Malattie dello stomaco

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1 CAPITOLO 25 Michele Di Stefano Emanuela Miceli Gino R. Corazza Malattie dello stomaco 645 Anatomia funzionale dello stomaco Dal punto di vista anatomofunzionale lo stomaco può essere suddiviso in cinque differenti distretti: cardias, fondo, corpo, antro e piloro ( Fig ). Il cardias, la zona di passaggio dall esofago allo stomaco, concorre a costituire la barriera che ostacola il reflusso del contenuto gastrico verso l esofago. La funzione del fondo, occupato dalla bolla gastrica, è quella di accogliere il cibo durante la fase di accomodazione, ostacolarne il reflusso e di regolare la pressione endogastrica. A livello della zona di transizione tra il fondo e il corpo, sulla grande curvatura, risiede il pacemaker gastrico, cioè il punto da cui la depolarizzazione spontanea del potenziale di membrana a riposo dà origine alla contrazione delle fibre muscolari di tutto l organo. Il corpo, che rappresenta la porzione più estesa dello stomaco, è responsabile della secrezione della maggior parte di acido cloridrico (HCl), mentre l antro, la porzione distale, provvede all organizzazione del contenuto gastrico e alla sua spinta verso il duodeno ed è la sede delle cellule G che producono gastrina. Infine, il piloro costituisce una valvola muscolare, muco-secernente, che regola il passaggio del chimo dallo stomaco nel duodeno. La mucosa gastrica, responsabile dell attività esocrina ed endocrina dello stomaco, è costituita da un epitelio di tipo colonnare e dalle ghiandole tubulari gastriche (si veda Fig ). Queste ultime sono formate da tipi cellulari con funzione secretoria diversa, a seconda della regione gastrica in cui sono localizzate ( Tab ). In particolare, le cellule parietali delle ghiandole ossintiche secernono HCl, essenziale per la digestione delle proteine, l assorbimento di ferro e calcio e la clearance dei batteri introdotti con gli alimenti. Un ulteriore prodotto della loro secrezione è rappresentato dal fattore intrinseco, indispensabile per l assorbimento ileale della vitamina B 12. Alle cellule principali, invece, è da ascrivere la secrezione di pepsinogeno, un proenzima che viene convertito nella sua forma proteoliticamente attiva, la pepsina, dall HCl o da molecole di pepsina preformate. La secrezione di HCl avviene attraverso un meccanismo attivo di scambio di ioni H + /K + operato dalla pompa protonica, localizzata sulla membrana apicale delle cellule parietali, e stimolata dall attivazione dei recettori per l acetilcolina vagale, l istamina e la gastrina. Al contrario, un effetto inibente su tale processo è mediato dalla somatostatina prodotta dalle cellule D e dalle prostaglandine (PG) E ( Fig ). Il più potente stimolatore della secrezione acida è rappresentato dall istamina, che si lega a recettori specifici (H 2 -recettori) presenti sulle cellule parietali e attiva la pompa protonica. Tutti questi meccanismi rappresentano il target molecolare dei farmaci in grado di ridurre la secrezione acida; gli H 2 -antagonisti (ranitidina) agiscono legandosi agli H 2 -recettori, mentre gli inibitori della pompa protonica (PPI, Proton Pump Inhibitor), quali omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo, più potenti, inducono il blocco del meccanismo finale di pompa. La cellula parietale, diversamente dalle cellule G, non possiede sensori luminali e non è, quindi, informata né della composizione chimico-fisica del contenuto gastrico né dell arrivo del pasto (si veda Fig ). È la gastrina, 2010 ELSEVIER S.R.L. Tutti i diritti riservati. Piloro Antro Cardias Corpo Fondo Cellule argentaffini Cellule mucipare Cellule parietali Cellule principali Figura 25.1 Anatomia dello stomaco e rappresentazione schematica di una ghiandola ossintica.

2 646 Parte - MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE Tabella 25.1 Localizzazione, tipologia cellulare e secrezione delle ghiandole gastriche Ghiandola Localizzazione Tipo di cellula Secrezione Cardiale Giunzione esofago-gastrica Mucipara Muco, pepsinogeni Ossintica Fondo e corpo Mucipara Muco Parietale HCl, fattore intrinseco Principale Pepsinogeno I e II Enterocromaffi ne Serotonina Endocrine Somatostatina, istamina, glucagone Pilorica Antro e piloro Mucipara Muco Cellula G Gastrina Enterocromaffi ne Serotonina Endocrine Somatostatina, istamina, glucagone Corpo Ach Nervo vago Cellula D Somatostatina Ach Lume H Cellula parietale + Gastrina Figura 25.2 Rappresentazione schematica dei meccanismi di regolazione della secrezione acida gastrica. Cibo Aminoacidi + Cellula G Antro H + Gastrina Lume + Cellula D Somatostatina Circolazione sistemica Cellula a secrezione istaminica A livello del corpo, la cellula parietale, deputata alla secrezione degli ioni H + e sprovvista di recettori luminali, possiede recettori per l acetilcolina (Ach) vagale (fase cefalica), l istamina e la gastrina (fase prandiale), a effetto stimolante sulla secrezione di ioni H +, e recettori per la somatostatina, prodotta dalle cellule D, ad azione inibente su tale secrezione. Sulle cellule D l Ach ha un effetto inibente. A livello dell antro, la cellula G è provvista di recettori luminali per gli alimenti e per gli ioni H + a effetto, rispettivamente, stimolante e inibente sulla liberazione di gastrina. La gastrina è responsabile della sintesi prandiale di H + da parte delle cellule parietali del corpo. Anche nell antro sono presenti cellule D che, se stimolate dall elevata concentrazione di ioni H +, inibiscono la secrezione di gastrina.

