Corso ECM a distanza a cura di Imagine

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1 PER I NOSTRI LETTORI Corso ECM a distanza a cura di Imagine Imagine srl è accreditato come provider ECM/CPD presso Regione Lombardia (provider n RL0118 con decreto D.G. Sanità n 5929 del 05/06/2007) ed è azienda con Sistema Gestione Qualità certificata secondo la norma UNI EN ISO 9001:2000 Recenti progressi in terapia e prevenzione Responsabile scientifico del corso: Angelo Ravelli Corso costituito da sei moduli didattici e presentato in accreditamento per 12 crediti ECM Per il superamento del test di valutazione dell apprendimento è necessario rispondere correttamente all 80% delle domande proposte (12 su 15). L erogazione dei crediti ECM avverrà solo al completamento dell ultimo modulo previsto (mese di dicembre), previo superamento dei moduli precedenti. Requisiti tecnici per la partecipazione al corso online PC con connessione attiva a internet. Software di navigazione (browser es. Internet Explorer 5.0 o successivi). Stampante per stampa attestato ECM (opzionale). Istruzioni per frequentare il corso online tutto come attuale Collegarsi al sito Internet alla sezione Il Pediatra. Digitare il Codice Abbonato e la Password stampati in alto a destra sull etichetta di spedizione della rivista e compilare l apposita Scheda di adesione con i propri dati personali. Rispondere ai questionari online pubblicati insieme ai fascicoli. Conoscere immediatamente l esito del test di valutazione apprendimento e, al termine dell ultimo questionario, stampare e salvare l attestato ECM. Una lista di domande frequenti e tutte le informazioni aggiuntive a disposizione sul sito alla sezione Il Pediatra. Modulo Didattico 1 Le nuove terapie biologiche in reumatologia Angelo Ravelli Dipartimento di Scienze Pediatriche G. De Toni, Università degli Studi di Genova e IRCCS G. Gaslini, Genova Per informazioni: Tecniche Nuove, tel Tutte le informazioni relative all accreditamento del progetto formativo e ai relativi crediti formativi ECM saranno pubblicate nel prossimo numero della rivista. Il Pediatra febbraio

2 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Angelo Ravelli Dipartimento di Pediatria G. de Toni, Università degli Studi di Genova e IRCCS G. Gaslini, Genova Le nuove terapie biologiche in reumatologia Le malattie reumatiche sono, in prevalenza, patologie infiammatorie sistemiche di eziologia sconosciuta per le quali non esistono terapie dotate di efficacia risolutiva 1, 2. Un approccio razionale al trattamento di queste condizioni è reso difficile dal fatto che molti dei tradizionali farmaci antireumatici hanno un meccanismo d azione non definito. Negli anni più recenti, grazie ai notevoli progressi compiuti dalla ricerca biologica, sono stati chiariti nel dettaglio molti dei processi fisiopatologici responsabili dell infiammazione. Questi sviluppi hanno consentito di mettere a punto nuove molecole capaci di neutralizzare in maniera selettiva e mirata i principali mediatori del processo flogistico e del danno tissutale conseguente. La disponibilità di questi nuovi farmaci, denominati agenti biologici, ha aperto una nuova era nel trattamento delle malattie reumatiche del bambino. Nel presente lavoro vengono passate in rassegna le caratteristiche dei principali farmaci biologici utilizzati in reumatologia pediatrica (tabella I) e le informazioni disponibili sulla loro efficacia e tollerabilità. Antagonisti del tumor necrosis factor La creazione degli antagonisti del tumor necrosis factor (TNF) è stata dettata dalla dimostrazione del ruolo centrale svolto da questa citochina nella genesi della flogosi e del danno articolare e dalla caratterizzazione della sua struttura e delle sue interazioni recettoriali (figura 1) 3. Il TNF svolge un ruolo centrale nell infiammazione sinoviale e la sua neutralizzazione ha rappresentato uno dei progressi più importanti nella terapia delle artriti croniche dell adulto e del bambino. Sono stati prodotti 3 diversi composti capaci di legarsi saldamente al TNF-α e di antagonizzarne le molteplici azioni biologiche: etanercept, infliximab e adalimumab Riassunto L introduzione dei farmaci biologici ha determinato un considerevole progresso nella terapia delle malattie reumatiche pediatriche. Per la prima volta sono disponibili nella pratica clinica molecole capaci di bloccare in maniera selettiva specifiche componenti del processo infiammatorio. Gli studi terapeutici e le esperienze cliniche a oggi condotti sull utilizzo degli agenti biologici hanno mostrato che questi preparati hanno una potenza terapeutica superiore rispetto ai classici farmaci anti-reumatici. Tuttavia, essi non sono ancora da ritenere, anche per il loro costo elevato, un alternativa ai farmaci antireumatici, ma il loro impiego deve essere preso in considerazione soltanto nei pazienti con le forme più severe che non rispondono in maniera soddisfacente ai trattamenti convenzionali. Sono necessari ulteriori studi per poter definire con maggiore precisione il profilo di tollerabilità di queste molecole e verificare se esse possano essere somministrate a lungo termine senza rischi nei pazienti pediatrici. A Parole chiave artrite idiopatica giovanile, farmaci biologici, antagonisti del tumor necrosis factor, citochine Summary The development of biologic agents has opened a new era in the treatment of childhood rheumatic diseases. For the first time, clinicians can target specific components of the pathologic process that leads to inflammation in the affected organs. The clinical trials and the clinical experience with the use of biologic medications have shown that these drugs have a greater therapeutic efficacy than the traditional anti-rheumatic medications. However, these new molecules should not yet be regarded as an alternative to the traditional antirheumatic drugs, but they must be reserved, also due to their high cost, to patients with the most severe diseases that are refractory to conventional anti-rheumatic treatments. Further studies are needed to better define the toxicity profile of these medications and to establish whether they can be administered for long periods of time without risk in pediatric patients. A Keywords juvenile idiopathic arthritis, biologic agents, tumor necrosis factor antagonists, cytokines 34 Il Pediatra febbraio 2010

