NaM on Paper. Un degno avversario. Marcello Bergamini. Pediatra di Famiglia, Ferrara

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1 Un degno avversario Bieber et al. Efficacy and safety of methylprednisolone aceponate ointment 0.1% compared to tacrolimus 0.03% in children and adolescents with an acute flare of severe atopic dermatitis. Allergy 2007;62:184-9 Marcello Bergamini Pediatra di Famiglia, Ferrara Un folto numero di dermatologi tedeschi, italiani e spagnoli ha di recente pubblicato su Allergy 1, gli estremi bibliografici sono posti sotto il titolo, uno studio multicentrico randomizzato controllato (RCT) di comparazione in doppio cieco fra l efficacia a breve termine del trattamento della cute con due tipi di unguento durante riacutizzazioni (flares) della dermatite atopica (DA) in bambini da 2 a 15 anni: i farmaci testati erano il metilprednisolone aceponato 0,1% (MPA-Intendis, un corticosteroide topico [CST] di media potenza, dotato di un buon indice terapeutico) ed il tacrolimus 0,03% (Protopic - Fujisawa, molecola ad azione immunomodulatrice appartenente alla categoria degli inibitori della calcineurina). La decisione di confrontare l efficacia del tacrolimus con quella di un diverso intervento farmacologico e non con il solo placebo, è indubbiamente lecita, anzi è molto opportuna, essendo i CST riconosciuti come il gold standard nella terapia della DA. Questo di Bieber e colleghi rappresenta, ed è un merito, il primo RCT pediatrico nel quale il tacrolimus sia stato confrontato con uno steroide topico più potente dell idrocortisone acetato 1%, cortisonico topico debole e molto poco usato nella pratica clinica quotidiana. Nei confronti precedenti, appunto con l idrocortisone acetato 2 3, i risultati erano stati favorevoli al tacrolimus. È dunque importante analizzare la validità di questo recente studio, la rilevanza dei suoi risultati, insomma verificare come se la cava il tacrolimus contro un cortisonico topico più potente e di uso abituale. Il disegno dello studio 266 bambini fra i 2 e i 15 anni furono reclutati in 25 centri dermatologici. Uno solo di essi fu escluso per mancato rispetto dei criteri di inclusione/esclusione. Ne furono randomizzati 129 nel gruppo MPA e 136 nel gruppo tacrolimus. Il più importante criterio d inclusione fu la severità (giudicata dai medici) del quadro clinico di presentazione, che doveva essere quantomeno severo, cioè almeno livello 5 o livello 6 della scala di valutazione Investigator s Global Assessment, IGA 4 5, uno score a 6 livelli molto utilizzato in vari tipi di patologie dermatologiche, il cui primo livello corrisponde a cute integra o clear, e il sesto livello ad un giudizio very severe (i livelli intermedi sono: almost clear, mild, moderate and severe ). Ulteriori criteri di inclusione furono la cronicità della DA e la sua estensione che, durante l episodio, doveva interessare almeno il 5% della superficie corporea totale (Body Surface Area o BSA). Il valore medio iniziale della BSA interessata fu del 29% circa. I criteri di esclusione furono molteplici, dalle recenti terapie locali con steroidi topici o con inibitori della calcineurina, alle terapie sistemiche o fisiche, a svariati tipi di patologie acute e croniche, ad un intolleranza manifestata in altre occasioni nei confronti delle due molecole da testare. I pazienti dovevano essere trattati con l applicazione degli unguenti, MAP 0,1% oppure tacrolimus 0,03%, in 2 somministrazioni (una delle quali nel gruppo MAP era costituita dal solo emolliente base); vedre- 25

2 mo più sotto, al paragrafo relativo alla cecità, le prerogative dei prodotti usati. Altri emollienti topici e bagni oleosi erano consentiti, qualora ne fosse percepita la necessità. Oltre alla valutazione clinica iniziale furono previste visite in 4 a, 7 a, 14 a e 21 a giornata d intervento; in tali occasioni venivano registrati gli indicatori d esito prescelti, primari e secondari. L indicatore d esito (o outcome) primario che Bieber e colleghi scelsero di utilizzare per meglio verificare l efficacia dei due tipi di intervento fu la modificazione dell IGA al termine dei 21 giorni di durata dello studio. Per rendere binomiali (cioè, successo o insuccesso) i risultati di questo outcome, gli