3 Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO 647 secreta dalle cellule G, in risposta agli aminoacidi e ai peptidi contenuti negli alimenti, a rappresentare uno stimolo positivo alla secrezione cloridrica, mentre l acetilcolina prodotta dal vago stimola tale secrezione in risposta a impulsi neurosensoriali (fase cefalica della digestione). La barriera gastrica rappresenta l insieme di quei meccanismi che contribuiscono alla difesa e al mantenimento dell integrità della mucosa dello stomaco. Si distinguono in pre-epiteliali (mucine, bicarbonato, fosfolipidi di superficie), epiteliali (giunzioni strette, rinnovamento cellulare, scambio Na + /H + e Cl /HCO ) e postepiteliali (flusso ematico). Il muco, che ricopre la parete gastrica, è prodotto dalle cellule epiteliali e dalle cellule mucipare ed è costituito per il 95% da acqua e per il 5% da glicoproteine. Svolge la sua funzione protettiva creando uno strato continuo di gel contenente bicarbonato (rilasciato dalle cellule epiteliali) che neutralizza gli ioni H +, mantenendo un ph neutro. La sua produzione è stimolata dalle PG ed è proprio attraverso la loro inibizione che si attua l effetto gastrolesivo dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Al mantenimento della barriera gastrica concorrono le giunzioni strette che uniscono le cellule epiteliali e che ostacolano la retrodiffusione degli H +, la rigenerazione continua dell epitelio e il flusso sanguigno che ne garantisce l adeguata ossigenazione. La vascolarizzazione dello stomaco è costituita da una fitta rete arteriosa che origina dai rami del tronco celiaco. La ricchezza di anastomosi di questi rami, fra di loro e con l arteria splenica, l arteria epatica e l arteria mesenterica superiore, spiega la possibile severità degli eventi emorragici in corso di ulcera peptica e gastrite emorragica e, per contro, la rarità con cui si verificano eventi ischemici a carico dello stomaco. Lo stomaco è innervato dal sistema nervoso parasimpatico (nervo vago), deputato alla stimolazione della secrezione di HCl e gastrina e al controllo della motilità gastrica, e dal sistema nervoso simpatico (nervi splancnici che originano dal ganglio celiaco) che coordina le funzioni inibitorie, secretive e motorie. L attività motoria gastrica è notevolmente influenzata da stimoli neurali e ormonali provenienti da regioni intestinali anche lontane; la distensione meccanica di duodeno o colon e la presenza di acido, lipidi e proteine nel duodeno inducono un rilasciamento del fondo gastrico e inibiscono la motilità antrale. Gastriti La gastrite, negli anni, è stata definita come una sindrome clinica, un quadro endoscopico o un infiammazione microscopica dello stomaco. Tale ultima definizione è quella in uso e su di essa si basa l attuale sistema classificativo. Classificazione delle gastriti Le gastriti presentano un ampio spettro istopatologico e topografico che si rende responsabile di differenti pattern di malattia attualmente ben caratterizzati. Oggi le gastriti vengono classificate, sulla base di criteri istologici ed endoscopici, in accordo con il cosiddetto sistema di Sydney, successivamente modificato secondo la revisione di Houston ( Tab ). Il sistema classifica le gastriti considerando da un lato i possibili fattori eziologici coinvolti e, dall altro, il tipo di lesione presente. Le principali variabili considerate, che permettono di definire un grading di severità istologica, sono rappresentate dalla presenza dell Helicobacter pylori (Hp), dalla ricchezza dell infiltrato di neutrofili e cellule mononucleate, dall entità dell atrofia ghiandolare e dalla presenza di metaplasia intestinale. Le differenti variabili vengono graduate secondo uno schema di severità crescente illustrato nella Fig La successiva trattazione, tenendo conto che alcune voci della classificazione di Sydney-Houston costituiscono il possibile spettro evolutivo della infezione da Hp, è principalmente articolata su criteri eziologici e, pertanto, verranno considerate in dettaglio la gastrite cronica da Hp, la gastropatia da FANS, la gastrite cronica atrofica autoimmune, le gastriti croniche infettive e, infine, le gastriti acute. Gastrite cronica Hp-relata L Hp è un bacillo Gram, spiraliforme, anaerobio e argirofilo, dotato di flagelli unipolari e di spiccata attività ureasica ( Fig ). La capacità di produrre ureasi, oltre a rappresentare come vedremo un marker indiretto della sua presenza, è essenziale per le sue sopravvivenza e replicazione nella mucosa gastrica. L ureasi, infatti, catalizza la scissione dell urea in CO 2 e ammonio, che, neutralizzando l HCl, favorisce la creazione di un microambiente alcalino che protegge il microrganismo dal basso ph gastrico e gli consente la produzione degli altri fattori di virulenza. Dal 198, anno della sua scoperta, una serie innumerevole di studi ha chiarito il ruolo patogenetico dell Hp nella gastrite, nell ulcera peptica, nell adenocarcinoma gastrico e nel linfoma gastrico a cellule B. L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riconosce nell Hp un carcinogeno di classe I e stima che, debellando l infezione, si possa ottenere una riduzione del 60-80% della prevalenza dell adenocarcinoma gastrico. Epidemiologia L Hp è un batterio ubiquitario, presente nell acqua e nei fluidi biologici di alcuni animali. La trasmissione avviene da persona a persona attraverso varie modalità, feco-orale, oro-orale o mediante oggetti contaminati. La particolare suscettibilità all infezione di individui di gruppo 0, che presentano una particolare composizione glicoproteica del muco gastrico, e studi su gemelli monozigoti suggeriscono l importanza di fattori genetici nello sviluppo dell infezione. Inoltre, l occorrenza familiare dell infezione da Hp, dell ulcera peptica e del cancro

4 648 Parte - MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE Tabella 25.2 Sistema di Sydney-Houston: classificazione topografica, morfologica ed eziologica delle gastriti Gastriti acute Da Helicobacter pylori Da altri batteri Da farmaci Da caustici Gastriti croniche Agente eziologico Sinonimo Non atrofi ca Helicobacter pylori Superfi ciale? Altri fattori Gastrite antrale diffusa Gastrite antrale cronica Interstiziale-follicolare Ipersecretiva Tipo B Atrofi ca Autoimmune Autoimmune Tipo A Gastrite diffusa del corpo Associata ad anemia perniciosa Multifocale Helicobacter pylori Alimentazione Tipo B, tipo AB Ambientale? Fattori ambientali Metaplasica Altre forme Chimica Irritazione chimica Reattiva Bile Da refl usso FANS Da FANS? Altri agenti Tipo C Indotta da radiazioni Danno da radiazioni Linfocitica Idiopatica immunomediata Varioliforme (endoscopica) Glutine Associata alla malattia celiaca Farmaci (ticlopidina)? Helicobacter pylori Non infettiva granulomatosa Malattia di Crohn Sarcoidosi Granulomatosi di Wegener e altre vasculiti Sostanze estranee Idiopatica Granulomatosi isolata Eosinofi la Allergia alimentare Allergica? Altre allergie Altre forme infettive Batteri (escluso l Helicobacter pylori ) Flemmonosa Virus Funghi Parassiti gastrico rafforza il ruolo di tali fattori nella patogenesi di queste lesioni. Il principale fattore di rischio all infezione da Hp è rappresentato da condizioni socioeconomiche scadenti. La scarsità di presidi igienici, il sovraffollamento e l insufficiente approvvigionamento idrico costituiscono fattori che aumentano la prevalenza dell infezione nella popolazione generale. Si ritiene che l infezione venga generalmente contratta nel corso della prima infanzia e studi condotti mediante l utilizzo di test sierologici hanno documentato un elevatissima prevalenza infantile (60%) nei Paesi in via di sviluppo, rispetto a un progressivo aumento della prevalenza in funzione dell età nei Paesi occidentali. A conferma di ciò, l incidenza annua di nuovi casi o reinfezioni di soggetti sottoposti a eradicazione è pari a 0,5-1% nei Paesi industrializzati e a -10% nei Paesi in via di sviluppo. Fattori di virulenza e storia naturale L Hp è caratterizzato da un particolare tropismo per l epitelio gastrico e per aree di metaplasia gastrica al di fuori dello stomaco e la sua presenza determina l insorgenza di un importante risposta infiammatoria e immunitaria che si interrompe solo dopo l eradicazione del batterio. Anche se l infezione può rimanere asintomatica per tutta la vita, in tutti gli individui infetti è presente una gastrite istologicamente documentabile ( Fig ), che inizialmente coinvolge l antro e, in seguito, si estende prossimalmente in direzione del corpo. Circa un quinto dei pazienti sviluppa, prima dei 50 anni, un ulcera duodenale; più tardivamente, l infezione può associarsi a ulcera gastrica e in rari casi (1-%), soprattutto quando la gastrite ha una localizzazione multifocale (corpo e antro), può evolvere in adenocarcinoma gastrico o in

5 Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO 649 Normale Lieve Moderato Severo Helicobacter pylori Normale Lieve Moderato Severo Atrofia: antro Figura 25. Scala di severità (da normale a severa) delle sei variabili istopatologiche che caratterizzano la gastrite. Neutrofili Atrofia: corpo Cellule mononucleate (Modifi cata da: Am J Surg Pathol 1996.) linfoma gastrico-malt (Mucosa Associated Lymphoid Tissue). Oltre alla già menzionata attività ureasica che determina la sopravvivenza del batterio in un ambiente ostile, altri fattori che contribuiscono alla sua elevata patogenicità sono rappresentati dalla marcata motilità conferita dai flagelli, dalla produzione di adesine di parete, che ne impediscono la rapida clearance e favoriscono la colonizzazione della mucosa gastrica, e, infine, dalla produzione di citotossine, quali la vacuolizzante ( VacA ) e la citotossina associata all antigene ( CagA ). Nonostante il gene VacA sia sempre presente, la citotossina è espressa solo nel 50% dei casi; si tratta di una proteina di 90 kd responsabile della vacuolizzazione delle cellule mucosali. Il gene CagA, che codifica per una proteina di kd, è presente nel 60% dei casi e sembra essere correlato a gastrite severa, al possibile sviluppo di ulcera e all evoluzione in cancro gastrico. La sua azione consiste nell indurre alterazioni del citoscheletro delle cellule colpite. Accanto a queste esotossine, l Hp è munito, come altri Gram, di endotossine, quali il lipopolisaccaride capsulare, anch esse provviste di proprietà citotossiche e capaci di indurre il rilascio di citochine infiammatorie. Come si è detto, l infezione da Hp si localizza nella maggior parte dei casi, in forma acuta, nella regione antrale. Attraverso la liberazione di tossine e all intervento di citochine (IL-8), stimolate dal lipopolisaccaride, vengono richiamati polimorfonucleati, eosinofili, linfociti T e B con formazione di aggregati linfoidi. Si configura così il quadro di gastrite acuta superficiale. Se il batterio non viene eradicato in questa fase, l infezione cronicizza assumendo tre diversi pattern evolutivi ( Fig ). Metaplasia intestinale Sono evidenti focolai di fl ogosi cronica e acuta. Nello strato di muco sovrastante l epitelio e nel lume delle ghiandole sono presenti numerose forme di Hp (frecce). Figura 25.4 Caratteristiche morfobiologiche di Hp: spiraliforme, unipolare, multifl agellato (4-6), Gram-, anaerobio. Figura 25.5 Biopsia dell angulus in paziente con gastrite Hp- positiva (Giemsa, 100 ).