3 Tabella I Principali farmaci biologici Categoria Antagonisti del TNF-α Inibitori dell interleuchina-1 Anticorpo monoclonale contro il recettore dell interleuchina-6 Inibitori dell attivazione linfocitario (CTLA4-Ig) Terapia depletiva B-linfocitaria (anticorpo monoclonale anti-cd20) Denominazione Etanercept, infliximab, adalimumab Anakinra, rilonacept, canakinumab Tocilizumab Abatacept Rituximab (tabella II). Si tratta di molecole largamente differenti nella composizione biochimica e nelle modalità di sintesi, che inibiscono l azione della citochina attraverso 2 diversi approcci (figura 2): l etanercept è un analogo recettoriale, che si lega al TNF-α circolante e ne impedisce il legame con i recettori di membrana; l infliximab e l adalimumab sono, viceversa, anticorpi monoclonali, il primo chimerico e il secondo umanizzato, capaci di bloccare sia il TNF-α circolante sia quello di membrana. Sebbene i 3 farmaci siano considerati sostanzialmente equivalenti in termini di efficacia e di tollerabilità, nel loro impiego clinico occorre tener presente alcuni elementi importanti. Poiché l infliximab è una molecola chimerica (per il 75% umana e per il 25% murina), la sua somministrazione a lungo termine può determinare la produzione di anticorpi antichimerici, che possono ridurne l efficacia e associarsi a un aumentata incidenza di reazioni idiosincrasiche. Per questo motivo, è necessario prescrivere la contemporanea assunzione di un immunosoppressore, solitamente il methotrexate. Nel caso ci si orienti verso una monoterapia, è quindi preferibile utilizzare l etanercept oppure l adalimumab; quest ultimo è un anticorpo monoclonale come l infliximab, ma è interamente umanizzato. Esistono, inoltre, notevoli differenze nel protocollo terapeutico: l etanercept e l adalimumab vengono somministrati per via sottocutanea, rispettivamente 2 volte alla settimana e ogni 2 settimane, mentre l infliximab viene infuso, nella fase di mantenimento, una volta ogni 2 mesi per via endovenosa. La più lunga emivita degli anticorpi monoclonali può rappresentare un vantaggio nel controllo della malattia e, consentendo una minore frequenza di somministrazioni, facilita la compliance terapeutica nel bambino; d altro canto, può rendere più problematico il monitoraggio della tossicità. S x Figura 1 Rappresentazione schematica dell interazione del TNF-α con i propri recettori. A sinistra, la citochina circolante si lega al recettore di membrana, che ne trasduce il segnale infiammatorio. A destra, il legame della citochina circolante con il recettore solubile ne impedisce il legame con il recettore di membrana; il segnale infiammatorio non viene trasdotto. Il Pediatra febbraio

4 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Figura 2 Meccanismo d azione degli antagonisti del TNF-α. L anticorpo monoclonale (infliximab, adalimumab) e l analogo recettoriale (etanercept) si legano alla citochina circolante e ne impediscono il legame con il recettore di membrana. Etanercept Tra gli antagonisti del TNF, il più sperimentato in età pediatrica è l etanercept, che è anche il primo registrato in Italia per l impiego nell artrite idiopatica giovanile (AIG). L efficacia dell etanercept nel trattamento dell AIG è stata dimostrata in maniera formale attraverso uno studio clinico controllato pubblicato nel Successivamente, sono stati riportati i risultati del trattamento con questo farmaco in casistiche radunate attraverso l istituzione di registri nazionali, in Francia e in Germania 5, 6. Queste indagini hanno fornito le prime informazioni sul profilo di tossicità del farmaco su un campione di pazienti sufficientemente ampio e hanno consentito di valutarne l efficacia e la tollerabilità dopo tempi di esposizione relativamente prolungati (tabella III). Negli anni più recenti, l azione terapeutica e la tossicità di queste molecole sono state esaminate su altri campioni di pazienti. Un recente studio di follow-up ha, ad esempio, confermato una bassa incidenza di eventi avversi di rilievo (0,029 per paziente per anno) 7. Anche l analisi longitudinale, protratta sino a 8 anni dall inizio del trattamento, dei pazienti arruolati nel trial originario su questo farmaco ha mostrato una tollerabilità persistentemente buona e il mantenimento di un efficacia soddisfacente nel tempo 8. Le dimostrazioni dell azione dell etanercept nell AIG sono state rafforzate dalla Tabella II Confronto delle principali caratteristiche degli antagonisti del TNF Etanercept In fli x imab Adalimumab Struttura biochimica Proteina di fusione TNF-IgG1 Anticorpo monoclonale chimerico Anticorpo monoclonale umanizzato Specifi cità Neutralizza TNF-α e TNF-β Neutralizza soltanto il TNF-α Neutralizza soltanto il TNF-α Affi nità di legame Elevata, dissociazione rapida Elevata, dissociazione lenta Elevata, dissociazione lenta Emivita (giorni) , Azione citolitica No Si Si Effetto sulle cellule Th1 Nessuna soppressione Soppressione prolungata Soppressione prolungata Dosaggio 0,4 mg/kg (max 25 mg) 3-5 mg/kg 24 mg/m2 Frequenza di somministrazione Due volte alla settimana Ogni 2 mesi* Ogni due settimane Via di somministrazione Sottocutanea Endovenosa Sottocutanea *Nella fase di mantenimento 36 Il Pediatra febbraio 2010

5 segnalazione della sua capacità di ridurre la progressione del danno radiologico 9, di favorire la ripresa della crescita staturale 10 e di migliorare la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie 11. Inoltre, le indicazioni terapeutiche e il protocollo di somministrazione sono stati ridefiniti (ancorché non ancora formalizzati) attraverso l osservazione che questo farmaco può essere prescritto senza rischi aggiuntivi anche nei bambini di età inferiore a 4 anni 12 e che la somministrazione del dosaggio complessivo della settimana in una singola iniezione, anziché in due iniezioni, non comporta differenze significative sia in termini di effetto terapeutico che di rischio di eventi avversi 13. Quest ultima segnalazione è importante, in quanto la riduzione della frequenza delle iniezioni facilita l accettazione della terapia da parte dei bambini più piccoli. L esperienza Tabella III Principali effetti collaterali dell etanercept Effetti collaterali NON INFETTIVI clinica sull impiego dell etanercept nell AIG ha mostrato che questo trattamento conduce alla remissione della malattia in una