La Sorveglianza Attiva nel tumore prostatico

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1 La Sorveglianza Attiva nel tumore prostatico Dr. Emilio Recanatini Dr Vito Lacetera Ospedali Riuniti Marche Nord

2 Sorveglianza Attiva nel tumore prostatico 1. Cos è la Sorveglianza Attiva e perché è necessario conoscerla ed applicarla 2. Indicazioni e Risultati della Sorveglianza Attiva 3. Dal PRIAS ad un PROTOCOLLO MARCHIGIANO CONDIVISO AGGIORNATO

3 1. Definizione di Sorveglianza Attiva: opzione terapeutica prevista nelle linee guida nazionali ed internazionali per i pazienti con neoplasia prostatica a basso rischio Consiste in un attento monitoraggio della malattia attraverso un follow-up clinico e bioptico ed un eventuale trattamento radicale (radiante o chirurgico) differito nel tempo ( > 6 mesi) in pazienti con aspettativa di vita > 10 anni Il paziente passa a trattamento nel momento in cui le caratteristiche della malattia evidenziano una progressione di stadio e/o di grado La finalità è quella di evitare o posticipare nel tempo gli eventuali effetti collaterali dei trattamenti radicali per la neoplasia prostatica ( incontinenza e disfunzione erettile) senza compromettere la prognosi oncologica La Vigile Attesa invece esclude un trattamento radicale differito nel tempo, ma prevede solo un trattamento palliativo (disostruttivo oppure ormonale) indicato solo alla comparsa di sintomi locali o sistemici

4 Perché la Sorveglianza Attiva: 1.Aumento di incidenza della malattia in relazione all invecchiamento della popolazione e diffusione del test del PSA 2.Diffusione del PSA ha comportato una migrazione della neoplasia diagnosticata in stadi sempre più precoci con GS=6 (malattia indolente) 3.Eccesso di diagnosi (Overdiagnosis) di malattie indolenti ( malattie che altrimenti rimarrebbero silenti per tutta la via) è stimata nella popolazione generale al 25% (fino al 50% della popolazione sottoposta a screening) 4.Pazienti potenzialmente eleggibili in Sorveglianza sono il 25%-50% 5.Eccesso di diagnosi spesso comporta un eccesso di trattamento (Overtreatment) con effetti collaterali, costi psicologici ed economici elevati 6.Pazienti che entrano in Protocolli di Sorveglianza: in rapido aumento nel mondo (40% negli Stati Uniti e Nord Europa) in Italia processo molto più lento di accettazione da parte del paziente e del medico 7.Sorveglianza Attiva: rischi e benefici come altre opzioni terapeutiche

5 Evitare l eccesso diagnostico (Overdiagnosis) Corretto uso del PSA Corretta indicazione alla biopsia prostatica In caso di diagnosi di malattia a basso rischio Intervento o radioterapia a tutti i pazienti?(overtreatment) No Grazie

6 2.Indicazioni e Risultati della Sorveglianza Attiva

7 Criteri di inclusione NCCN PSA<10 (PSA Density< 0.15) StadioT1c 2 biopsie <50% ogni frustolo GS 3+3=6 Aspettativa di vita di almeno 10 anni

8 Criteri di inclusione NCCN PSA<10 StadioT1-T2a GS 3+3=6 Aspettativa di vista di 10 anni

9 Criteri di Inclusione PSA PSA-D Stadio Gleason Num. Cores + %Ca Asp Clinico Score (Mapping 12) Core Vita Carter et al - 0,15 T1c 6 <3 <50% <65 (JHU Baltimora-USA) 10 T2a 6 >65 Klotz et al 10 T2a 6 <50% (Toronto-Canada) 3+4 <10 Dall'Era et al (San Francisco-USA) Selvadurai et al (Royal Masden Londra, UK ) Thompson et al (Australia) Bul et al (PRIAS- Rotterdam) Thomsen et al (Copenaghen) Soloway et al (Miami-USA) 10 T2 6 <33% <50% <15 T2a T2a 6 <20% <30% 10 0,20 T2 6 < T2 6 3 <50% 15 T2 6 <3 <20% > 65 > 65 >70

10 Criteri di Follow-up PSA (mesi) DRE (mesi) Biopsia di conferma Successive biopsie Carter et al (JHU Baltimora-USA) Klotz et al (Toronto-Canada) Dall'Era et al (San Francisco-USA) Selvadurai et al (Royal Masden Londra, UK ) Thompson et al (Australia) Bul et al (PRIAS- Rotterdam) Thomsen et al (Copenaghen) Soloway et al (Miami-USA) 6 6 si 1 anno 3? si 3-4 anni 3 6 si 1-2 anni no 2 anni si 1-2 anni Poi si 3 anni 3 3 si Variabile si 1 anno

