Le flogosi uveali sono responsabili di circa il 10-15% dei casi di cecità nei paesi industrializzati.
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- Ambrogio Luciani
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1 ( a cura di P. Pivetti-Pezzi) L uveite è un'infiammazione che coinvolge l iride, il corpo ciliare e la coroide. Queste strutture, abbondantemente vascolarizzate e ricche di elementi immunocompetenti, hanno la capacità di reagire a numerose noxae patogene, endogene ed esogene, realizzando differenti quadri di uveite: flogosi essudative, plastiche, granulomatose, ecc. Le uveiti pure in realtà sono rare; quasi sempre infatti il processo infiammatorio interessa anche altre strutture viciniori come l endotelio corneale, il vitreo, la sclera, la retina e il nervo ottico. Le flogosi uveali sono responsabili di circa il 10-15% dei casi di cecità nei paesi industrializzati. La loro incidenza è stata calcolata in casi ogni abitanti per anno, con una maggior frequenza tra i 20 ed i 50 anni ed un rapporto di 3:1 tra uveiti anteriori ed uveiti posteriori. Si distinguono uveiti esogene ed uveiti endogene. Le prime sono secondarie ad interventi chirurgici, ferite perforanti od ulcere corneali, per propagazione al tratto uveale di infezioni esterne virali, batteriche o fungine. Le forme endogene sono, invece, conseguenti ad un processo patologico endoculare secondario a diffusione ematogena di agenti infettivi, a malattie sistemiche specifiche, anche se a volte ad etiologia ancora sconosciuta, o a reazioni immunoallergiche locali. 1 / 21
2 Le uveiti endogene costituiscono la maggior parte delle affezioni endoculari. La loro classificazione topografica in forme anteriori, intermedie, posteriori e diffuse, permette il riconoscimento di differenti entità cliniche ed un inquadramento etiologico più preciso, tenendo presente che l etiologia delle uveiti rimane tuttora sconosciuta in circa il 40% dei casi. Lo studio delle uveiti ha subito negli ultimi anni una rapida evoluzione con nuovi approcci diagnostici e terapeutici. Nonostante ciò, l oftalmologo, di fronte ad un nuovo caso di uveite ha spesso una sensazione di frustrazione. L incertezza dell etiologia può infatti spingere a richiedere numerosissimi esami diagnostici, la maggior parte dei quali inutili, o a non richiederne affatto nella convinzione che la diagnosi etiologica non sia più un obiettivo importante da perseguire, iniziando in ogni caso una terapia aspecifica antinfiammatoria con corticosteroidi. Questi atteggiamenti non perfettamente corretti vengono aggravati dall ansia del paziente, convinto che l accertamento della causa dell uveite possa essere risolutiva sulle recidive e sulla dipendenza dagli steroidi. L approccio al paziente uveitico richiede, invece, un esame clinico meticoloso, una corretta interpretazione dell indagine etiologica ed il riconoscimento di specifici quadri clinici. Di particolare importanza è la collaborazione con l internista, l immunologo, l infettivologo ed il neurologo, perché il saper interpretare le manifestazioni non oculari della malattia può essere determinante nell inquadramento etiologico e quindi nella prognosi e terapia dell uveite stessa. Fattori predisponenti Ogni individuo possiede un certo capitale patologico ereditario, un complesso di fattori esogeni ed endogeni che determinano l esordio, la localizzazione, la gravità ed il decorso dell uveite. 2 / 21
3 Razza e distribuzione geografica Alcune sindromi uveitiche presentano una distribuzione geografica caratteristica legata in parte a fattori razziali e genetici e in parte a particolari aspetti epidemiologici, ecologici o climatici di determinati Paesi. La predisposizione genetica allo sviluppo dell uveite è testimoniata dal riscontro di correlazioni tra antigeni HLA e determinate sindromi uveitiche. Probabilmente alcune uveiti rappresentano un tipo di risposta geneticamente determinata del tratto uveale ad un agente infettivo, spesso ancora sconosciuto. Così i membri di famiglie HLA-B27 positive possono sviluppare separatamente o in combinazione alcune malattie infiammatorie come la spondilite anchilosante, la sindrome di Reiter, l uveite anteriore acuta recidivante ed il morbo di Crohn, forse quale espressione di una suscettibilità alle