percentuale rilevante di pazienti. In questi casi, rimane aperto il quesito su quale sia l epoca ottimale di sospensione del farmaco dopo il raggiungimento del controllo completo dei sintomi. Autori olandesi hanno recentemente notato una elevata frequenza di ricadute dopo l interruzione del trattamento nei pazienti con malattia inattiva e hanno, pertanto, suggerito che la sospensione del farmaco venga effettuata riducendo gradualmente il dosaggio nell arco di almeno un anno e mezzo dopo la remissione 14. Reazione nel sito di iniezione Rash cutaneo, orticaria, vasculite cutanea Cefalea, vertigini, turbe comportamentali Disturbi gastro-intestinali Leucopenia, piastrinopenia Elevazione enzimi epatici Perdita dei capelli Effetti collaterali SECONDARI A INFEZIONI Infezioni alte vie aeree Infezioni cutanee Varicella o herpes zoster Polmonite Meningite asettica Riaccensione o esordio di infezione tubercolare S La somministrazione del dosaggio complessivo della settimana in una singola iniezione, anziché in due iniezioni, non comporta differenze significative sia in termini di effetto terapeutico che di rischio di eventi avversi Infliximab Recentemente, sono stati riportati i risultati di trial clinici sui due anticorpi monoclonali anti-tnf, l infliximab e l adalimumab. Come segnalato in precedenza, l infliximab è un anticorpo chimerico, cioè costituito da una componente umana e da una murina (quest ultima limitata alla porzione variabile della molecola che lega il TNF). Uno studio controllato contro placebo in 122 bambini con AIG che non avevano risposto al methotrexate non ha mostrato una differenza statisticamente significativa di efficacia rispetto al placebo alla 16a settimana di trattamento. È tuttavia possibile che questo risultato sia falsamente negativo e sia ascrivibile al ridotto numero di pazienti arruolati e a un effetto placebo particolarmente elevato 15. In effetti, i risultati più a lungo termine sono stati molto più soddisfacenti e paragonabili a quelli ottenuti con altri antagonisti del TNF. A partire dalla 16a settimana, tutti i pazienti hanno ricevuto il farmaco attivo al dosaggio di 3 o 6 mg/kg/dose in associazione al methotrexate: il 70% di essi ha raggiunto un miglioramento di almeno il 50% dei parametri di attività di malattia. Questo studio ha anche fornito informazioni importanti relativamente alla tollerabilità dell infliximab. Sebbene le due dosi somministrate abbiano mostrato efficacia sovrapponibile, i pazienti trattati con 3 mg/kg hanno prodotto anticorpi contro la componente murina del farmaco e hanno sviluppato reazioni infusionali con frequenza tre volte superiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose di 6 mg/kg. Quest ultima dose è pertanto risultata, a parità di efficacia, meglio tollerata 16. L esperienza clinica sull impiego dell infliximab nell AIG è stata descritta in uno studio non controllato, che ha arruolato 24 pazienti. In un intervallo mediano di Il Pediatra febbraio

6 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 9,1 mesi di trattamento, è stata registrata una frequenza di risposta clinica compresa tra il 54% e l 87%. Il 50% dei pazienti ha sviluppato effetti collaterali e il 21% ha interrotto il trattamento 17. Sono stati recentemente resi noti i risultati del follow-up a lungo termine di 78 dei 122 pazienti inclusi nel trial sull infliximab sopra citato. Nel periodo di trattamento (da 1 a 4 anni dopo l arruolamento nel trial), sono state osservate reazioni infusionali nel 32% dei pazienti. Questo fenomeno è risultato più frequente nei pazienti che presentavano anticorpi anti-infliximab. La frequenza di risposta dopo 4 anni di trattamento è stata del 24-44% a seconda del livello di miglioramento richiesto. Il 13% dei pazienti ha raggiunto la remissione clinica. Il problema principale riscontrato in questa analisi è stata la frequenza assai elevata di interruzione prematura del trattamento (42/78 pazienti) 18. Adalimumab Il secondo anticorpo anti-tnf, denominato adalimumab, è interamente umano. La sua efficacia è stata valutata in uno studio condotto secondo un disegno sperimentale spesso impiegato nell AIG, che ha lo scopo di ridurre il più possibile l esposizione del bambino al placebo. Questo protocollo prevede che tutti i bambini vengano trattati inizialmente con il farmaco oggetto di studio. Quelli che rispondono al trattamento vengono successivamente randomizzati in doppio cieco a ricevere il farmaco attivo o il placebo. L efficacia viene verificata confrontando la percentuale di ricadute di malattia tra i due bracci sperimentali. L esposizione al placebo è ridotta al minimo in quanto appena il paziente ricade viene trattato di nuovo con il farmaco. In questo studio, sono stati trattati 171 pazienti con AIG. Dopo la randomizzazione, la percentuale di ricadute è risultata significativamente maggiore nei pazienti che sono stati passati al placebo rispetto ai pazienti che hanno continuato a ricevere il farmaco. La tollerabilità dell adalimumab è risultata complessivamente soddisfacente. Dopo 104 settimane di trattamento, il 70% circa dei pazienti che avevano risposto al trattamento nella prima fase dello studio ha mostrato un miglioramento persistente del 70% o più. Lo studio, oltre a dimostrare l efficacia dell adalimumab, ha anche suggerito che la contemporanea somministrazione del methotrexate dia risultati migliori rispetto alla monosomministrazione di adalimumab. In effetti, alla 16a settimana di trattamento è stato osservato un miglioramento del 50% nel 91% dei pazienti che avevano ricevuto adalimumab e methotrexate, contro una percentuale del 64% nei pazienti che erano stati trattati con il solo adalimumab 19. Si tratta di risultati analoghi a quelli riportati per l associazione di etanercept e methotrexate nell artrite reumatoide dell adulto. A oggi, l adalimumab è approvato in Italia per l impiego nell AIG soltanto negli adolescenti di età compresa fra 13 e 17 anni che hanno malattia poliarticolare e non hanno risposto in modo adeguato ad altri trattamenti, in primis al methotrexate. Un confronto possibile? A oggi, non esistono studi che abbiano paragonato tra loro i diversi inibitori del TNF. Le percentuali di risposta terapeutica registrate nelle analisi sui singoli farmaci sono risultate simili. Complessivamente, gli antagonisti del TNF hanno mostrato efficacia soddisfacente, definita come il miglioramento di almeno il 30% dei parametri di attività di malattia (secondo i cosiddetti ACR Pediatric response criteria 20 ), nel 70% circa dei pazienti trattati. Informazioni aggiuntive e importanti sulla capacità di questi farmaci di indurre un miglioramento realmente sostanziale dello stato di malattia verranno ottenute attraverso l analisi della loro efficacia nella pratica clinica quotidiana tramite l applicazione di nuove e più stringenti misure di effetto terapeutico. Sarà, ad esempio, 38 Il Pediatra febbraio 2010