Autori optarono per l attribuzione di un risultato positivo (successo) alle valutazioni di cute integra e cute quasi integra, e di un risultato negativo (insuccesso) alle valutazioni di livello peggiore, fino a quella di very severe. Gli indicatori d esito (o outcomes) secondari del lavoro furono numerosi. Ecco i principali di essi: - le modificazioni, valutate dai medici, dell EASI (Eczema Area and Severity Index); - le variazioni nella valutazione del prurito e della qualità del sonno da parte dei genitori, o dei pazienti di età più elevata, attraverso specifiche Visual Analogue Scale (VAS) di 100 mm di lunghezza; - le variazioni percentuali della BSA interessata dal flare; - il costo della terapia; - gli effetti avversi. Alla descrizione del trial non possono infine mancare le seguenti segnalazioni, importanti al fine di acquisire più elementi di giudizio (ognuno si farà il proprio, ovviamente) sull indipendenza degli esecutori del trial e sulla conseguente trasparenza dei risultati: Barche di pescatori a Quinto (GE) - Michele Fiore - il secondo nome fra i sette Autori dell articolo (K. Vick) era un ricercatore della Intendis GmbH di Berlino, la ditta che produce Advantan 0,1% (MPA); - la stessa Intendis GmbH ha sponsorizzato, a quanto sembra per intero, lo svolgimento del trial; - nel testo non vi è alcun accenno riguardo alle eventuali possibilità di accesso ai dati da parte dei ricercatori laici ; - nel testo non è esplicitato chi si incaricò dell elaborazione definitiva dei dati. Analisi critica secondo le User s Guides to the Medical Literature per i lavori di intervento 6 1. I risultati di questo studio sono validi? Criteri maggiori (bontà della randomizzazione e del follow-up) Si tratta di un trial clinico randomizzato: fu attuata una randomizzazione in blocchi, metodo utile al fine di mantenere il numero dei partecipanti in ogni gruppo il più omogeneo possibile. Si ottiene creando blocchi di sequenze in grado di assicurare che, all interno di ogni blocco, risulti distribuito lo stesso numero di partecipanti per i vari gruppi studiati. In linea di massima questo metodo dovrebbe consentire di mantenere occulte le liste agli investigatori (allocation concealment), ma questo problema non è dibattuto nel testo. Il follow-up fu sufficientemente lungo e completo: solo 2 pazienti, uno per gruppo, risultarono persi al follow-up, altri 6 non completarono il protocollo di studio (perdita complessiva del 3%, ampiamente inferiore al 5%, soglia al di sotto della quale i risultati dello studio in questione possono essere accettati con fiducia). Al termine del periodo d intervento tutti i pazienti furono correttamente analizzati nei rispettivi gruppi di randomizzazione (analisi Intention To Treat, ITT), perlomeno per quanto riguardava l outcome primario, rappresentato dai punteggi IGA al 21 giorno. Per gli outcomes secondari invece non è chiaro quanti pazienti fossero volta a volta analizzati ai giorni 4, 7, 14 e 21. Gli Autori poi riferiscono di aver sempre effettuato anche le analisi per protocollo (PP) e che esse avevano fornito risultati congruenti con quelli delle analisi ITT; piccolo neo, gli Autori non forniscono dati numerici al riguardo delle analisi PP. Criteri minori (bontà della cecità e dei co-trattamenti) Lo studio prevedeva la cecità dei genitori che somministravano i trattamenti, cecità garantita dalla perfetta somiglianza delle confezioni e degli stessi unguenti usati; in più, ai pazienti del gruppo MPA veni- 26

3 va somministrato al mattino un unguento base, del tutto identico a quello della sera, ma privo di attività farmacologica. Erano ciechi pure i medici (doppia cecità) e, anche se gli Autori non chiariscono se i medici arruolatori fossero i medesimi che poi valutavano i pazienti, non abbiamo motivo di dubitare di questa duplice cecità. L articolo è fornito della classica Tabella I, dalla quale emerge la sovrapponibilità delle caratteristiche di partenza dei pazienti nei due gruppi per quanto riguardava età, sesso, etnia, punteggi medi dell EASI, punteggi medi delle scale VAS per prurito e per qualità del sonno, percentuali medie delle BSA. L omogeneità dei punteggi IGA iniziali era già garantita dall arruolamento dei soli bambini con IGA di livello severe o very severe. Co-trattamenti: oltre alle terapie oggetto dello studio i pazienti venivano trattati in modo identico per quanto riguardava follow-up e prodotti topici supplementari. La possibile variabile legata ad un diverso uso, in termini quantitativi di questi ultimi, in forma di creme unguenti o bagni, non fu studiata, ma questa mancata valutazione non è da ritenere rilevante. In conclusione uno studio abbastanza valido almeno per quanto visto finora. 