infezioni geneticamente determinata. L istoplasmosi oculare presunta è particolarmente diffusa negli USA ed in particolare nella valle del Mississippi dove l infezione da Histoplasma capsulatum è endemica e dove sembra esservi una correlazione con l antigene HLA-B7, mentre è pressoché assente in Europa. La sarcoidosi negli USA è strettamente correlata a fattori razziali essendo molto più frequente nella razza nera, mentre in Scandinavia sembra maggiormente correlata a fattori ambientali ed ecologici. La malattia di Vogt-Koyanagi-Harada presenta un alta incidenza in Giappone e predilige le razze molto pigmentate. Anche per la malattia di Behçet sembra evidente una predisposizione genetica testimoniata dalla stretta correlazione con l antigene HLA-B51 nei Giapponesi e nelle popolazioni del Mediterraneo, medio-orientali e del sud-est asiatico. 3 / 21
4 La caratteristica distribuzione geografica in Giappone e nel bacino del Mediterraneo suggerisce inoltre la possibilità di un agente causale infettivo endemico in questi Paesi. La malattia sarebbe stata diffusa dalle antiche tribù nomadi o dai turchi nel periodo di maggior espansione dei loro commerci lungo la via della seta. Le uveiti correlate con le sindromi reumatiche hanno invece un incidenza molto bassa in Giappone e sono pressochè assenti in Africa occidentale. Nei Paesi del Pacifico sud-orientale ( Nuova Guinea, Nuova Zelanda, aborigeni australiani), infine, le flogosi uveali sono estremamente rare; in particolare l oftalmia simpatica è assente nonostante l alta frequenza di traumi oculari perforanti non trattati. Età Le flogosi uveali sono meno frequenti nell infanzia e nell età senile. L incidenza maggiore si osserva infatti tra i 20 ed i 50 anni e raramente l uveite compare dopo i 70 anni. La rarità delle uveiti nei bambini (10-12% del totale delle uveiti) sembra essere imputabile in parte all immaturità del sistema immunitario ed in parte a fattori endocrini dai quali dipende anche l aumento d incidenza delle uveiti nelle donne verso i 50 anni. Nell infanzia e nell adolescenza sono frequenti la toxoplasmosi oculare, le uveiti anteriori croniche legate all artrite reumatoide giovanile, la toxocariasi oculare, le parsplaniti e l iridociclite eterocromica di Fuchs. Nei giovani adulti sono, invece, più frequenti le uveiti anteriori acute legate a malattie articolari HLAB27 correlate, come la spondilite anchilosante e la sindrome di 4 / 21
5 Reiter. In questo gruppo di età si osservano inoltre recidive di toxoplasmosi oculare congenita e manifestazioni oculari della sarcoidosi. Nella 3 a - 4 a decade di vita sono frequenti la malattia di Vogt-Koyanagi-Harada, la malattia di Behçet e l epiteliopatia pigmentaria a placche, mentre le forme tubercolari e luetiche si riscontrano in tutti i gruppi di età. Dopo i 60 anni le uveiti sono più rare ma hanno un decorso e una prognosi peggiori per il sovrapporsi di alterazioni degenerative e vascolari senili. Non è inoltre da sottovalutare l aumentata incidenza in questa fascia di età di uveiti secondarie ad interventi chirurgici, soprattutto di cataratta, e di pseudouveiti secondarie a malattie linfoproliferative Sesso Non vi sono differenze di incidenza tra i due sessi, ma alcune forme di uveite sembrano essere più frequenti negli uomini ed altre nelle donne, rispecchiando l incidenza delle malattie sistemiche correlate. Così le uveiti anteriori acute sono più frequenti nel sesso maschile data la maggior frequenza negli uomini della spondilite anchilosante e della sindrome di Reiter, mentre le uveiti anteriori e diffuse croniche correlate alla sarcoidosi a all artrite reumatoide sono più comuni nel sesso femminile. La malattia di Behçet è più frequente negli uomini con un rapporto di 3:1 in Giappone e nei Paesi del Mediterraneo, mentre nei paesi anglosassoni mostra un uguale distribuzione nei due sessi. La malattia di Vogt-Koyanagi-Harada sembra avere una maggiore incidenza nelle donne mentre l oftalmia simpatica è più frequente negli uomini perché più esposti a traumatismi oculari perforanti. 5 / 21