7 necessario valutare la percentuale di pazienti che raggiungono, in corso di trattamento, la remissione clinica, uno stato di attività minima di malattia o un livello di attività di malattia considerato accettabile dal genitore o dal bambino stesso 21. Nell artrite reumatoide dell adulto, numerosi studi hanno mostrato che l associazione tra il methotrexate e gli antagonisti del TNF è più vantaggiosa in termini di efficacia rispetto alla somministrazione degli anti-tnf in monoterapia. Nel bambino non esistono studi controllati su questo aspetto del trattamento. Tuttavia, uno studio retrospettivo ha recentemente suggerito che la terapia combinata con etanercept e methotrexate abbia efficacia superiore rispetto alla somministrazione del solo etanercept 22. È chiaro che la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere considerata soltanto nei bambini con le forme più severe di AIG, soprattutto se refrattarie alla monoterapia con etanercept, in quanto è possibile che il rischio globale di effetti collaterali risulti accresciuto. Tuttavia, uno studio recente che ha comparato la tossicità a lungo termine dell etanercept (in monoterapia o in associazione al methotrexate) e del methotrexate (in monosomministrazione) in un ampia casistica di bambini con AIG ha evidenziato frequenza di eventi avversi e di effetti secondari gravi simile nei 3 gruppi 23. Effetti collaterali degli antagonisti del TNF All epoca dell introduzione degli antagonisti del TNF nella terapia delle artriti croniche, gli effetti collaterali più temuti erano rappresentati dalle infezioni e dalla possibile insorgenza di tumori. Oggi un ampia letteratura, soprattutto nell adulto, ma anche nel bambino, ha mostrato una bassa incidenza di infezioni e, almeno fino a oggi, nessuna chiara evidenza di aumentato rischio di neoplasie. È comunque necessario seguire i pazienti in trattamento ancora per molti anni per ottenere una risposta definitiva al secondo quesito. Tra le infezioni, deve essere posta particolare attenzione a quelle secondarie a patogeni intracellulari e, in particolare, alla tubercolosi. La terapia con anti-tnf si associa, infatti, a un rischio definito di riattivazione di un processo tubercolare. Per questo motivo, tutti i pazienti candidati a ricevere questi farmaci devono essere sottoposti a un accurato screening per la tubercolosi prima di iniziare la terapia ed è necessario condurre un attento monitoraggio per tutta la sua durata. Non esistono attualmente linee guida relativamente alle procedure vaccinali consentite nei pazienti in trattamento con antagonisti del TNF. Sono ritenuti, comunque, controindicati i vaccini costituiti da microorganismi vivi e attenuati. S Un ampia letteratura, soprattutto nell adulto, ma anche nel bambino, ha mostrato una bassa incidenza di infezioni e, almeno fino a oggi, nessuna chiara evidenza di aumentato rischio di neoplasie. È comunque necessario seguire i pazienti in trattamento ancora per molti anni per ottenere una risposta definitiva al secondo quesito Sperimentazioni in altre condizioni cliniche Sull onda dei buoni risultati ottenuti nell AIG, nell artrite reumatoide e nelle spondiloartropatie dell adulto, gli antagonisti del TNF sono stati sperimentati, con risultati generalmente favorevoli, in numerose altre malattie reumatiche, pediatriche e dell adulto, resistenti alle terapie convenzionali. È stata, ad esempio, segnalata, in studi non controllati, l efficacia dei farmaci anti- TNF nell artrite associata a entesite, che costituisce l equivalente pediatrico delle spondiloartropatie dell adulto 24, 25. A differenza di queste condizioni, tipicamente connotate da interessamento dello scheletro assiale (articolazioni sacro-iliache e colonna vertebrale), oltre che delle articolazioni periferiche e delle entesi (aree di inserzione dei tendini e dei legamenti sull osso), nelle forme pediatriche il coinvolgimento assiale è infrequente e tardivo, mentre prevale quello delle articolazioni periferiche e delle entesi. Il Pediatra febbraio

8 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Figura 3 Meccanismo d azione dell inibitore dell interleuchina-1. A sinistra, la citochina circolante si lega al recettore di membrana, che ne trasduce il segnale. A destra, il legame dell antagonista recettoriale dell interleuchina-1 (anakinra) con il recettore di membrana impedisce l interazione della citochina con il recettore e, conseguentemente, la trasduzione del segnale infiammatorio. S L utilizzo dei farmaci anti-tnf è stato recentemente proposto per la terapia dell iridociclite, che è una complicanza dell AIG che colpisce il 20-25% dei bambini con la forma oligoarticolare o poliarticolare che posseggono anticorpi antinucleo circolanti L utilizzo dei farmaci anti-tnf è stato recentemente proposto per la terapia dell iridociclite, che è una complicanza dell AIG che colpisce il 20-25% dei bambini con la forma oligoarticolare o poliarticolare che posseggono anticorpi antinucleo circolanti 26. Sebbene la maggior parte dei bambini con questa condizione, soprattutto quando diagnosticata precocemente, risponda in maniera soddisfacente alla semplice terapia topica oculare con colliri steroidei o midriatici, una percentuale significativa è refrattaria al trattamento locale ed è esposta al rischio di sviluppare danni oculari irreversibili. Questi pazienti richiedono in genere un trattamento corticosteroideo, per via sistemica o attraverso iniezioni peri-bulbari, oppure con immunosoppressori, come il methotrexate o la ciclosporina. L efficacia di questi farmaci non è tuttavia supportata da studi controllati. Uno studio randomizzato su una esigua popolazione di pazienti 27 e uno studio non controllato 28 non hanno suggerito che l etanercept sia efficace nell uveite