2. Quali sono i risultati del trial? Quanto sono importanti? 1 a premessa: per tutti gli outcomes di efficacia ci furono risultati favorevoli al trattamento, sia nel gruppo MPA che nel gruppo tacrolimus. 2 a premessa: la scelta dell outcome primario effettuata dagli Autori è a mio giudizio criticabile in quanto l Investigator s Global Assessment rappresenta una scala soggettiva, esclusivamente basata sulla valutazione globale della cute da parte dell esaminatore, valutazione che di fatto esclude sia il prurito sia la qualità di vita durante il sonno e negli altri momenti della giornata 7. Esistono, nella letteratura dermatologica ed in quella pediatrica, altre più complesse scale di valutazione clinica della DA. Alcune comprendono soltanto parametri oggettivi legati alle caratteristiche qualitative e quantitative delle lesioni cutanee (EASI, SASSAD), altre risultano dalla combinazione dei parametri oggettivi con importanti parametri soggettivi quali il prurito e la qualità del sonno (Costa s score, ADASI, SCORAD Index, modified-easi). Gli ultimi due Scoring Systems citati (SCORAD Index, modified-easi) sembrerebbero da preferire in quanto, più modernamente, offrono la possibilità di una valutazione globale ed appropriata della patologia 7. Come abbiamo visto, Bieber e collaboratori preferirono scegliere come indicatore primario uno score puramente oggettivo, aggiungendo poi EASI, m-easi e scale VAS per il prurito e per il sonno fra i numerosi indicatori secondari. Fatte salve le precedenti considerazioni, Bieber et al. giungono finalmente a comunicarci che la frequenza dei successi (intesi come somma delle frequenze dei livelli clear e almost clear all Investigator Global Assessment) risultò molto simile nei due gruppi di intervento, tant è vero che la differenza fra tali percentuali alla 21 a giornata fu solo dello 0,3% in più nel gruppo trattato con tacrolimus (66,9% vs. 66,6%), con una totale assenza di significatività (p = 0,9314). Box 1. La scelta dell outcome primario. La questione della scelta dell outcome primario non è di lana caprina, come si sarebbe tentati a pensare vedendo, ad esempio nell articolo che stiamo esaminando, che alcuni parametri importanti furono comunque inseriti fra gli indicatori d esito secondari. E i motivi principali sono due: il primo è che, in genere, gli Autori di un trial calcolano la numerosità campionaria necessaria per ottenere risultati statisticamente significativi, sulla base dell outcome primario prescelto e delle ipotetiche differenze fra i risultati che essi prevedono di riscontrare nei due gruppi alla fine dello studio; come conseguenza, le analisi statistiche eseguite sugli outcome secondari potranno essere soltanto di tipo esplorativo, ovvero destinate alla verifica di una eventuale significatività delle differenze fra i risultati. Ciò comporta che un mancato riscontro di significatività negli outcome secondari può essere attribuito, solo e sfortunatamente, all inadeguato numero di pazienti arruolati, finendo così per sminuire, di fatto, la potenziale rilevanza dei risultati dello studio. La seconda ragione per porre grande attenzione alla scelta dell outcome primario è che sarebbe fondamentale, nei trial di intervento, l individuazione di un indicatore d esito non solo robusto, ossia molto rilevante dal punto di vista clinico, ma anche solido (hard), ossia di sicura quantificazione; molto spesso invece si assiste, come nel caso dell articolo qui esaminato, all opinabile decisione di scegliere un indicatore sfumato, o leggero (soft), di difficile quantificazione o, comunque, poco riproducibile in ambito sperimentale 8. Tab. I. Outcome primario (IGA a 21 giorni) Successi Insuccessi Totale MPA 0,1% Tacrolimus Totale