6 Fattori endocrini sono sicuramente responsabili dell aumento dell incidenza delle uveiti nelle donne in menopausa, delle recidive di flogosi uveale nel periodo mestruale (uveiti catameniali) e durante la gravidanza. Fattori psico-sociali Da tempo è nota l influenza di fattori psico-sociali, ed in particolare degli stress, sull instaurarsi dell uveite e sulle sue recidive. La climatoterapia un tempo in auge ed ora poco valutata aveva infatti la sua validità come mezzo di rimozione del paziente da un ambiente sfavorevole, fosse esso batterico, allergico o psicologico. Del resto è constatazione comune come si possano ottenere dei miglioramenti sostanziali ricoverando un paziente affetto da uveite ed effettuando la stessa terapia già praticata domiciliarmente: il riposo, la diminuzione degli stimoli stressanti e l allontanamento da ambienti e climi umidi giocano infatti un ruolo importante sul decorso di numerose flogosi uveali. Le recidive di uveite si osservano spesso in coincidenza di affaticamenti o esaurimenti psicofisici e di eventi emotivamente rilevanti. Il sistema nervoso centrale sembra, infatti, controllare l espressione delle reazioni immunologiche e, come per altre affezioni, vi è una chiara correlazione tra stress, attività e recidivanza della malattia uveale. Il trauma emozionale scatenerebbe l esacerbazione dell uveite attraverso meccanismi neuroendocrini e immunologici in parte secondari alla temporanea immunodepressione indotta dalla sua azione sulla produzione endogena dei 17-chetosteroidi. 6 / 21
7 L ipotalamo sarebbe il centro delle reazioni infiammatorie mediate da stimoli emozionali attraverso il rilascio di ormoni adrenocorticotropi, di inibitori dopaminergici e di β-endorfine. Inquadramento etiologico Le numerose discrepanze che emergono dal confronto delle rassegne etiologiche di differenti Autori dipendono dalla difficoltà di determinare con certezza l eziologia della maggior parte delle uveiti. In molte statistiche vengono, infatti, incluse soltanto le forme ad etiologia certa, in altre anche quelle ad eziologia possibile o probabile, mentre in altre ancora vengono presi in considerazione insieme alle uveiti ad eziologia accertata o presunta anche le entità cliniche il cui meccanismo etiopatogenetico è ancora sconosciuto. Va, infine, sottolineato che i risultati riportati dai Centri specializzati per lo studio delle uveiti non rappresentano la reale incidenza delle diverse forme di flogosi uveale nella popolazione, in quanto ad essi vengono inviati soprattutto le uveiti di difficile inquadramento diagnostico. Così nelle loro statistiche l'incidenza delle uveiti anteriori risulta spesso sottostimata e non rispetta il rapporto di 3:1 con le uveiti posteriori, perché le forme acute anteriori non creano particolari problemi di diagnosi e di trattamento e solo in caso di recidive subentranti e di mancata risposta alla terapia convenzionale vengono indirizzate verso i suddetti centri. Analogamente alcune entità cliniche possono risultare sovrastimate, se la ricerca sull'etiopatogenesi delle flogosi uveali porta a selezionare le uveiti ammesse allo studio eziologico. Le uveiti anteriori costituiscono circa il 56% delle flogosi attualmente osservabili, le uveiti intermedie l 11%, le posteriori il 14% e le diffuse il 19% (vedi tabella). Le uveiti infantili, oltre che una minor incidenza percentuale, riconoscono anche un differente rapporto di frequenza delle forme anatomo-cliniche con prevalenza delle uveiti posteriori e delle flogosi croniche e una maggiore possibilità di inquadramento etiologico, forse per una diversa incidenza nelle varie fasce di età delle principali cause di flogosi uveale accertate o presunte. Le tabelle seguenti riportano la prevalenza delle uveiti, suddivise anatomo-topograficamente ed 7 / 21
8 a seconda dell inquadramento etiologico, riscontrata presso il Centro di Riferimento Regionale per le Uveiti e le Malattie Infiammatorie Oculari Complesse di Roma, Università La Sapienza Prevalenza delle uveiti (Prof. Paola Pivetti Pezzi, Sapienza Università di Roma, , 1089 pazienti) 1089 pazienti N (%) Maschi 493 (45,27%) Femmine 596 (57,72%) 8 / 21
9 Maschi:Femmine 0.83:1 Età media di insorgenza dell uveite 33,27 (6 mesi-80 anni) Uveiti anteriori 612 (56,2%) Uveiti intermedie 117 (10,74%) Uveiti posteriori 153 (14,04%) 9 / 21
10 Uveiti diffuse 207 (19%) Uveiti idiopatiche 397 (36,45%) Uveiti infettive N (%) 10 / 21