refrattaria. Alcuni studi casistici 5 hanno addirittura evocato il sospetto, poi non confermato in più recenti analisi 29, che la somministrazione di etanercept si associ a un rischio aumentato di recidive o di nuova insorgenza di iridociclite. Recenti studi non controllati hanno, viceversa, indotto a concludere che gli anticorpi monoclonali anti-tnf infliximab e adalimumab abbiano buona efficacia nel trattamento di questa complicanza Questa ipotesi dovrà essere sottoposta al vaglio di trial controllati. Ciò nonostante, i risultati favorevoli sinora conseguiti hanno indotto all approvazione dell infliximab per il trattamento dei pazienti con uveite severa correlata all AIG. Anche l impiego dell adalimumab è consentito per la stessa indicazione terapeutica, ma soltanto nei pazienti che abbiano dimostrato intolleranza o resistenza al trattamento con infliximab. Una condizione clinica nella quale la terapia anti-tnf risulta spesso efficace è la TRAPS (TNF receptor superfamily 1A-associated periodic fever sindrome). Si tratta di una sindrome autoinfiammatoria ereditaria causata da una particolare mutazione genetica, che determina una anomalia quantitativa o qualitativa del recettore solubile per il TNF. Il conseguente deficit di inibizione della citochina, in larga parte responsabile dell innesco degli episodi flogistici, può essere idealmente contrastato dall etanercept, che, essendo un analogo del recettore solubile fisiologico, può compensarne la carenza 33. È stata successivamente riportata un esperienza positiva con l etanercept in un altra condizione autoinfiammatoria, la sindrome iperimmunoglobulinemia D e febbre periodica (HIDS) 34. Recentemente, si sono, tuttavia, accumulate segnalazioni di una insufficiente efficacia degli antagonisti del TNF in alcuni pazienti con queste condizioni, che hanno invece risposto brillantemente all anakinra (vedi sotto). 40 Il Pediatra febbraio 2010

9 Anakinra e altri inibitori dell IL-1 Numerosi studi hanno dimostrato che l interleuchina-1 (IL-1) è un mediatore chiave della flogosi, del riassorbimento osseo e della distruzione cartilaginea, che sono i principali determinanti del danno articolare nelle artriti croniche. L azione pro-infiammatoria dell IL-1 è contrastata da un inibitore naturale, che, quando presente in eccesso, impedisce il legame della citochina con il suo recettore e, conseguentemente, la trasduzione del segnale alle cellule effettrici. L anakinra è una forma ricombinante dell antagonista recettoriale umano, che, analogamente a quest ultimo, frena, con effetto terapeutico, le attività biologiche dell IL-1 attraverso l inibizione competitiva della sua interazione recettoriale (figura 3). Tuttavia, nonostante i risultati incoraggianti ottenuti in un trial che ha incluso 60 pazienti con AIG poliarticolare 35, l impiego dell anakinra non ha inizialmente incontrato particolare favore nell AIG. Successivamente, il farmaco è stato ripreso in considerazione in quanto ne è stata segnalata l efficacia in pazienti con AIG sistemica refrattaria ai preparati convenzionali, inclusi gli antagonisti del TNF. Questa osservazione è stata effettuata per la prima volta in uno studio americano, che ha riportato un importante effetto terapeutico dell inibizione dell IL-1 in 9 bambini con AIG sistemica 36. Successivamente, sono stati riportati i risultati del trattamento con anakinra nell AIG sistemica e nella malattia di Still dell adulto, che rappresenta l equivalente dell AIG sistemica nell età adulta, da parte di un gruppo collaborativo francese 37. Questi autori hanno osservato una frequenza di risposta clinica meno incoraggiante rispetto a quella osservata nello studio americano. In effetti, dei 20 bambini con AIG sistemica inclusi nell analisi soltanto 5 hanno raggiunto un miglioramento clinico pari ad almeno il 50% dopo 6 mesi di trattamento. Inoltre, all ultima visita di follow-up, soltanto il 20% dei pazienti manteneva questo livello di efficacia e non più del 45% mostrava un miglioramento del 30%. Anche la valutazione della capacità dell anakinra di ridurre la corticodipendenza ha rivelato dati complessivamente deludenti. Un altro studio ha mostrato come il trattamento con anakinra porti alla caratterizzazione di due popolazioni di pazienti con AIG sistemica apparentemente distinte. Un gruppo di pazienti va incontro a una risposta brillante al trattamento, con rapida e completa normalizzazione dei sintomi clinici e dei parametri di laboratorio nell arco di una settimana. Un secondo gruppo mostra, viceversa, una risposta modesta o nessuna risposta. L effetto del trattamento nel primo gruppo di pazienti è del tutto simile a quello che si osserva in alcune malattie auto infiammatorie 38. Questo fenomeno ha indotto a ipotizzare che nell ambito dell AIG sistemica esistano forme a eziologia diversa, alcune delle quali assimilabili alle malattie autoinfiammatorie. In effetti, la comparazione della severità dell interessamento articolare nei due gruppi di pazienti inclusi nello studio evidenzia come il gruppo che ha mostrato scarsa o nulla riposta all anakinra avesse un numero nettamente maggiore di articolazioni colpite rispetto al secondo. Ciò suggerisce che l anakinra eserciti un efficacia maggiore nei casi di AIG sistemica connotati da prominenza delle manifestazioni sistemiche (soprattutto febbre e rash) e da una minore estensione dell artrite. Questi pazienti hanno, in effetti, caratteristiche cliniche più simili alle sindromi autoinfiammatorie rispetto a quelli con poliartrite più grave. In contrasto con questa ipotesi, lo studio francese sopra citato non ha notato una correlazione tra la presenza di febbre e rash all inizio della somministrazione di anakinra e una maggiore probabilità di risposta. Una risposta conclusiva a questo quesito potrà venire soltanto da uno studio terapeutico controllato, nel quale siano registrate con particolare cura le caratteristiche cliniche dei pazienti all inizio del trattamento. Un gruppo di condizioni nelle quali l anakinra si è dimostrato estremamente efficace è rappresentato dalle malattie autoinfiammatorie associate a mutazioni del gene CIAS1 (denominate anche criopirinopatie), che comprendono la sindrome di Muckle-Wells (caratterizzata dall associazione di orticaria, sordità e amiloidosi), la S Un gruppo di condizioni nelle quali l anakinra si è dimostrato estremamente efficace è rappresentato dalle malattie autoinfiammatorie associate a mutazioni del gene CIAS1 Il Pediatra febbraio