4 Tutto finito? No di certo. Vediamo ora i risultati dei principali outcomes secondari, per i quali, come detto in precedenza, furono approntate delle analisi statistiche esplorative. Box 2. La scelta della modalità di presentazione dei risultati. Mentre per l indicatore d esito principale i dati sono stati opportunamente presentati sotto forma di proporzioni (% di pazienti migliorati, sul totale), per gli indicatori secondari gli Autori hanno scelto di utilizzare delle semplici misure lineari di alcuni parametri clinici. Questa strategia consente di ottenere con maggiore facilità risultati statisticamente significativi, ma la qualità di detti risultati in termini di applicazione clinica è sempre piuttosto scarsa, poiché non permette il rilevamento degli indici assoluti di efficacia di un intervento, in particolare del numero complessivo di pazienti da trattare per ottenere in uno di essi un risultato positivo proprio grazie al farmaco studiato (il famoso NNT). Punteggio EASI : gli Autori presentano i dati sotto forma di variazioni percentuali medie del punteggio nei due gruppi e ci dicono che le differenze fra queste variazioni percentuali rispetto alla situazione di partenza risultarono significativamente favorevoli al trattamento con il metilprednisolone aceponato in 7 a e 14 a giornata. A vedere il grafico relativo ci si rende conto che la differenza tra i due trattamenti, pur se significativa, è clinicamente poco rilevante. Miglioramento del prurito e della qualità del sonno : i risultati di questi outcomes secondari vengono presentati come differenze medie del numero di millimetri sulle scale VAS da 0 mm a 100 mm (rispettivamente da no itch a worst itch imaginable e da slept well a slept badly). Anche queste differenze si dimostrarono statisticamente significative, e sempre a favore del trattamento con MPA, nelle giornate 14 a e 21 a per tutti e due gli outcomes, e nelle giornate 4 a e 7 a per la sola intensità del prurito. Guardando i due grafici ci si accorge che le differenze ivi rappresentate non arrivavano mai a superare i 7,5 millimetri (valore alla 21 a giornata), quando la condizione VAS di partenza era attorno ai 65 mm nei due gruppi (poco più del 10% di differenza). Quindi, come sopra, differenze significative ma poco rilevanti clinicamente, almeno a mio parere. Altri outcome, non valutati statisticamente, furono: - la riduzione della Body Surface Area colpita, che risultò paragonabile nei due gruppi, con una differenza del solo 2,8% a favore del MPA 0,1%; - il costo dei farmaci consumati, che risultò 7 volte superiore nel gruppo tacrolimus ; - gli effetti avversi direttamente correlabili al trattamento in uso, che si documentarono solo nel gruppo tacrolimus (li presentarono 4 pazienti su 136). Quale fu la precisione delle stime? Questa valutazione è possibile solo per l outcome primario, per il quale è stata adottata una stima dell effetto aritmeticamente misurabile; ciò non riveste importanza all atto pratico in quanto il risultato non fu statisticamente significativo (gli intervalli di confidenza 95% erano al di sotto e al di sopra dello 0). Per gli outcome secondari è stata adottata, come abbiamo visto, un analisi probabilistica, nota per non essere in grado di quantificare la precisione delle stime. 3. Potranno i risultati di questo studio aiutarmi nella pratica quotidiana? Possono essere applicati alla cura di un mio paziente? Volendo sì, i pazienti erano tutti pediatrici. Ma essi furono arruolati durante esacerbazioni acute di DA piuttosto severe, cosa resa possibile dal fatto che i centri partecipanti erano tutti dermatologici e, come abbiamo visto, il tacrolimus non ha dimostrato vantaggi, comportando peraltro una maggiore spesa economica. Cosa succederebbe se i bambini avessero una DA di minore gravità, come per esempio i bambini abitualmente gestiti in prima persona da me, che sono un pediatra di famiglia? Il tacrolimus agirebbe come, meglio o peggio del MPA? Non si sa, il confronto in precedenza è stato attuato solamente con l idrocortisone acetato, che non si adopera oramai quasi più, almeno in Italia. Quindi, strettamente per i miei pazienti, quelli di un pediatra di famiglia, i risultati dello studio di Bieber et al sono di rara applicabilità. Sono stati considerati