmettitori.

3 Inositolo Pentafosfato Fosfatidil-Inositolo Fabbisogno giornaliero: è di 500mg. Poiché l Inositolo oltre ad essere sintetizzato nell organismo è anche parecchio diffuso a livello alimentare, difficilmente se ne registrano carenze. La carenza, se pur rara, si manifesta con ipoglicemia, ipercolesterolemia, acidosi, neuropatie, inibizione della spermatogenesi, alopecia e peggioramento delle condizioni della pelle con desquamazione. Indicazioni terapeutiche: la forma più attiva dell Inositolo, il myo-inositolo, viene prescritta fondamentalmente per indurre azioni a livello neurologico e ginecologico. Viene quindi adoperato fondamentalmente: come sostitutivo degli antidepressivi SSRI in quanto il MI, passando facilmente la barriera ematoencefalica, svolge azione serotoninergica scientificamente provata. Viene consigliato nel trattamento della depressione minore, nelle sindromi ossessivo-compulsive e negli attacchi di panico e sembrerebbe avere un efficacia pari a quella degli SSRI senza esercitare significativi effetti collaterali, come sedativo. E considerato un blando sedativo-ipnotico per cui alcuni autori lo suggeriscono come rimedio naturale per l insonnia, come ansiolitico sembrerebbe svolgere pari efficacia rispetto ad alcune benzodiazepine, alcuni lavori scientifici suggerirebbero una certa attività del MI anche nell Alzheimer e nell Autismo, per potenziare la memoria e la capacità di concentrazione, in particolar modo negli anziani, nella neuropatia diabetica il MI migliora la rallentata conduzione nervosa migliorando la sintomatologia neuropatica, nella sindrome dell ovaio policistico (PCOS), in associazione con acido alfa-lipoico e antiossidanti in generale, il MI (spesso in associazione con DCI) risulta particolarmente attivo nel migliorare l insulinoresistenza, la trigliceridemia, l ipertensione, l iperandrogenismo, l oligoamenorrea, l irsutismo e l acne, ristabilendo il normale ciclo ovarico, nel migliorare il profilo nei soggetti affetti da insulino-resistenza in quanto un alterato metabolismo o una carenza di MI può essere considerato un fattore predisponente. Dei 9 isomeri dell Inositolo solo il MI e il DCI hanno proprietà insulino attive, nell ipercolesterolemia in quanto l Inositolo, promuovendo la sintesi di Fosfatidilcolina, riduce la concentrazione ematica di colesterolo, come protettivo del fegato e come preventivo della steatosi epatica in quanto, attraverso il meccanismo su citato, inibisce l accumulo dei grassi a livello epatico. Per tali indicazioni il MI viene spesso associato alla Colina, nella sindrome di Raynaud per la quale vi sono evidenze scientifiche di miglioramento della sintomatologia, in gravidanza per la prevenzione dei difetti del tubo neurale (spina bifida) nei soggetti resistenti all Acido Folico che sono circa il 30% delle donne,

4 per agevolare la procreazione assistita, il pretrattamento con MI riduce le dosi di FSH impiegate per la stimolazione riducendo il rischio di iperstimolazione ovarica e migliorando la qualità ovocitaria ed embrionale. Viceversa l integrazione con alte dosi di solo DCI (> 1,2 g/die) risulta deleteria in tal senso. L evidenza biochimica dimostra che le ovaie di donne affette da PCOS hanno una carenza di MI e un surplus di DCI. L integrazione di MI (ma anche di MI + DCI /in rapporto 40:1) per agevolare la procreazione assistita è risultata positiva sia in donne affette da PCOS che in donne senza PCOS. Viene pubblicizzato, con scarsi riferimenti scientifici, anche: per il trattamento del sovrappeso, in base alla sua azione di riequilibrio del profilo glicemico e lipidico nella PCOS. Non vi sono però evidenze nei soggetti non affetti da PCOS o da SM (sindrome metabolica), per aumentare la funzionalità spermatica, studi in vitro sembrano confermare un attività del MI in tal senso ma è necessario che vengano confermati in vivo, nella cura dell alopecia, valgono le stesse conclusioni riportate precedentemente, al fine di migliorare l aspetto della pelle, in alcune patologie dermatologiche quali l acne, gli eczemi e la psoriasi, come generico disintossicante, in particolare dopo cure farmacologiche, per la prevenzione di alcuni tumori. Risultati preliminari sembrerebbero poter indicare tale effetto in alcune neoplasie a carico del polmone e del cervello. In particolare l