10 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo e la sindrome multiinfiammatoria multisistemica adesordio neonatale (CINCA). L utilità del blocco dell IL-1 in queste patologie è stata suggerita dalla dimostrazione che il gene CIAS1 è coinvolto nella regolazione della produzione di IL-1 e dal riscontro di una secrezione spontanea di questa citochina da parte dei monociti dei pazienti 39. D altra parte, la dimostrazione della capacità dell anakinra di sopprimere i sintomi clinici e di abbattere la risposta flogistica ha confermato, in maniera indiretta, il ruolo prominente dell IL-1 nella patogenesi di queste condizioni. Le evidenze del ruolo terapeutico dell inibizione dell IL-1 nelle sindromi auto infiammatorie si sono recentemente ampliate in virtù della dimostrazione dell efficacia dell anakinra in pazienti con TRAPS e HIDS resistenti agli antagonisti del TNF (vedi sopra) e in casi di febbre familiare mediterranea non responsiva alla somministrazione di colchicina 40. Recentemente è stata anche riportata una efficacia spettacolare dell anakinra in 3 pazienti con pericarditi ricorrenti. Questo ha indotto a supporre che alcune forme di pericardite ricorrente idiopatica appartengano al novero delle sindromi auto infiammatorie 41. L effetto collaterale principale dell anakinra è rappresentato da dolore urente, spesso accompagnato da reazioni eritematose, nel sito di iniezione. Le reazioni locali rendono spesso problematica la somministrazione continuativa di questo trattamento, che richiede l esecuzione di iniezioni sottocutanee con frequenza quotidiana. Negli ultimi anni, la ricerca farmacologica ha messo a punto nuove molecole capaci di antagonizzare l IL-1 analogamente all anakinra, ma dotate di una emivita molto più lunga e quindi somministrabili a intervalli più prolungati. Un primo esempio è rappresentato dal rilonacept, una proteina di fusione a lunga durata d azione prodotta con la tecnologia cytokine Trap e dotata di una elevata affinità per l IL-1. Questo farmaco, somministrato per via sottocutanea con cadenza settimanale, si è dimostrato notevolmente efficace nelle criopirinopatie 42. Una seconda molecola è il canakinumab, un anticorpo monoclonale interamente umano capace di neutralizzate efficacemente le attività biologiche dell IL-1β. Può essere infuso per via endovenosa o sottocutanea. Uno studio randomizzato contro placebo nelle criopirinopatie ha mostrato che il trattamento con canakinumab sottocute ogni 8 settimane si è associato a remissione dei sintomi nella maggior parte dei pazienti 43. Sulla scorta dei risultati soddisfacenti ottenuti nelle malattie autoinfiammatorie, è stato preso in considerazione l utilizzo dei nuovi inibitori di IL- 1 anche nell AIG sistemica. Le esperienze preliminari in questa patologia sono state assai incoraggianti e hanno aperto la strada a verifiche nel contesto di trial controllati. La disponibilità di farmaci somministrabili a intervalli di 1 o 2 settimane o più e privi dei succitati effetti avversi locali dell anakinra offre ai pazienti affetti da malattie IL-1-mediate, che necessitano di una copertura terapeutica in genere assai prolungata, la prospettiva di un regime di trattamento molto più semplice e accettabile. Inibitore dell interleuchina-6 Numerosi studi hanno rivelato che l azione degli antagonisti del TNF è meno soddisfacente nel sottogruppo di pazienti con AIG a esordio sistemico. Ciò è con ogni probabilità secondario al peculiare profilo citochinico di questa malattia, nella quale si ritiene che il ruolo patogenetico svolto dall interleuchina-6 (IL-6) sia preponderante rispetto a quello del TNF 44. L IL-6 è una citochina pleiotropica, che si ritiene implicata nell induzione della febbre e della sintesi di varie proteine di fase acuta e nello sviluppo delle principali complicanze dell AIG sistemica, come il rallentamento della crescita, l osteoporosi 42 Il Pediatra febbraio 2010

11 e l anemia. L IL-6 esplica le proprie attività biologiche attraverso l interazione con la glicoproteina di membrana gp130, che media l attivazione del segnale intracellulare. La molecola citochinica, tuttavia, non è in grado di connettersi direttamente al gp130, se non dopo essersi congiunta ai propri recettori, di membrana (IL-6R) o solubile (sil-6r), sino a formare complessi eterodimerici IL6/IL-6R, che hanno la capacità di legarsi al gp130 (figura 4). Nell ambito dei diversi approcci mirati a bloccare l attività dell IL- 6, il più fruttuoso è risultato quello diretto a inattivare il recettore della citochina attraverso la sintesi di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, denominato tocilizumab. Questo farmaco si è dimostrato capace di inibire competitivamente il legame di IL-6 con i propri recettori, quello di membrana e quello solubile, e di prevenire la formazione dei complessi IL-6/IL-6R, con conseguente arresto della trasduzione del segnale attraverso il gp130. I primi studi sull impiego del tocilizumab in pazienti con AIG sistemica attiva e severa ne hanno mostrato risultati importanti, con rapida attenuazione della febbre e della sintomatologia articolare e pronta normalizzazione degli indicatori bio-umorali di flogosi 45. Queste favorevoli esperienze preliminari sono state di recente confermate dagli eccellenti risultati ottenuti in uno studio controllato giapponese 46. Questo studio ha arruolato 56 pazienti con AIG sistemica, di età compresa fra 2 e19 anni, ed è stato condotto con lo stesso disegno precedentemente descritto per l adalimumab. Al termine della prima fase dello studio, in aperto, la frequenza di risposta al 30%, 50% e 70% è stata, rispettivamente, pari al 91%, 86% e 68%. La frequenza degli stessi livelli di risposta alla 48 settimana di trattamento è stata estremamente elevata (98%, 94% e 90%, rispettivamente). Gli effetti collaterali gravi registrati in questo studio sono stati reazioni anafilattiche, emorragia intestinale, bronchite e gastroenterite. Un secondo studio controllato multicentrico sul tocilizumab nell AIG sistemica è attualmente in corso. È importante sottolineare come l effetto degli antagonisti di IL-1 nell AIG sistemica discussi in precedenza non sia in contraddizione con l