6 650 Parte - MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE Figura 25.6 Rappresentazione schematica della possibile evoluzione clinicopatologica dell infezione da Hp. Infezione da Hp Gastrite acuta I. Gastrite cronica antrale Ulcera duodenale II. Gastrite atrofica del corpo Ulcera gastrica Metaplasia Displasia Adenocarcinoma III. Gastrite cronica multifocale Infanzia Età adulta Età avanzata Nel primo, persiste una predominanza della gastrite a livello antrale, con progressiva risoluzione dell infiammazione nel corpo, incremento della secrezione gastrinica e, di conseguenza, di quella acida, e frequente insorgenza di ulcera duodenale. Nel secondo, l infiammazione predomina a livello del corpo dello stomaco, la secrezione acida si riduce progressivamente e la persistenza dell infezione può portare alla formazione di ulcera gastrica e all atrofia delle ghiandole ossintiche. Questa forma predispone a metaplasia intestinale incompleta (sostituzione di singole cellule foveolari da parte di cellule caliciformi) e completa (sostituzione dell epitelio gastrico superficiale da parte di enterociti e cellule caliciformi con formazione di villi e cripte), fino alla displasia e alla possibile trasformazione in adenocarcinoma. Nel terzo, la gastrite cronica progredisce in direzione sia dell antro sia del corpo (gastrite multifocale), assumendo poi caratteristiche evolutive simili alla forma precedente. Manifestazioni cliniche Pazienti con gastrite cronica Hp-positiva non complicata presentano uno spettro clinico estremamente ampio, che va da casi del tutto asintomatici a casi con sintomi evidenti. Le manifestazioni cliniche sono rappresentate da un quadro dispeptico caratterizzato dalla varia associazione di sintomi quali dolore epigastrico, ripienezza postprandiale, sazietà precoce, distensione addominale, nausea e vomito. L insorgenza di complicanze della gastrite cronica Hp-positiva, quali ulcera duodenale o gastrica, può determinare una maggiore severità delle manifestazioni sopra descritte, mentre la sovrapposizione di metaplasia o displasia non determina modificazioni del quadro clinico. Relativamente alla comparsa di cancro gastrico, la sintomatologia dipende dalla sede di insorgenza, dalle dimensioni e dalle caratteristiche in termini di crescita espansiva o infiltrativa (disfagia, sintomi di occlusione con vomito, anoressia, malnutrizione, sanguinamento manifesto o occulto). Patologie correlate Numerosi studi hanno riportato l associazione tra infezione da Hp e una serie eterogenea di affezioni extraintestinali, quali anomalie della coagulazione, patologie cardiovascolari (coronaropatia, vasculopatia cerebrale, ipertensione), endocrine (diabete, tiroidite, dismenorrea), dermatologiche (orticaria, acne rosacea e psoriasi), reumatologiche (artrite reumatoide, fenomeno di Raynaud e sindrome di Sjögren) ed ematologiche (anemia sideropenica, porpora trombocitopenica idiopatica). L infezione da Hp è, come si è detto, limitata alla mucosa gastrica, ma la risposta infiammatoria e immunitaria da essa stimolata condiziona, anche a livello sistemico, l up-regolazione di citochine e di altri mediatori della flogosi, che potrebbe giustificare un nesso causale tra l infezione e le possibili manifestazioni extraintestinali. Tuttavia, la forza di tali associazioni si è dimostrata spesso insufficiente a giustificare una loro sistematica ricerca. Diversi studi hanno arruolato un campione di pazienti di numero non adeguato e in molti di essi la possibile dipendenza delle manifestazioni extraintestinali da una terza variabile (fumo, fattori alimentari, basse condizioni socioeconomiche ecc.) non è stata sufficientemente considerata; infine, la scomparsa di tali manifestazioni dopo trattamento antibiotico potrebbe dipendere direttamente da quest ultimo e non dall eradicazione dell Hp. In conclusione, a tutt oggi, la ricerca e il trattamento dell infezione dell Hp risultano giustificati solo in poche condizioni nelle quali il ruolo patogenetico del batterio sembra accertato. In soggetti con anemia sideropenica si ipotizzano come meccanismi fisiopatologici il sanguinamento occulto secondario alla gastrite cronica erosiva, il ridotto assorbimento di ferro secondario alla gastrite cronica del corpo con conseguente ipo- o acloridria e la possibile utilizzazione del ferro, alimentare o circolante, da parte del batterio. L eradicazione dell infezione è in grado di correggere l anemia in pazienti con gastrite asintomatica e migliorare l assorbimento orale del ferro. Nella porpora trombocitopenica idiopatica l eradicazione dell infezione induce un significativo aumento della conta piastrinica. Il meccanismo responsabile di tale associazione non è completamente chiaro e potrebbe coinvolgere, attraverso un meccanismo di mimicria molecolare, il riconoscimento di antigeni piastrinici da parte di anticorpi anti-caga.