Inositolo Pentafosfato sarebbe la specifica molecola capace di indurre apoptosi nelle cellule neoplastiche e contemporaneamente inibizione dell angiogenesi e quindi dello sviluppo delle cellule tumorali. Tali evidenze sono state osservate in vitro e su topi e l attività antitumorale sarebbe equiparabile a quella del Cisplatino ma scevra dai pesanti effetti collaterali associati alle molecole antineoplastiche 1. Allo stato attuale, però, tali dati sono incoraggianti ma non sono sufficienti per poter dare un indicazione definitiva. Posologia orale: generalmente vengono prescritte dosi di 2-3 grammi die di MI nei trattamenti a lungo termine, 4 grammi die nei trattamenti a breve termine (7 / 15 gg). A dosi maggiori si possono avere effetti lassativi. In terapia, per alcune specifiche indicazioni, si può arrivare anche a dosi di 12 / 18 grammi/die. Nella PCOS è preferibile adoperare una miscela di MI:DCI in rapporto 40:1 che sembra essere più efficace dell MI da solo. Il dosaggio è di 2 / 4g die per 3 mesi / 1 anno. Nella neuropatia diabetica dosaggi di 500mg 2 volte al dì per 2 settimane generalmente portano a miglioramento della sintomatologia. Nella prevenzione della malformazione del tubo neurale 1 grammo/die a partire da un mese prima del concepimento fino a 2 mesi dopo. 1 Risultati di una ricerca congiunta svolta tra ricercatori del Dipartimento di Medicina dello University College di Londra, del Dipartimento di Scienze Chirurgiche dell`università di Chieti e del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dell`istituto Mario Negri di Milano.

5 Nel trattamento dell ansia e della depressione 2 grammi 2 volte al dì. Dopo una settimana i dosaggi possono essere gradualmente aumentati, dietro controllo medico, fino a 12 grammi/die suddivisi in 3 dosi. Negli attacchi di panico 12 grammi/die 2 Effetti collaterali: solitamente sono rari e di lieve entità. Gastrointestinali: nausea, mal di stomaco, flatulenza e diarrea, Neurologici: vertigini e astenia Sovradosaggio: poiché l Inositolo è una molecola idrosolubile non da accumulo nei tessuti e un eventuale surplus, derivante da dosaggi elevati, viene smaltito con le urine. Per tale ragione le integrazioni vengono considerate avere un indice di tossicità particolarmente basso e quindi accettabilmente sicure. Per dosi eccessivamente elevate si sono registrati i seguenti sintomi: perdita dell appetito, problemi digestivi, steatorrea e sudorazione eccessiva. Una sperimentazione su 250 soggetti conclude che il MI alla dose di 4 grammi/die non si associa ad effetti collaterali. Gli effetti collaterali registrabili per dosi di 12 grammi/die non aumentano fino a dosi di 30 grammi/die. 3. Controindicazioni: sembrerebbe essere controindicato nel disturbo bipolare. In linea prudenziale e consigliabile non assumere l Inositolo durante la gravidanza e l allattamento per mancanza di dati tossicologici specifici. Interazioni: ovviamente è sconsigliabile l uso concomitante di Inositolo, e SSRI e/o Iperico. L assorbimento dell Inositolo viene inibito dalla Caffeina che, se assunta in eccesso, può portare a carenza. Associazioni: poiché la sua attività è correlata alle vitamine e pseudo-vitamine del gruppo B, nelle integrazioni viene spesso ad esse associato e in particolar modo alla Biotina (Vitamina H o B8), alla Piridossina (Vitamina B6), all Acido Folico (Vitamina B9) e all Acido Pantotenico o Pantotenato di Calcio (Vitamina B5). Viene anche associato, nella prevenzione e trattamento della steatosi epatica, alla Colina e/o alla Metionina. Nel trattamento dell insonnia può essere associato alla Melatonina e nella prevenzione e trattamento della mastodinia a fitoestrogeni e adattogeni naturali. Come disintossicante viene associato a vitamine antiossidanti e oligoelementi come il Selenio. 2 Double-blind, controlled, crossover trial of inositol versus fluvoxamine for the treatment of panic disorder. Ben Gurion University of the Negev, Beer-Sheba, Israel. J Clin Psychopharmacol Jun;21(3): Inositol safety: clinical evidences - G. Carlomagno, V. Unfer European Review for Medical and Pharmacologicval Sciences 2011; 15:

6 APPROFONDIMENTO La sindrome dell ovaio policistico (PCOS) colpisce circa il 5 / 10% della popolazione delle donne in età fertile. La sintomatologia si manifesta con irregolarità mestruale, amenorrea, infertilità, iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia), sovrappeso, cardiopatie e ictus. Secondo un recente studio pubblicato su Gynecological Endocrinology, il 50% delle donne trattate con myo-inositolo per 30 giorni torna ad ovulare e l 88% ripristina il ciclo mestruale dopo 120 giorni. Di queste il 55% torna ad essere fertile e ad avere gravidanze naturali. Inoltre il MI sarebbe responsabile della riduzione del 50% dell insulino-resistenza che si accompagna alla PCOS provocando di conseguenza perdita di peso. Oggi sappiamo che le donne soggette a PCOS hanno a livello ovarico una carenza di MI e un eccesso di DCI. Infatti, le donne con PCOS soffrono di una ridotta qualità ovocitaria, prodotta da un ridotto apporto energetico (il MI regola l uptake del glucosio), e di un iperproduzione di androgeni (il DCI a livello ovarico è responsabile della produzione di androgeni insulino mediata). In particolare, a livello del FF, il rapporto MI/DCI passa da 99,9% MI e 0,1% DCI a 25% MI e 75% DCI. Alla luce di questi risultati, analizzando le altre funzioni svolte dal MI a livello ovarico, si è messa in evidenza la sua azione di FSH sensibilizzante, diventando così un composto cruciale per la crescita follicolare 4,5,6 Quindi il MI, quando carente, porta ad una riduzione della risposta ovarica al FSH e alla mancata ovulazione che si registra nella PCOS. Le alterazioni metaboliche cui sono soggette le donne con PCOS hanno spesso come causa principale un insulino resistenza più o meno pronunciata. Per questo motivo, grazie al loro effetto insulino sensibilizzante, sia il MI sia il DCI si sono mostrati efficaci nel migliorare i parametri metabolici delle donne con PCOS. Dati di letteratura hanno messo in evidenza come il rapporto tra MI e DCI sia cruciale per il corretto funzionamento tissutale; questo è spiegato dal fatto che le due molecole regolano processi insulino dipendenti diversi. Recentemente è stato dimostrato come la supplementazione con MI e DCI in un rapporto fisiologico (40:1) ripristini i parametri metabolici di donne con PCOS più rapidamente rispetto al MI da solo, diventando quindi la terapia più efficace in donne con PCOS in sovrappeso o obese (Genazzani et al. 2008, Costantino et al. 2009, Nordio and Proietti 2012, Minozzi et al. 2013). Il ciclo mestruale di donne PCOS è regolarizzato solo dal MI, di contro non ci sono dati sul DCI. Il dosaggio giornaliero nella cura della PCOS va da 2 a 4 grammi/die di MI (o meglio di MI / DCI 40:1) per un periodo di almeno 90 giorni. A volte viene viene prescritto in associazione con l Acido Folico. Nella sindrome metabolica (SM) evidenze scientifiche dimostrano che un integrazione con MI della durata di un anno riduce in maniera significativa i parametri legati all insulino-resistenza e alla dislipidemia e il 20% dei soggetti trattati non rientrava più nei criteri diagnostici della SM 7 (Giordano et al. 2011, Santamaria et al. 2012). USO TOPICO L inositolo viene prescritto anche per uso topico. Lo ritroviamo in alcuni prodotti commerciali come bioregolatore metabolico con finalità: di promozione della respirazione cellulare, di riequilibrio del metabolismo cutaneo. di attenuazione dei fenomeni irritativi e infiammatori (fenomeni che comportano la liberazione di istamina, sindromi allergiche, infiammazioni, incremento della permeabilità capillare, etc.). Viene prescritto al fine di riequilibrare la normalità della pelle in caso di eczemi, dermatiti e scottature. Spesso viene associato a Vitamina E e Vitamina A. Viene anche prescritto per il trattamento e la prevenzione della mastodinia. USO COSMETICO: presente nel Nomenclatore Europeo 96/335/EC come Inositolo e come Fosfatidil-Inositolo (INCI name: Inositol, Phosphatidylinositol). 4 Carlomagno et al The D-chiro-inositol paradox in the ovary. Fertil Steril 95(8): ; 5 Heimark et al Decreased myo-inositol to chiro-inositol (m/c) ratios and increa- sed m/c epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity com- pared to controls. ; Endocr J 6 Unfer et al Hyperinsulinemia Alters Myoinositol to D-chiroinositol Ratio in the Follicular Fluid of Patients with PCOS. Reprod Sci. 7 Effects of myo-inositol supplementation in postmenopausal women with metabolic syndrome: a perspective, randomized, placebo-controlled study. Menopause 18(1):