efficacia dell inibizione di IL-6, in quanto IL-1 è in grado di indurre la produzione di IL-6. Figura 4 Fisiopatologia molecolare dell interleuchina-6. La molecola citochinica acquisisce la capacità di connettersi alla glicoproteina di membrana gp130, che media l attivazione del segnale intracellulare, soltanto dopo la connessione con i propri recettori, di membrana (IL- 6R) o solubile (sil-6r), e la formazione di complessi eterodimerici IL6/IL-6R. Abatacept Il CTLA4-Ig o abatacept appartiene a una nuova classe di farmaci che agiscono a monte della cascata citochinica, sopprimendo l attivazione dei T-linfociti. Come è noto, i T-linfociti richiedono almeno due diversi segnali per raggiungere la piena attivazione: il primo si genera dopo la presentazione da parte delle cellule che presentano l antigene (APC) del peptide processato e complessato con un particolare antigene HLA al T- cell receptor; il secondo è il cosiddetto segnale co-stimolatorio, che viene fornito dal legame tra il recettore CD28 presente sui T-linfociti e il recettore CD80/86 (B7-1 o B7-2) presente sulla superficie delle APC. Il CTLA-4 è un secondo recettore che si lega sia al CD80 sia al CD86 con affinità da 500 a volte maggiore rispetto al CD28. La congiunzione dell abatacept con le molecole CD80/86 previene la loro interazione con il recettore CD28 e quindi blocca il secondo segnale necessario per l attivazione dei T-linfociti (figura 5). Il Pediatra febbraio

12 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Figura 5 Meccanismo d azione del CTLA4-Ig (abatacept). La congiunzione dell abatacept con la molecola CD80/86 previene la sua interazione con il recettore CD28 e quindi blocca il secondo segnale necessario per l attivazione dei T-linfociti L abatacept è una proteina solubile composta dalla porzione extra-cellulare del CTLA4 umano e da un frammento della regione Fc di una IgG1 umana. In generale, il metodo di modulazione artificiale della risposta immunitaria seguito nello sviluppo di questo farmaco è molto interessante in quanto consente, almeno teoricamente, di evitare la tossicità associata alla lisi cellulare, colpendo esso, in maniera specifica, soltanto le cellule T che hanno ricevuto lo stimolo all attivazione. Il razionale per l impiego degli inibitori dell attivazione linfocitaria, come l abatacept, nelle artriti croniche è fornito dalla nozione che le artriti croniche siano la conseguenza di una risposta autoimmune secondaria all attivazione di T-linfociti autoreattivi. Bibliografia 1 Burgio GR, Perinotto G, Ugazio AG. Pediatria Essenziale. Quarta edizione. Torino: UTET Martini A. Reumatologia Pediatrica. Torino: UTET Trail L, Buoncompagni A, Ravelli A. Gli antagonisti del tumor necrosis factor nella terapia dell artrite idiopatica giovanile. Prospettive in Pediatria 2003; 33: Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Long-term effi cacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial. Arthritis Rheum 2003; 48: Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum 2003;48: Horneff G, Schmeling H, Biedermann T, et al. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63: Prince FH, Twilt M, ten Cate R, et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Ann Rheum Dis 2009; 68: Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: Nielsen S, Ruperto N, Gerloni V, et al. Preliminary evidence that etanercept may reduce radiographic progression in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2008;26: Vojvodich PF, Hansen JB, Andersson U, et al. Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2007; 34 : Prince FH, Geerdink LM, Borsboom GJ, et al. Major improvements in health-related quality of life during the use of etanercept in patients with previously refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2009 Jul 5. [Epub ahead of print] 12 Tzaribachev N, Kuemmerle-Deschner J, Eichner M, et al. Safety and effi cacy of etanercept in children with juvenile idiopathic arthritis below the age of 4 years. Rheumatol Int 2008; 28: Horneff G, Ebert A, Fitter S, et al. Safety and effi cacy of once weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in active polyarticular course juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2009; 48: Prince FH, Twilt M, Simon SC, et al. When and how to stop etanercept after successful treatment of patients with juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: Il Pediatra febbraio 2010

13 L abatacept è già registrato per il trattamento dell artrite reumatoide dell adulto, a seguito delle dimostrazioni della sua efficacia in questa malattia. Questo farmaco è stato recentemente sperimentato con risultati positivi in 190 bambini con AIG 47. Questo studio ha adottato un disegno simile a quello dianzi descritto a proposito dell adalimumab e ha mostrato livelli di efficacia e un profilo di tollerabilità simili a quelli osservati nei trial sugli anti-tnf. Un aspetto molto importante dello studio è inerente alla dimostrazione che l abatacept possa essere efficace in una percentuale non irrilevante di pazienti refrattari agli anti-tnf. Questo induce a ritenere che questo farmaco possa costituire un opzione aggiuntiva per il trattamento dei casi più difficili di AIG. Rituximab Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro l antigene CD20 dei B-linfociti. È costituito da una immunoglobulina IgG1 costruita attraverso l assemblaggio di regioni variabili murine e di sequenze costanti umane. La sua somministrazione produce una profonda deplezione dei B-linfociti e il suo impiego è quindi teoricamente indicato nelle malattie autoimmuni in cui vi è prominente produzione di autoanticorpi patogenici, prima fra tutte il lupus eritematoso sistemico (LES). In realtà, questo farmaco non appare del tutto adeguato a ridurre la generazione di autoanticorpi in quanto le plasmacellule, che ne sono la principale sorgente, non posseggono l antigene CD20. È stato, in effetti, ipotizzato che il miglioramento clinico indotto dal rituximab nelle malattie immuno-mediate sia piuttosto secondario all inibizione di altre funzioni immunologiche delle cellule B potenzialmente implicate nel processo patogenetico, come la capacità di fungere da cellule presentanti l antigene, di produrre citochine e di stimolare l attivazione dei T-linfociti 48. Il meccanismo attraverso cui il rituximab determina