7 Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO 651 Diagnosi Il test diagnostico per definire la presenza di una gastrite cronica attribuibile a un infezione da Hp è rappresentato dalla valutazione istologica della biopsia gastrica, corredata dalla colorazione di Giemsa, che consente l evidenziazione del batterio a livello della superficie epiteliale (si veda Fig ). Tale esame richiede l effettuazione di un esofagogastroduodenoscopia e va, quindi, riservato a pazienti sintomatici e con elevato rischio di patologia organica sulla base dei criteri di Roma III (si veda il Capitolo 29 ). Al contrario, in individui di età inferiore a anni e in assenza di sintomi conferenti elevato rischio di patologia organica, si preferisce evitare l effettuazione di test invasivi e rilevare la presenza del batterio attraverso test non invasivi. In alternativa, campioni di tessuto prelevati endoscopicamente possono essere utilizzati per effettuare il test rapido all ureasi, che rappresenta un metodo immediato, basato sull attività ureasica del batterio, la quale determina, in una soluzione campione, l idrolisi dell urea in ammonio e CO 2 con incremento del ph e variazione del colore. Quest indagine può risultare falsamente negativa, se effettuata a breve distanza dall assunzione di farmaci che inibiscono l attività metabolica del batterio, quali antibiotici, bismuto o PPI. Per ciò che riguarda i test non invasivi, la presenza di anticorpi circolanti di classe IgG può essere ricercata mediante un test ELISA. Tuttavia, in virtù della memoria immunologica, elevati livelli di IgG specifiche sono rilevabili anche a distanza dall eradicazione. Il test, di conseguenza, è utile per la ricerca dell Hp in individui naïve, mentre non consente la verifica dell eradicazione o la valutazione di eventuali recidive. L esame attualmente più utilizzato, provvisto di un elevata accuratezza diagnostica, è rappresentato dal breath test all urea, che prevede l assunzione orale di urea marcata con 1 C la quale, in presenza di attività batterica ureasica, rilascia 1 CO 2 a livello gastrico. Il gas diffonde nel circolo ematico, viene eliminato nell aria espirata e in essa quantizzato mediante spettrometria di massa. Anche il breath test all urea può risultare falsamente negativo, se effettuato a breve distanza da terapie con farmaci che inibiscono l attività metabolica del batterio. Un ulteriore esame, di accuratezza paragonabile al breath test all urea, è rappresentato dalla ricerca di antigeni specifici dell Hp nelle feci. Si tratta di un test immunoenzimatico che, a differenza dei precedenti, non subisce interferenze da eventuali terapie in atto e può, quindi, essere utilizzato per la valutazione dell avvenuta eradicazione o di possibili recidive dell infezione. I livelli di accuratezza dei test impiegati per la diagnosi dell infezione da Hp sono riportati nella tabella 25.. Terapia A tutt oggi, per l eradicazione dell Hp non esiste una terapia in grado di soddisfare contemporaneamente requisiti quali assenza di effetti collaterali, elevata efficacia, basso costo e basso rischio di indurre ceppi resistenti. Le linee guida di Maastricht III prevedono la somministrazione combinata di antisecretori (PPI o H 2 -antagonisti) e antibiotici ( Tab ). La prima linea di terapia prevede l utilizzo di amoxicillina e Tabella 25. Accuratezza dei test per la diagnosi dell infezione da Helicobacter pylori Test claritromicina o metronidazolo in combinazione con PPI per un periodo variabile da 7 a 14 giorni e in grado di conseguire un tasso di eradicazione superiore all 80%. Recentemente, in Italia, si è assistito a un declino dell efficacia terapeutica di tale schema ed è stato, di conseguenza, suggerito un trattamento cosiddetto sequenziale, che prevede la somministrazione di un solo antibiotico per i primi 5 giorni (amoxicillina) insieme a un PPI e l associazione claritromicina-tinidazolo per ulteriori 5 giorni. Tale schema è provvisto di un efficacia pari al 90% e, soprattutto, si è dimostrato efficace contro infezioni da ceppi resistenti alla claritromicina. Gli schemi di seconda linea sono rappresentati dalla quadruplice terapia, consistente nell associazione tra bismuto, metronidazolo, tetraciclina e un PPI, caratterizzata da un tasso di eradicazione compreso tra il 70 e l 80% dei casi non eradicati con trattamenti di prima linea e uno schema di triplice terapia basato sulla combinazione di levofloxacina, amoxicillina e un PPI provvisto di efficacia comparabile, ma minori effetti collaterali. Purtroppo, la possibilità di una rapida comparsa di resistenza al chinolonico limita l applicazione di tale schema. Schemi terapeutici di terza linea prevedono l associazione tra rifabutina, un antitubercolare o rifamicina e amoxicillina e un PPI. Questi ultimi mostrano un tasso di eradicazione dell ordine del 70% in pazienti non eradicati con due dei precedenti schemi terapeutici. Nel caso di ulteriori insuccessi terapeutici, la scelta dell antibiotico dovrebbe essere guidata dall effettuazione dell antibiogramma. Gastropatia da FANS Sens. (%) Spec. (%) VPP (%) VPN (%) Invasivi Test rapido all ureasi Istologia Non invasivi Sierologia Urea breath test Antigene fecale Sens. = sensibilità; Spec. = specifi cità; VPN = valore predittivo negativo; VPP = valore predittivo positivo. Si stima che ogni giorno più di 0 milioni di persone nel mondo assumano FANS. Tale consumo è purtroppo gravato da un notevole tasso di ospedalizzazione (5,6 persone/ anno) e da un aumentata mortalità (5% dei pazienti ospe-

8 652 Parte - MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE Tabella 25.4 Protocolli terapeutici per l eradicazione dell Helicobacter pylori Tabella 25.5 Manifestazioni gastrointestinali del danno indotto dall assunzione di FANS Prima linea Triplice terapia per 7-14 giorni con: PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno amoxicillina 1 g, 2 volte al giorno claritromicina 500 mg o metronidazolo 500 mg, 2 volte al giorno Trattamento sequenziale 5 giorni con: PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno amoxicillina 1 g, 2 volte al giorno seguiti da 5 giorni con: PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno claritromicina 500 mg, 2 volte al giorno tinidazolo 500 mg, 2 volte al giorno Seconda linea Quadruplice terapia per giorni con: PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno bismuto 120 mg, 4 volte al giorno tetraciclina 500 mg, 4 volte al giorno metronidazolo 500 mg, volte al giorno oppure PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno levofl oxacina 500 mg, 2 volte al giorno amoxicillina 1 g, 2 volte al giorno Esofago Ulcere Stenosi Esofagite Stomaco e duodeno Gastropatia da FANS Ulcere Intestino tenue Ulcere Stenosi Enteropatia Colon Ulcere Stenosi Colite da FANS Perforazione diverticoli Riacutizzazione malattie infi ammatorie croniche intestinali Fegato Epatite acuta Pancreas Pancreatite acuta dalizzati, circa decessi/anno in Italia), in particolare in pazienti anziani affetti da patologie reumatiche e osteoarticolari croniche. I FANS, infatti, sono spesso responsabili di importanti lesioni a carico di tutto l apparato digerente, che possono evolvere in manifestazioni emorragiche o perforazioni ( Tab ). I fattori di rischio al danno da FANS sono sia paziente- sia farmaco-correlati ( Tab ). In particolare, per quanto riguarda la durata del trattamento, il periodo critico è rappresentato dai primi mesi. L ulteriore prosecuzione della terapia favorisce, infatti, l instaurarsi di meccanismi di adattamento protettivi, quali l aumento del flusso ematico mucosale e l incremento della produzione locale di ossido nitrico e/o di fattori di crescita (EGF [Epidermal Growth Factor] e TGF- [Transforming Growth Factor- ]). Differenti formulazioni (tamponate o gastroprotette) o vie di somministrazione (rettale, topica o parenterale) non modificano significativamente la lesività gastrica dei FANS, legata all inibizione dell enzima ciclo-ossigenasi (COX) e della conseguente sintesi di PG ad azione citoprotettiva. Tale inibizione è, ovviamente, indipendente dalla via di somministrazione. Meccanismi di difesa della mucosa gastrica La mucosa gastrica è continuamente esposta a diversi fattori nocivi e un consistente numero di meccanismi di difesa è in grado di prevenire il danno mucosale mantenendone l integrità. Le lesioni mucosali possono pertanto comparire quando i fattori nocivi superano l efficienza funzionale dei normali meccanismi difensivi o quando questi ultimi risultano compromessi. La barriera muco-bicarbonato-fosfolipidi rappresenta la prima linea di difesa. È costituita da uno strato di muco in gel, contenente bicarbonato e fosfolipidi, che ricopre la superficie cellulare. La superficie luminale di tale strato di muco è rivestita da un film fosfolipidico con notevoli proprietà idrofobiche. La secrezione di muco è stimolata da ormoni gastrointestinali, quali gastrina e secretina, da PGE2 e da agenti colinergici. Sostanze ad attività ulcerogena, come Tabella 25.6 Fattori di rischio coinvolti nel danno gastrointestinale da FANS Paziente-correlati Età avanzata Sesso femminile Comorbilità Concomitante infezione da Hp Precedenti episodi di ulcera peptica Farmaco-correlati Tipo di farmaco Dosaggio Durata del trattamento Interazione con altri farmaci Contemporanea assunzione di steroidi o anticoagulanti Fumo, caffè e alcolici Assunzione del farmaco lontano dai pasti