11 Toxoplasmosi 49 (4,49%) Tubercolosi 19 (1,74%) Sifilide 1 (0,09%) Uveite focale 14 (1,28%) Herpes simplex 75 (6,88%) Varicella zoster 11 / 21
12 8 (0,74%) Necrosi retinica acuta (virus erpetici) 10 (0,91%) Cytomegalovirus 2 (0,18%) Toxocariasi 4 (0,37%) Istoplasmosi 1 (0,09%) Candidiasi 12 / 21
13 2 (0,18%) Endoftalmiti infettive 13 (1,19%) Totale 198 (17,35%) Uveiti associate a malattie sistemiche N (%) Spondilite anchilosante 19 ( 1,74%) Sindrome di Reiter 13 / 21
14 2 (0,19%) Uveite psoriasica 8 (0,73%) Malattia infiammatoria intestinale 10 (0,93%) Artrite idiopatica giovanile 27 (2,48%) Artrite reumatoide 2 (0,19%) Connettiviti 14 / 21
15 3 (0, 27%) Sarcoidosi 10 (0,93%) Malattia di Behçet 69 (6,3%) Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada 30 (2,78%) Nefrite tubulo-interstiziale ed uveite (TINU) 2 (0,18%) Sclerosi multipla 6 (0,55%) 15 / 21
16 Totale 183 (16, 8%) Entità uveitiche specifiche N (%) Oftalmia simpatica 4 (0,37%) Uveite facoanafilattica 5 (0,45%) 16 / 21
17 Uveite intermedia 113 (10,37%) Iridociclite eterocromica di Fuchs 84 (7,71%) Sindrome di Posner-Schlossman 11 (1,01%) Uveite HLA B27 correlata 49 (4,5%) Corioretinopatia tipo birdshot 4 (0,37%) Coroidite serpiginosa 17 / 21
18 11 (1,01%) Uveiti IOL correlate 12 (1,1%) Coroiditi multifocali 12 (1,1%) Vasculite retinica HLA A29 correlata 6 (0,55%) Totale 311 (28,55%) 18 / 21
19 19 / 21
20 Principi di Terapia In tutti i tipi di uveite la strategia terapeutica nasce da un corretto inquadramento diagnostico della flogosi endoculare, dalla conoscenza della storia naturale e delle caratteristiche evolutive delle singole entità cliniche ed, infine, dalla valutazione del rapporto rischio-beneficio conseguente al trattamento prescritto. Benché non esistano schemi terapeutici prefissati, ma ogni paziente richieda una particolare condotta terapeutica fondata sulla conoscenza, osservazione e registrazione del decorso della sua uveite in tutte le sue fasi, qualsiasi programma terapeutico nel trattamento delle uveiti deve basarsi sulle seguenti valutazioni ed osservazioni cliniche generali: 20 / 21
21 1. 1. certezza della diagnosi anatomo-clinica dell uveite (uveite anteriore, intermedia, posteriore diffusa, pseudouveite,ecc.); determinazione del grado di attività e del decorso dell'uveite ; valutazione dei rischi di sviluppo di complicanze, della loro eventuale presenza e reversibilità; mono o bilateralità dell' uveite; valutazione dello stato generale, dell'affidabilità e della "compliance" del paziente; possibilità di valutare nel tempo gli effetti della terapia prescritta. Scopo primario di ogni trattamento, oltre alla risoluzione della sintomatologia dolorosa e alla soppressione della reazione infiammatoria, è il miglioramento della funzione visiva unitamente alla prevenzione di ulteriori deficit funzionali. È, pertanto, evidente come l'impegno terapeutico in presenza di una stessa entità clinica con uguali caratteristiche di attività sarà completamente diverso in rapporto alla presenza o meno di gravi danni funzionali irreversibili (per esempio cicatrice maculare, atrofia ottica). Il trattamento delle uveiti può essere medico o chirurgico, locale o generale, specifico o non specifico, o più modalità in combinazione. Il controllo delle reazioni immunologiche responsabili del danno tessutale costituisce l'obiettivo principale del trattamento delle flogosi endoculari e rappresenta il razionale della terapia antinfiammatoria aspecifica anche nei casi di uveite ad etiologia infettiva nei quali è possibile un trattamento specifico. Quest'ultimo è rivolto all'eradicazione o soppressione dell'agente causale responsabile dell'uveite. La terapia locale, priva di effetti collaterali sistemici, deve essere sempre preferita quella generale quando siano efficaci tutte e due queste vie di somministrazione, mentre una terapia generale è comunque indicata quando l'uveite costituisce la manifestazione clinica di una malattia sistemica. Anche la terapia chirurgica può essere specifica, come nel caso di rimozione del cristallino o di residui capsulo-lenticolari nell'uveite facoanafilattica, o più spesso costituisce il trattamento di elezione di alcune complicanze come cataratta, glaucoma, intorbidamenti ed organizzazioni vitreali, distacco di retina. 21 / 21
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