distruzione delle cellule bersaglio non è chiaro, ma si presume coinvolga processi di citotossicità anticorpo-dipendente, lisi mediata dal complemento o apoptosi. S x 15 Malattia C, Martini A. Recenti novità nel trattamento delle malattie reumatiche. Prospettive in Pediatria 2009;39: Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of infl iximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: Gerloni V, Pontikaki I, Gattinara M, et al. Effi cacy of repeated intravenous infusions of an anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, infliximab, in persistently active, refractory juvenile idiopathic arthritis: results of an open-label prospective study. Arthritis Rheum 2005; 52: Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. Long-term effi cacy and safety of infl iximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis: fi ndings from an open-label treatment extension. Ann Rheum Dis 2009 apr 29. [Epub ahead of print] 19 Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008; 359: Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, et al. Preliminary defi nition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40: Brunner HI, Ravelli A. Developing outcome measures for paediatric rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23 : Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, et al. Safety and effi cacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009; 68: Giannini EH, Ilowite NT, Lovell DJ, et al. Long-term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60: Tse SM, Burgos-Vargas R, Laxer RM. Anti-tumor necrosis factor alpha blockade in the treatment of juvenile spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2005; 52: Henrickson M, Reiff A. Prolonged effi cacy of etanercept in refractory enthesitis-related arthritis. J Rheumatol 2004; 31: Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007;369 : Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM, et al. A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 53: Schmeling H, Horneff G. Etanercept and uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2005; 44: Il Pediatra febbraio

14 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 S L impiego del rituximab sta suscitando molto interesse nella nefrite lupica, dove il suo utilizzo può rappresentare un alternativa potenzialmente dotata di minore tossicità a lungo termine rispetto alla ciclofosfamide Esistono segnalazioni aneddotiche di un effetto favorevole di questo farmaco, in monoterapia o in associazione ad altri immunosoppressori, in casi di LES giovanile con manifestazioni cliniche estremamente severe e refrattarie al trattamento corticosteroideo o immunosoppressivo, quali anemia emolitica, trombocitopenia, nefrite proliferativa e interessamento del sistema nervoso centrale (isolato o associato alla presenza di anticorpi antifosfolipidi) 49. L impiego del rituximab sta suscitando molto interesse nella nefrite lupica, dove il suo utilizzo può rappresentare un alternativa potenzialmente dotata di minore tossicità a lungo termine rispetto alla ciclofosfamide. Questo farmaco è stato inoltre incluso tra le possibili opzioni terapeutiche per i bambini con dermatomiosite giovanile severa o resistente alle terapie convenzionali 50 ed è stato recentemente utilizzato con qualche successo in forme particolarmente gravi di AIG sistemica 51. Sebbene il rituximab sia stato generalmente ben tollerato nei pochi casi sinora trattati, non devono essere trascurati i possibili effetti secondari cui possono andare incontro i pazienti con malattie autoimmuni, ad esempio le reazioni infusionali, l ipogammaglobulinemia, lo sviluppo di anticorpi anti-chimerici e l aumentata suscettibilità all insorgenza di infezioni opportunistiche. La necessità di fornire una contemporanea terapia con immunoglobuline endovena è tuttora controversa 52. È inoltre necessario tener presente che i soggetti che hanno ricevuto da poco questo trattamento possono non sviluppare una risposta efficace alle vaccinazioni. Inoltre, gli effetti a lungo termine del rituximab sul sistema immunitario in via di sviluppo non sono noti. Conclusioni L introduzione dei farmaci biologici sta rivoluzionando l approccio terapeutico alle malattie reumatiche. Mentre fino a pochi anni fa il trattamento di queste condizioni era basato sull impiego di farmaci ad azione in larga misura non specifica, sono oggi disponibili molecole sofisticate e costruite per bloccare con la massima precisione le principali componenti del processo patologico. Gli studi terapeutici condotti a partire dal 2000 hanno dimostrato che questi preparati posseggono una potenza terapeutica superiore rispetto ai classici farmaci antireumatici Bibliografia 29 Saurenmann RK, Levin AV, Feldman BM, et al. Risk of newonset uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with anti-tnfalpha agents. J Pediatr 2006; 149: Tynjälä P, Lindahl P, Honkanen V, et al. Infl iximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis.ann Rheum Dis 2007; 66: Foeldvari I, Nielsen S, Kümmerle-Deschner J, et al. Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis refractory to secondline agents: results of a multinational survey. J Rheumatol 2007; 34: Biester S, Deuter C, Michels H, et al. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol 2007; 91: Arkwright PD, McDermott MF, Houten SM, et al. Hyper IgD syndrome (HIDS) associated with in vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 2002; 130 : Takada K, Aksentijevich I, Mahadevan V, et al. Favorable preliminary experience with etanercept in two patients with the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2003 ;48: Reiff A, Porras O, Rudge S, et al. Preliminary data from a study of Kineret (anakinra) in children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46 (Suppl.): S Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL- 1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med; 201: Lequerré T, Quartier P, Rosellini D, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis 2008; 67: Gattorno M, Piccini A, Lasigliè D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004; 50: Roldan R, Ruiz AM, Miranda MD, et al. Anakinra: new therapeutic approach in children with Familial Mediterranean Fever resistant to colchicine. Joint Bone Spine 2008; 75: Il Pediatra febbraio 2010