9 Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO 65 l acido acetilsalicilico e i sali biliari, inducono una riduzione della viscosità del gel, favorendo la retrodiffusione acida e lesioni superficiali. La barriera muco-bicarbonatofosfolipidi rappresenta l unico meccanismo pre-epiteliale di difesa. La successiva linea di difesa mucosale è costituita dallo strato continuo di cellule epiteliali di superficie tra loro interconnesse da giunzioni serrate. Le cellule di superficie producono proteine specifiche, definite heat-shock protein, in risposta a stress termici, ossidativi o agenti citotossici, che esercitano un effetto protettivo contro tali insulti. Il continuo rinnovamento cellulare contribuisce a mantenere l integrità strutturale della mucosa. La completa rigenerazione dell epitelio di superficie avviene nell arco di -7 giorni, mentre il rinnovamento cellulare a livello delle ghiandole impiega alcuni mesi. Pertanto, lesioni superficiali dell epitelio vengono riparate nell arco di pochi minuti attraverso la migrazione di cellule localizzate in prossimità delle ghiandole gastriche. Tale migrazione precede ed è indipendente dalla proliferazione di cellule progenitrici, che richiede tempi più lunghi. Quest ultima è controllata da fattori di crescita, il cui principale recettore è quello per l EGF, bersaglio elettivo anche dei fattori di crescita mitogenici, quali il TGF- e l IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1). Un normale microcircolo mucosale è essenziale per l ossigenazione, la supplementazione in nutrienti e la rimozione di sostanze tossiche. Le cellule endoteliali che rivestono il microcircolo producono potenti vasodilatatori, quali l ossido nitrico e la prostaciclina 2 (PGI2) che proteggono la mucosa gastrica da potenti vasocostrittori, quali il leucotriene C4, il trombossano A2 e le endoteline, e prevengono l adesione piastrinica e leucocitaria all endotelio del microcircolo, mantenendo la pervietà del flusso. L abolizione di questa risposta protettiva attraverso meccanismi che riducono il flusso mucosale provoca lesioni necrotico-emorragiche. La continua produzione mucosale di PGE2 e PGI2 rappresenta un meccanismo cruciale per il mantenimento dell integrità mucosa, in quanto tutti i meccanismi di difesa sono stimolati o facilitati dalle PG. Tali molecole inibiscono la secrezione acida, stimolano la produzione di muco, bicarbonato e fosfolipidi, aumentano il flusso ematico mucosale e accelerano la guarigione delle lesioni epiteliali. Fisiopatologia del danno da FANS Come riportato nella tabella 25.5, l assunzione di FANS può causare alterazioni a carico di tutto il tratto gastrointestinale. Il danno a carico della mucosa gastrica si verifica attraverso un meccanismo locale e uno sistemico. I FANS sono perlopiù acidi organici deboli, che a ph acido si trovano in forma non ionizzata, quindi altamente lipofilica, in grado di attraversare la barriera mucosa e accumularsi nelle cellule epiteliali. A tale livello il ph intracellulare basico li riporta alla forma ionizzata, configurando il cosiddetto fenomeno dello ion trapping. Ne conseguono alterazioni sia di tipo fisico, l aumento dell osmolarità intracellulare, sia di tipo metabolico, il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa mitocondriale, l inibizione della citocromo C ossidasi con riduzione dell ATP e la maggiore produzione di radicali liberi dell ossigeno con conseguente danno locale. Entro 10 minuti dalla somministrazione di acido acetilsalicilico è possibile rilevare, in microscopia sia ottica sia elettronica, la presenza di lesioni delle cellule epiteliali, mentre, entro 15-0 minuti, l endoscopia dimostra emorragie subepiteliali ed erosioni, principalmente nell antro. A livello sistemico, i FANS, attraverso il blocco della COX, inibiscono la sintesi di PG, responsabili, come si è detto, del mantenimento della normale integrità mucosa. La figura 25.7 mostra come dall acido arachidonico possano originare sostanze protettive (PG) o aggressive (leucotrieni) nei confronti della mucosa gastrica. La sintesi di PG è catalizzata dalle COX-1 e COX-2. La COX-1 è espressa in maniera costitutiva in diversi tessuti dell organismo, la COX-2 non è presente stabilmente, ma la sua espressione viene indotta in risposta a processi infiammatori. I FANS tradizionali inibiscono entrambe le forme enzimatiche e, di conseguenza, causano danno gastrico per la marcata riduzione del contenuto mucosale di PGE2. Al contrario, le nuove molecole antinfiammatorie, selettivamente attive sulla COX-2 (espressa solo nella flogosi), non interferiscono con la produzione mucosale di PG. Tuttavia, evidenze più recenti suggeriscono che entrambe le isoforme (COX-1 e COX-2) svolgano un ruolo importante nella sintesi delle PG e nel mantenimento dell integrità mucosale gastrica. Anche una normale attività motoria dello stomaco contribuisce al mantenimento di un normale flusso ematico. Contrazioni di elevata ampiezza, anch esse secondarie alla ridotta sintesi di PG, determinano, infatti, riduzione del flusso ematico mucosale, a sua volta responsabile di ipossia, attivazione dei neutrofili e produzione di radicali liberi dell ossigeno. Manifestazioni cliniche I sintomi della gastropatia da FANS sono gli stessi di una sindrome dispeptica dominata da dolori epigastrici e nausea. Il quadro può evolvere, sul piano patologico, fino alla comparsa di ulcera gastrica e gastrite acuta emorragica, che possono determinare sanguinamenti profusi. È importante sottolineare che la severità dei sintomi raramente correla con quella delle lesioni e che sintomi rilevanti possono mancare nel 40% dei pazienti con lesioni erosivo-ulcerative e nel 60% dei pazienti che sviluppano sanguinamento. Prevenzione del danno da FANS La prevenzione del danno gastroduodenale inizia con l impiego dei FANS solo in caso di reale necessità. Le linee guida, a tal fine, sottolineano l opportunità di individuare a priori soggetti a rischio di complicanze e raccomandano la scelta di molecole a minore lesività ( Tab ), oltre alla definizione di una dose minima efficace, all utilizzo di gastroprotettori, quali i PPI e il misoprostolo (analogo delle PG). Gli H 2 -antagonisti (cimetidina, famotidina, ranitidina) hanno mostrato una minore efficacia. Si stima che il corretto impiego dei PPI sia in grado di ridurre il rischio di complicanze del 40-50%. Gli inibitori selettivi delle COX-2 sembrano dotati di una minore lesività gastroduodenale e di un efficacia terapeutica sovrapponibile ai FANS tradizionali. Il loro uso, tuttavia, è associato a un aumentato rischio di eventi cardiovascolari.

10 654 Parte - MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE Figura 25.7 Vie di sintesi di prostaglandine e leucotrieni a partire dall acido arachidonico. Fosfolipidi di membrana Fosfolipasi A 2 5-lipo-ossigenasi (LOX) Acido arachidonico Ciclo-ossigenasi (COX-1 e COX-2) Leucotrieni (LT) Prostaglandine (PG) LTA 4 PGG 2 LTB 4 LTC 4 PGH 2 LTD 4 Trombossano A 2 PGD 2 PGE 2 PGF 2a PGI 2 LTE 4 Trombossano B 2 6-KETO- PGF 1a Tabella 25.7 Rischio relativo di tossicità gastrointestinale di alcuni FANS di comune impiego Molecola Rischio relativo IC (95%) Ibuprofene 1,0 - Fenoprofene 1,6 1,0-2,5 Acido acetilsalicilico 1,6 1,-2,0 Diclofenac 1,8 1,4-2, Sulindac 2,1 1,6-2,7 Difl unisal 2,2 1,2-4,1 Naproxene 2,2 1,7-2,9 Indometacina 2,4 1,9-,1 Tolmetin,0 1,8-4,9 Piroxicam,8 2,7-5,2 Ketoprofene 4,2 2,7-6,4 Azapropazone 9,2 4,0-21,0 IC = intervallo di confi denza Gastrite cronica atrofica autoimmune La gastrite cronica atrofica autoimmune (gastrite cronica atrofica di tipo A) coinvolge corpo e fondo ed è trasmessa con carattere autosomico dominante a penetranza incompleta. È caratterizzata dalla presenza di anticorpi circolanti anticellule parietali gastriche e antifattore intrinseco. Si tratta di una condizione a lenta evoluzione, che si manifesta quando il numero di cellule parietali si riduce al punto tale da rendere lo stomaco incapace di produrre quantità sufficienti di acido, pepsinogeno e fattore intrinseco. Alla ridotta biodisponibilità di quest ultimo conseguono il malassorbimento di vitamina B 12 e lo sviluppo di anemia perniciosa. Il fatto di essere, nella maggior parte dei casi, asintomatica ostacola l acquisizione di dati certi circa la sua epidemiologia. La prevalenza di questa gastrite, comunque, è maggiore nel sesso femminile e nel Nord Europa. Fisiopatologia delle lesioni La natura autoimmune della malattia è confermata dalla positività degli anticorpi anticellule parietali gastriche e antifattore intrinseco, dalla frequente associazione con altre malattie autoreattive (tiroidite di Hashimoto, malattia di Graves, malattia di Addison, vitiligine, ipoparatiroidismo autoimmune) e dalla frequente associazione con l aplotipo HLA-B8/DR. A tutt oggi non è completamente chiara la sequenza di eventi che porta alla produzione di autoanticorpi e alla genesi delle lesioni. Gli anticorpi anticellule parietali, diretti nei confronti delle subunità e della pompa protonica (H + /K + -ATPasi), sono presenti nell 80-90% dei pazienti con anemia perniciosa, mentre i due tipi di anticorpi