11 Criteri di Passaggio a trattamento PSAV PSA-DT Stadio Clinico Gleas. Score Num. Cores+ % ca Carter et al (JHU Baltimora-USA) Klotz et al (Toronto-Canada) Dall'Era et al (San Francisco-USA) Selvadurai et al (Royal Masden Londra, UK ) Thompson et al (Australia) Bul et al (PRIAS- Rotterdam) Thomsen et al (Copenaghen) Soloway et al (Miami-USA) - - >6 >2 >50% <3 >6 >7 6 >33% >50% >1 4+3 >50% >0,75 <3 >6 >20% >8 mm <3 >6 >2 <3 4+3 >3 >6 >2 >20%

12 Risultati ( periodo ) Num Pazienti GS=7 % Età (media anni Follow-up (anni) %Trattati Carter et al (Baltimora-USA) Klotz et al (Toronto-Canada) Dall'Era et al (San Francisco-USA) Selvadurai (Royal Masden Londra, UK ) Thompson et al (Australia) Bul et al (PRIAS- Rotterdam) Thomsen et al (Copenaghen) Soloway et al (Miami-USA)

13 Risultati cumulativi dei dati presenti in letteratura 7552 pazienti in sorveglanza attiva con età media anni Follow-up medio da 1.6 a 6.4 anni Pazienti con GS 7 ( 3+4) 0-14% Pazienti trattati dopo AS 14-38% ( 86-62% rimane in AS) Recidiva biochimica dopo trattamento 8-25% (non sembrano esserci differenze rispetto a trattamento immediato) Comparsa di metastasi da % Morte cancro correlata da % Variabili correlate a progressione e passaggio a trattamento : - PSA iniziale, PSAD e PSA DT - GS =7 - Età>65 anni - Volume tumorale alla biopsia ( num cores, % positività)

14 Risultati Oncologici Follow-up > 5 anni Num Pazienti %Trattati 10 anni % Metastasis Mortalità cancro specifica Carter et al (Baltimora-USA) Klotz et al (Toronto-Canada) Dall'Era et al (San Francisco-USA) ,4% 0,15% % 1,5% % 0% JHU Baltimora: Protocollo con criteri più stringenti ( 71% rischio molto basso e 29% rischio basso) e follow-up piu intenso ( biopsia annuale). Minor rischi oncologici ( mortalità 0.1%), maggior rischio tarttamento (50%) Sunnybrook-Toronto: protocollo con criteri meno stringenti ( 21% rischio intermedio) e follow-up meno intenso ( biopsia ogni 3-4 anni). Maggior rischi oncologici (mortalità 1.9%), migliore qualità di vita e minor trattamenti (36%)

15 10 Questioni aperte da risolvere sulla Sorveglianza attiva 1.Pazienti giovani <50-60 anni: 1. paziente che ha maggior probabilità di avere malattia indolente, 2. maggior beneficio nell evitare o posticipare la morbilità dei trattamenti, 3. maggiori rischi di posticipare un trattamento di una malattia aggressiva sottodiagnosticata, 4. maggior effetti collaterali di un follow-up lungo ed invasivo (nessun dato >15 anni) 2.Fino a quale età? Stima dell aspettativa di vita-comorbilità 3.Possibilità di sbagliare l inquadramento iniziale 20-25% (understaging ed undergrading) - Limiti della biopsia standard, ruolo del patologo 4.Ridefinizione dei criteri di inclusione e trattamento in relazione a : Biopsie di saturazione Biopsie fusion RMN-mp: problemi con la refertazione (PIRADS) ed affidibilità nei vari

16 10 Questioni aperte da risolvere sulla Sorveglianza attiva 5.Stessi risultati oncologici, ma anche funzionali dopo AS? (% nerve sparing o di continenza e potenza sessuale dopo terapia?) 6.Includere pazienti a rischio intermedio ( GS=7)? correlazione tra malattia - età e comorbilità ( es 70 anni con 20% di GS=7 in 1 prelievo) Criteri stretti e deroghe a 1 criterio con consenso informato? 7.Necessario consenso informato specifico? 8.Ripercussioni psicologiche, effetti collaterali, costi follow-up (biopsie) 9.Quale protocollo seguire? PRIAS è del 2006 ( chi lo usa in realtà adotta criteri aggiuntivi di sicurezza: RMN, re biopsia iniziale) 10.Rischi del fai da te: necessario protocollo condiviso e raccolta dati ( registro regionale e nazionale)

17 3. PRIAS e PROTOCOLLO INTERDISCIPLINARE MARCHIGIANO di ACTIVE SURVEILLANCE (PIMAS)

18 Prostate cancer Research International: Active Surveillance Centro coordinatore internazionale: Erasmus Medical Center, Rotterdam, Olanda Ricercatore responsabile: Prof. C. Bangma, Dip. Urology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Olanda Numerose nazioni: Australia, Belgio, Canada, Finlandia, Francia, Germania, Giappone, Italia, Olanda, Nuova Zelanda, Norvegia, Nuova Zelanda, Repubblica Ceca, Spagna Pazienti inclusi in PRIAS dal 2006 : oltre 3800 PRIAS ITA dal 2009: 500 pz Età mediana: 65 anni, range Tempo mediano in SA: 22 mesi, range 2-60 mesi