tutti gli outcomes importanti? Non del tutto. È pur vero che tutti i parametri clinici della malattia, alla fine, erano stati inseriti come indicatori (l evitamento di un ricovero durante una riesacerbazione, l outcome più robusto in assoluto e molto meno frequente, avrebbe comportato il reclutamento di una coorte di pazienti enorme). Ma fin dall inizio di questa analisi critica abbiamo parlato della possibilità di utilizzare come outcome diversi tipi di scores. Il dubbio rimane quindi se preferire come outcome primari gli scores combinati o una sommatoria di più scores dedicati ad uno o più parametri clinici. Inoltre, Bieber e collaboratori non si sono preoccupati di rilevare né di quantificare l interessamento delle aree cutanee del collo e del viso dei loro pazienti, mentre è noto che una delle indicazioni principali degli esperti per l uso del tacrolimus è proprio il trattamento di quelle zone. Infine, la sicurezza dei due farmaci nel lungo termine non fu testata, a causa del fatto che sarebbe stato comunque impossibile protrarre il trattamento con tacrolimus oltre le tre settimane, come da scheda tecnica. 28

5 I potenziali vantaggi della terapia bilanciano i rischi ed i costi ad essa collegati? Questa domanda presuppone che, nell ambito di un RCT, una terapia prevalga su di un altra e che quindi della vincitrice si valuti un bilancio tra vantaggi e svantaggi. In questo caso non abbiamo un vero vincitore, i due contendenti hanno chiuso in parità. A questo punto, se i trattamenti si equivalgono, nella decisione clinica potrebbe contare il costo economico, che è risultato 7 volte superiore nel caso del tacrolimus. Conclusioni L articolo di Bieber et al. ha dalla sua, e non è poco, la primogenitura di un confronto tra tacrolimus e un valido avversario quanto a cortisonico topico, il MPA. Qualche scelta metodologica non è stata da me condivisa, ma rimane uno studio valido e che fornisce informazioni utilizzabili, anche se forse non propriamente da un pediatra di famiglia per i suoi abituali bambini con DA. In ogni caso da questo studio emerge una sostanziale parità di efficacia di MPA e tacrolimus nel trattamento delle esacerbazioni acute di DA in età pediatrica. I costi sono decisamente sfavorevoli al tacrolimus. Per chiudere, sarebbe molto interessante leggere anche di confronti con altri steroidi topici dotati di un buon indice terapeutico e già testati sul fronte della sicurezza nella prima infanzia, quale ad esempio il fluticasone propinato, magari con un periodo di osservazione ben più lungo di quello messo in atto da Bieber et al. Bibliografia 1 Bieber T, Vick K, Folster-Holst R, Belloni-Fortina A, Stodtler G, Worm M, et al. Efficacy and safety of methylprednisolone aceponate ointment 0.1% compared to tacrolimus 0.03% in children and adolescents with an acute flare of severe atopic dermatitis. Allergy 2007;62: Reitamo S, Van Leent EJM, Ho V, Harper J, Ruzicka T, Kalimo K, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109: Reitamo S, Harper J, Bos JD, Cambazard F, Bruijnzeel Koomen CA, Valk P, et al. 0.03% Tacrolimus ointment applied once or twice daily is more efficacious than 1% hydrocortisone acetate in children with moderate to severe atopic dermatitis: results of a randomized double-blind controlled trial. Br J Dermatol 2004;150: Jorizzo J, Levy M, Lucky A, Shavin J, Goldberg G, Dunlap F, et al. Multicenter trial for long-term safety and efficacy comparison of 0.05% desonide and 1% hydrocortisone ointments in the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. J Am Acad Dermatol 1995;33: Eichenfeld LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RGB, Cherill R, Marshall K, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002;46: Guyatt GH, Sackett D, Cook DJ, for the Evidence Based Medicine Working Group. How to Use an Article About Therapy or Prevention. JAMA 1993;270: Gelmetti C, Colonna C. The value of SCORAD and beyond. Towards a standardized evaluation of severity? Allergy 2004;59(Suppl. 78): Buzzetti R, Mastroiacovo P. Le prove di efficacia in pediatria. UTET Periodici 2000, p. 14. Particolare della facciata del Santuario della Beata Vergine delle Lacrime (Treviglio) - Francesca Valerio Cattedrale, Otranto - Daniele Bove 29