11 Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO 655 antifattore intrinseco bloccante di tipo I e legante di tipo II sono rispettivamente presenti nel 70% e nel 0% dei pazienti. Più recentemente sono stati descritti cloni T-cellulari reattivi contro le subunità e ( della pompa protonica ed è stata documentata un aumentata apoptosi Fas-Fas ligando mediata delle cellule parietali. Il processo infiammatorio, a carico di corpo e fondo dello stomaco, è caratterizzato dall infiltrazione di cellule mononucleate, plasmacellule e linfociti T, che determina la rarefazione o la scomparsa delle ghiandole ossintiche e la conseguente atrofia della mucosa. A ciò consegue la progressiva sostituzione della mucosa normale da parte di isole di mucosa pilorica, pseudopilorica e intestinale ( Fig ), anche se piccole aree di mucosa ossintica rimangono intatte, anche in corso di patologia avanzata. La metaplasia intestinale è generalmente di tipo completo ed è caratterizzata dalla presenza di enterociti e goblet cell sulla superficie e di enterociti delle cripte, cellule di Paneth ed endocrine nella porzione basale. L ipoacloridria, per la perdita del normale feedback negativo sulle cellule G antrali, determina l iperplasia di tale popolazione cellulare e ipergastrinemia. Quest ultima rappresenta un potente fattore trofico per le cellule ECL ( enterochromaffin-like cells ). In alcuni casi l iperplasia di tali cellule può evolvere in displasia, formazione di microcarcinoidi ed eventuale sviluppo di carcinoidi gastrici invasivi. Manifestazioni cliniche Il paziente affetto da gastrite cronica atrofica autoimmune si presenta con una sindrome dispeptica associata ad anemia. La sindrome dispeptica è caratterizzata da sintomi quali ripienezza postprandiale, eruttazione, nausea, vomito, gonfiore e distensione addominale. In una condizione dominata dalla ridotta secrezione acida, epigastralgie urenti sono relativamente rare e, quando presenti, sono secondarie al reflusso duodeno-gastrico di materiale biliare. Per ciò che riguarda l anemia, è necessario considerare che nella gastrite autoimmune il malassorbimento di vitamina B 12 (per ridotta produzione di fattore intrinseco) coesiste con il malassorbimento di ferro (per ridotta sintesi di acido). Ciò rende possibile il riscontro di forme macrocitiche, microcitiche e miste con anemia normocitica caratterizzata da spiccata anisocitosi. Altri sintomi sono rappresentati da glossite atrofica, con superficie liscia, arrossata e dolente, anoressia e moderato calo ponderale. Il deficit di vitamina B 12 può determinare le tipiche manifestazioni neurologiche consistenti in una polineuropatia periferica con parestesie a carico delle estremità, astenia e atassia. La storia naturale di questa condizione può essere complicata dal possibile sviluppo di polipi iperplastici e adenomatosi, carcinoma e tumori endocrini. I polipi, riscontrati nel 20-40% dei pazienti, sono in genere multipli, sessili e inferiori a 2 cm di diametro. Sono più spesso iperplastici ma, nel 10% dei casi, contengono foci di displasia. I tumori gastrici sono di tipo intestinale e insorgono da aree di metaplasia, suggerendo che il nesso tra gastrite autoimmune e carcinoma sia rappresentato dalla trasformazione displasica della metaplasia. La biopsia del corpo gastrico mostra sclerosi moderata, fl ogosi interstiziale, metaplasia intestinale completa e incompleta con evidenza di villi (freccia) e atrofi a ghiandolare severa. Non sono evidenti immagini riferibili a Helicobacter pylori. Diagnosi Spesso è l anemia macrocitica, magari accompagnata da ipergastrinemia, a fare sospettare, più degli stessi sintomi dispeptici, una gastrite cronica atrofica autoimmune. Altri importanti elementi clinici sono rappresentati dalle manifestazioni neurologiche e dall associazione con altre malattie autoimmuni. Il riscontro della positività autoanticorpale impone l effettuazione di un esame endoscopico corredato da un adeguato campionamento bioptico per valutare la presenza di atrofia e metaplasia. Tipicamente, l assottigliamento della mucosa del corpo e la riduzione del numero e dell altezza delle pliche aumentano l evidenza endoscopica del reticolo vascolare della sottomucosa. Il fatto che la presenza di gastrite cronica atrofica autoimmune con anemia perniciosa rappresenti una chiara situazione preneoplastica comporta la necessità di un periodico controllo endoscopico-bioptico. Il rilievo di aspetti atipici condiziona la riduzione dell intervallo di sorveglianza. Terapia L atrofia della mucosa gastrica non è reversibile. Di conseguenza, le carenze nutrizionali da essa determinate (ferro e vitamina B 12 ) recidivano inevitabilmente, nonostante la loro completa correzione. Il quadro dispeptico può giovarsi della somministrazione di procinetici (metoclopramide, domperidone, clebopride, levosulpiride), mentre l uso di inibitori della secrezione acida è controindicato per evitare un ulteriore stimolo all ipergastrinismo. Gastriti croniche infettive L elevato contenuto di acido rende lo stomaco inospitale per la maggior parte dei microrganismi. Tuttavia, in pazienti con atrofia gastrica, ridotta secrezione acida, deficit della risposta immune, infezioni sistemiche, l ambiente gastrico può essere colonizzato da agenti infettivi di varia natura. Figura 25.8 Gastrite cronica atrofi ca autoimmune con metaplasia intestinale (Alcian-PAS, 10 ).