19 SIUrO-PRIAS-Ita: Criteri di Inclusione 1. Diagnosi istologica di adenocarcinoma della prostata 2. Pazienti idonei ai trattamenti radicali 3. PSA alla diagnosi 10 ng/ml PSA density< 0,2 4. Stadio Clinico T1c o T2a (malattia palpabile < ½ lobo) 5. Adeguato campionamento bioptico in base al volume prostatico Vol <40 cc 8 core Vol cc 10 core Vol >60 cc 12 core (in caso di biopsia inadeguata al volume è possibile ripetere la procedura entro 3 mesi; questa biopsia sara definita biopsia di stadiazione) 6. Gleason score 3+3=6 (confermato dalla revisione dei preparati istologici dell uropatologo di riferimento) 7. Massimo 2 core bioptici positivi (confermati dalla revisione dei preparati istologici dell uropatologo di riferimento) 8 In caso di saturation biopsy con oltre 20 prelievi, il numero di campioni positivi deve essere 15% fino a un massimo di 3 in caso di biopsia con prelievi e 4 in caso di biopsia con oltre 26 prelievi. 9. E possibile arruolare pazienti con piu di 2 campioni bioptici positivi, Gleason Score 3+3, che abbiano effettuato una Risonanza Magnetica multiparametrica (RMmp) della prostata, eventuale successiva biopsia mirata delle lesioni sospette alla RMmp e conferma di Gleason Score 3+3 anche in tali sedi.

20 PIMAS - Criteri aggiuntivi rispetto al PRIAS 1. Stadio T1c : malattia non palpabile 2. < 50% del campione bioptico di ogni frustolo 3. Entro 6 mesi RMN multiparametrica e rebiopsia sempre di conferma basata sulla RMN ( fusion-biopsy) 4. PIRADS 5: trattamento 5. Pazienti in terapia con 5 ARIs: regola del nadir 6. Biopsie ogni 2 anni, RMN ogni anno nei primi 3 anni RUOLO CENTRALE DELLA mp-rmn e della FUSION BIOPSY

21 Follow-up nel PRIAS PSA X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X ER X X X X X X X X X X X X X X BxP X X X

22 Sorveglianza Attiva Protocollo Marchigiano Follow-up nel PIMAS PSA X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X ER X X X X X X X X X X X X X X RM X X X X X X BxP X X X

23 La sorveglianza è un opzione terapeutica transitoria che dovrebbe scomparire quando sapremo diagnosticare con certezza la neoplasia prostatica indolente differenziandola da quella aggressiva : Soluzioni per evitare Overtreatment? 1. Evitare l Overdiagnosis: indicazioni alla biopsia (tailored-biopsy) 2. Test genetico: malattia indolente / malattia aggressiva Prolaris (Myriad Genetics, Salt Lake City Utah, USA) OncotypeDx (Genomic Health, Inc. Redwood City, California, USA) ProMark test (Metamark, Cambridge, Massachusetts, USA) 3. RMN multiparametrica Fusion target Biopsy

24 BIBLIOGRAFIA 1. Tosoian, J. J. et al. Intermediate and longer-term outcomes from a prospective active-surveillance program for favorable-risk prostate cancer. J. Clin. Oncol. 33, (2015). 2. Klotz, L. et al. Long-term follow-up of a large active surveillance cohort of patients with prostate cancer. J. Clin. Oncol. 33, (2015). 3.Godtman, R. A., Holmberg, E., Khatami, A., Stranne, J. & Hugosson, J. Outcome following active surveillance of men with screen-detected prostate cancer. Results from the Goẗeborg randomised population-based prostate cancer screening trial. Eur. Urol. 63, (2013). 4. Welty, C. J. et al. Extended followup and risk factors for disease reclassification in a large active surveillance cohort for localized prostate cancer. J. Urol. 193, (2015). 5. Selvadurai, E. D. et al. Medium-term outcomes of active surveillance for localised prostate cancer. Eur. Urol. 64, (2013). 6. Thompson, J. E. et al. Medium-term oncological outcomes for extended versus saturation biopsy and transrectal versus transperineal biopsy in active surveillance for prostate cancer. BJU Int. 115, (2015). 7. Bul, M. et al. Active surveillance for low-risk prostate cancer worldwide: the PRIAS study. Eur. Urol. 63, (2013). 8.Thomsen, F. B., Røder, M. A., Hvarness, H., Iversen, P. & Brasso, K. Active surveillance can reduce overtreatment in patients with low-risk prostate cancer. Dan. Med. J. 60, A4575 (2013). 9. Soloway, M. S. et al. Careful selection and close monitoring of low-risk prostate cancer patients on active surveillance minimizes the need for treatment. Eur. Urol. 58, (2010).

25 Grazie per l attenzione