12 656 Parte - MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE Virus Rotavirus enterici e calicivirus probabilmente infettano lo stomaco nel corso di gastroenteriti, anche se non è stata documentata alcuna modificazione della mucosa gastrica in corso di tali infezioni. Solo il citomegalovirus (CMV) determina caratteristiche patologiche distintive. La gastrite da CMV si sviluppa prevalentemente in bambini o pazienti immunocompromessi e si associa a una concomitante infezione in altri distretti. Endoscopicamente, la mucosa può apparire del tutto normale o può presentare erosioni o ulcerazioni a impronta emorragica. Una manifestazione frequente è rappresentata da una massiva iperplasia foveolare accompagnata da edema e infiammazione moderata a carico della lamina propria. L aspetto endoscopico che ne deriva è rappresentato da una gastropatia a pliche giganti, indistinguibile dalla malattia di Ménétrier. La diagnosi della gastrite da CMV si basa sulla dimostrazione delle caratteristiche inclusioni virali, nucleari o citoplasmatiche, mediante tecniche di immunoistochimica o di ibridizzazione in situ. Il farmaco di scelta è rappresentato dal ganciclovir che inibisce selettivamente la DNA-polimerasi del CMV. Batteri Una sovracrescita batterica può colonizzare lo stomaco in una serie di condizioni caratterizzate da ipoacloridria (gastrite atrofica, antrectomia, vagotomia, uso prolungato di antagonisti dei recettori H 2 o di PPI). In tali condizioni, la sovracrescita batterica non determina lo sviluppo di una risposta infiammatoria e, quindi, diversamente dall Hp, è responsabile di una colonizzazione più che di un infezione. La tubercolosi gastrica primaria è rara nei paesi industrializzati. In corso di infezione disseminata può determinare la formazione di granulomi necrotizzanti. Il riscontro nella lamina propria di istiociti schiumosi, talvolta aggregati in formazioni granulomatose non associate a necrosi, deve sollevare il sospetto di un infezione da Mycobacterium avium intracellulare. Negli ultimi anni è stato registrato un incremento dei casi di gastrite sifilitica in pazienti infetti da virus HIV. Le lesioni, per l ispessimento delle pliche associato alla comparsa di erosioni e ulcerazioni, mimano talvolta il quadro endoscopico del linfoma. I sintomi includono dispepsia severa, nausea, vomito, anoressia e rapido calo ponderale. La diagnosi è spesso rallentata da un basso indice di sospetto. La spirocheta può essere evidenziata in sezioni trattate con colorazione argentica e il trattamento standard è quello della sifilide secondaria (penicillina). Funghi La presenza di Candida, Histoplasma capsulatum e Mucoraceae è stata più volte documentata nello stomaco di pazienti immunocompromessi. Anche se le ife possono essere ritrovate alla base di ulcere, la loro presenza deve essere considerata come la colonizzazione secondaria di una lesione preesistente. Parassiti Lo stomaco rappresenta un ambiente molto sfavorevole per le infestazioni da parassiti; tuttavia, sono descritti casi di parassitosi sistemiche con coinvolgimento gastrico. Il Cryptosporidium species è stato documentato a livello epiteliale ma in assenza di segni di flogosi in atto, mentre la giardia intestinale è stata identificata nella mucosa gastrica, in particolare quando sono presenti atrofia e metaplasia intestinale. Inoltre, lo Strongyloides stercoralis può coinvolgere lo stomaco, soprattutto in corso di infestazioni disseminate. Sia larve sia parassiti adulti possono essere rilevati nella mucosa gastrica in associazione a uno spettro di quadri macro- e microscopici, variabile dall assenza di lesioni alla presenza di formazioni granulomatose contenenti frammenti di parassiti, fino alla presenza di danno mucosale diffuso, emorragia e necrosi. Tra i nematodi, gli unici in grado di infestare la parete dello stomaco umano sono quelli appartenenti alla famiglia delle Anisakidae, i cosiddettii sushi worm. Le Anisakidae sono un importante causa di morbilità in Paesi nei quali vengono consumate notevoli quantità di pesce crudo, per la possibile presenza di larve nel tessuto muscolare di molte specie di pesci commestibili. In una piccola quota di persone che assumono il pesce contaminato le larve penetrano la parete gastrica, inducendo la formazione di un infiltrato eosinofilo a tale livello. In casi ad andamento cronico si rileva una reazione granulomatosa che circonda i parassiti. Gastriti acute Le due forme principali di gastrite acuta sono la gastrite acuta da Hp e quella erosivo-emorragica, causata da fattori eziologici eterogenei. Una terza condizione più rara è la gastrite flemmonosa o suppurativa determinata da batteri piogeni. L infezione da Hp, come già detto, esita comunemente in un quadro di gastrite cronica. Tale processo, tuttavia, nelle sue fasi iniziali, è caratterizzato da un infiammazione mucosale acuta di corpo e antro (importante infiltrato di polimorfonucleati con possibili ascessi interstiziali) che, solo in taluni casi, produce sintomi clinicamente rilevanti (dolore epigastrico, nausea e vomito) e di breve durata. Poiché ciò si verifica più spesso in pazienti di giovane età, che raramente vanno incontro a un esame endoscopico, le informazioni disponibili sulla gastrite acuta da Hp sono scarse e poco dettagliate. Le sostanze in genere implicate nella genesi della gastrite acuta erosivo-emorragica sono numerose e comprendono alcol, FANS, salicilati e steroidi. Un analogo quadro patologico si riscontra in pazienti in stato di shock secondario a politraumatismo, interventi chirurgici complessi, ustioni diffuse, ipotermia prolungata ed è considerato conseguente a ipoperfusione e aumentata permeabilità mucosale. La presenza di erosioni diffuse si accompagna a lesioni istologiche, quali edema della lamina propria, congestione capillare ed emorragie interstiziali di vario grado. A differenza della forma da Hp, l infiammazione è di grado lieve o assente, costituita da uno scarso infiltrato neutrofilo. Il quadro clinico è dominato da massive emorragie digestive (si veda il Capitolo 2 ). La gastrite acuta flemmonosa è caratterizzata dalla presenza di estese aree di necrosi purulenta che coinvolge la parete gastrica a tutto spessore. I casi riportati sono rari, la maggior parte dei quali in neonati, anziani, alcolisti e immunocompromessi.

13 Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO 657 Malattia di Ménétrier La malattia di Ménétrier, o gastropatia ipertrofica a pliche giganti, è una condizione iperproliferativa dello stomaco, causata da un alterata regolazione del recettore della tirosina-chinasi. È una rara condizione cronica, più frequente nel sesso maschile, con un picco di insorgenza intorno ai 55 anni ed è considerata precancerosa, con possibile evoluzione in adenocarcinoma gastrico nel 10-15% dei casi. Può eccezionalmente presentarsi anche in età pediatrica, con un andamento autolimitante nell arco di alcune settimane e regressione completa delle lesioni. Nell infanzia è frequente il riscontro di una infezione da CMV e, occasionalmente, da Hp e Herpes simpex. Le lesioni sono rappresentate da un marcato ispessimento delle pliche del corpo e del fondo gastrico, che possono raggiungere fino a qualche centimetro di spessore, assumendo un aspetto simil-polipoide con ulcerazioni superficiali ( Fig ). Sul piano istologico è evidente una massiccia espansione delle cellule mucose, che determina iperplasia foveolare, accompagnata da riduzione delle cellule principali e parietali, atrofia ghiandolare, lassità delle giunzioni strette e modesto infiltrato della lamina propria, associato a un accumulo irregolare di eosinofili che possono, talvolta, rappresentare il tipo cellulare predominante. La muscularis mucosae si presenta ispessita, disorganizzata e invade la lamina propria. La patogenesi non è nota. Si ritiene, tuttavia, che l abnorme attivazione del recettore tirosino-chinasico per l EGF, secondaria a un aumentata espressione locale del suo ligando TGF-, porti all iperespansione delle cellule mucose di superfice e al conseguente ispessimento plicale. Il TGF- rappresenta, infatti, un importante mediatore dell omeostasi mucosale gastrica, attraverso la stimolazione dei processi di riparazione, migrazione e proliferazione cellulare ed è un potente stimolatore della produzione gastrica di muco. Sul piano clinico la malattia di Ménétrier può presentarsi con dolore addominale, epigastralgie, nausea, vomito, diarrea, inappetenza, calo ponderale, talvolta anche superiore ai 20 kg, e anemia sideropenica da perdita ematica attraverso le ulcerazioni. La perdita di proteine secondaria all alterazione della permeabilità mucosale gastrica, da danno delle giunzioni serrate, può determinare la comparsa di edemi declivi, versamento pleurico e ascite su base discrasica. Inoltre, è presente un aumentata incidenza di eventi trombotici, anche in conseguenza della riduzione della volemia efficace. La documentazione endoscopica delle alterazioni mucosali, insieme alle caratteristiche istologiche, permette la diagnosi di questa condizione, che va posta in diagnosi differenziale con altre forme di gastrite ipertrofica, quali sindrome di Zollinger-Ellison, gastropatia ipertrofica ipersecretiva e gastrite linfocitica, e con neoplasie infiltranti. La terapia è volta alla gestione dell anemia e dell ipoalbuminemia e si avvale di una dieta iperproteica e integrazioni specifiche. Non esiste una terapia farmacologica, ma è stato suggerito l utilizzo di anticolinergici, octreotide, steroidi, acido tranexamico e antisecretori. A conferma del ruolo patogenetico del TGF-, il trattamento sperimentale con un anticorpo monoclonale contro il suo recettore si è dimostrato efficace. Il rischio di evoluzione neoplastica impone un periodico follow-up endoscopico e istologico. Figura 25.9 Malattia di Ménétrier: sono evidenti pliche giganti del corpo dello stomaco nel contesto di una mucosa iperemica. Ulcera peptica L ulcera peptica è una lesione della mucosa, caratterizzata da una perdita di sostanza che, a differenza delle erosioni, si approfondisce oltre la muscolaris mucosae, causata dell azione di pepsina e acido cloridrico. In questa sezione verranno trattate l ulcera gastrica (UG) e l ulcera duodenale (UD), ma lesioni del tutto sovrapponibili possono manifestarsi nell esofago o in corrispondenza dell ansa anastomotica nel paziente gastroresecato. Epidemiologia Si stima che in circa il 10% della popolazione generale verrà posta, nel corso della vita, la diagnosi di ulcera peptica. Sul piano epidemiologico, tra UG e UD sono evidenti alcune differenze; se la prevalenza dell UG è valutata intorno al 2,5% della popolazione adulta, con un valore doppio nell uomo rispetto alla donna, quella dell UD si attesta intorno all 1,8% senza differenze tra i due sessi. L incidenza della malattia si è modificata significativamente negli ultimi vent anni in relazione al trattamento dell infezione da Hp e alla prevenzione del danno da FANS. Come esposto nella tabella 25.8, infatti, una sostanziale riduzione dell incidenza si è resa evidente negli ultimi anni sia per l UG sia per l UD. Fattori di rischio per l insorgenza dell ulcera peptica sono il fumo di sigaretta, l abuso di alcolici e alcuni fattori genetici, quali il gruppo sanguigno 0 e alcuni aplotipi HLA; il consumo di FANS rappresenta il fattore di rischio più significativo per l UG, mentre l infezione da Hp lo è per l UD. Tale dato si riflette sull età media

14 658 Parte - MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE Tabella 25.8 Modificazioni dell epidemiologia dell ulcera peptica ( ) Tabella 25.9 Prevalenza (%) dei fattori responsabili dell insorgenza dell ulcera Incidenza nel 199 (persone/anno) Incidenza nel 2002 (persone/anno) UD non complicata 0,55/1000 0,7/1000 UG non complicata 0,56/1000 0,40/1000 Ulcera peptica 0,55/1000 0,57/1000 sanguinante Ulcera peptica perforata 0,14/1000 0,08/1000 Ulcera duode nale Ulcera gastrica Infezione da Hp FANS Zollinger Miscellanea , Figura Aspetto endoscopico di ulcera gastrica (prepilorica) benigna. Non sono evidenti segni di sanguinamento. Le caratteristiche della lesione non permettono di defi nirne la causa. UD = ulcera duodenale; UG = ulcera gastrica. di insorgenza della malattia, più precoce nell UD (nel quinto-sesto decennio di vita), rispetto all UG (nel sestosettimo decennio di vita). In assenza di una corretta strategia terapeutica e preventiva (eminentemente nei confronti del consumo di FANS), l ulcera peptica recidiva nell 80% dei casi entro l anno, rappresentando, quindi, un problema clinico rilevante anche per la frequente associazione con complicanze severe, quali emorragia e perforazione. A tal proposito va sottolineato che, se l incidenza del sanguinamento è rimasta stabile nel corso degli ultimi anni, l incidenza delle ulcere perforate si è marcatamente ridotta. Fisiopatologia I diversi fattori responsabili dell insorgenza dell ulcera peptica sono riassunti nella tabella Anche se, come già detto, l infezione da Hp rappresenta un fattore di rischio importante per l UD, soggetti Hp-positivi presentano un aumentato rischio per entrambe le forme. Negli anni Ottanta l infezione da Hp era responsabile di più del 90% delle UD e di circa il 70% delle UG. La riduzione dell incidenza e della prevalenza dell ulcera peptica nei Paesi industrializzati risente, quindi, della riduzione della prevalenza dell infezione da Hp. Solo una piccola percentuale (10-15%) dei soggetti con infezione da Hp sviluppa nel corso della vita un ulcera. Ciò ha portato a ipotizzare l esistenza di cofattori coinvolti nella genesi della malattia ulcerosa, verosimilmente di tipo genetico e ambientale o legati alle diverse caratteristiche dei ceppi di Hp (si veda in precedenza, Gastrite cronica Hp-relata ). Il ruolo dell infezione da Hp nella fisiopatologia dell ulcera peptica è testimoniato dalla stretta associazione epidemiologica tra prevalenza dell infezione e prevalenza della malattia nelle varie popolazioni del mondo e dall evidenza scientifica di una riduzione dell incidenza delle recidive dopo eradicazione dell infezione. Come già detto, l assunzione di FANS favorisce l insorgenza di danno mucosale gastrico per l inibizione delle COX, con conseguente riduzione della produzione di PG, muco e bicarbonati e inibizione della proliferazione delle cellule epiteliali. La coesistenza dell infezione da Hp determina un incremento della lesività farmaco-indotta. Il fumo di sigaretta induce una ridotta produzione di PG a livello della mucosa gastrica e duodenale e inibisce la secrezione di bicarbonati a livello della mucosa duodenale, oltre ad aumentare la secrezione acida e favorire la proliferazione dell Hp. Inoltre, il fumo di sigaretta ostacola la guarigione delle lesioni ulcerose e sinergizza con l Hp nell aumentare il rischio di recidiva. Il consumo di alcolici stimola la secrezione acida gastrica, ma a concentrazioni non elevate causa solo lesioni superficiali di incerto significato clinico. Analogamente, uno smodato consumo di caffè e tè, potenti secretagoghi gastrici, non si è dimostrato sicuramente associato a una maggiore incidenza di ulcera peptica. Una serie di altre condizioni morbose è stata associata ad aumentato rischio di ulcera peptica, tra esse l infezione da CMV, la tubercolosi, la malattia di Crohn, la cirrosi epatica, l insufficienza renale, la sarcoidosi e le malattie mieloe linfoproliferative. Oltre ai FANS, molti altri farmaci sono potenzialmente ulcerogeni, quali steroidi, bifosfonati, agenti chemioterapici e cloruro di potassio. Manifestazioni cliniche Il quadro clinico dell ulcera peptica varia a seconda della sede di insorgenza delle lesioni ( Fig ). Le UG possono manifestarsi con quadri che vanno da un anemia sideropenica asintomatica fino a un addome acuto con perforazione ed emorragia. I pazienti con dolore addominale e/o sintomi dispeptici vanno attentamente inquadrati, in quanto tale sintomatologia aspecifica è sovrapponibile a quella di diverse altre condizioni patologiche dell apparato gastrointestinale e non ( Tab ). Il dolore, a insorgenza notturna nel 0% dei pazienti, è generalmente localizzato all epigastrio e può essere de-

15 Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO 659 Tabella Diagnosi differenziale nei pazienti che manifestano sintomi suggestivi di ulcera Tabella Manifestazioni cliniche dell ulcera duodenale Malattia da refl usso gastroesofageo Dispepsia funzionale Patologia colecistica Pancreatite Neoplasia gastrica Neoplasia pancreatica Ischemia miocardica Sintomo Pazienti (%) Dolore epigastrico Benefi cio dall assunzione di latte 9-86 Benefi cio dall assunzione di cibo 20-6 Ricorrenza notturna Irradiazione posteriore 20-1 Nausea Vomito scritto come sordo e insistente o come urente; inoltre può essere irradiato alla regione dorsale nel 20% dei casi e, in circa la metà, è aggravato dall assunzione di cibo. La nausea e il vomito rappresentano sintomi frequentemente associati al dolore nell ulcera gastrica e possono portare a calo ponderale anche in assenza di evoluzione maligna della lesione. Anche nell UD il sintomo più frequente è il dolore epigastrico ( Tab ), ma alcune caratteristiche sono differenti; il dolore non è irradiato, presenta insorgenza tardiva rispetto all assunzione di cibo, spesso è notturno e associato a nausea e vomito. L assunzione di cibo, latte e antiacidi migliora il dolore. Tuttavia, la semplice valutazione delle caratteristiche del dolore non consente una sicura differenziazione tra UG e UD. È opportuno, infine, sottolineare che la malattia ulcerosa, in particolare l UD, può decorrere del tutto asintomatica. Complicanze Un quarto circa dei pazienti con ulcera peptica va incontro a complicanze severe, rappresentate da eventi acuti emorragia e perforazione o cronici stenosi cicatriziale e penetrazione nel pancreas. I più colpiti sono i soggetti in trattamento cronico con FANS e i pazienti anziani. Il sospetto di complicanza spesso nasce dalla modificazione delle caratteristiche del dolore che diventa continuo, può essere irradiato posteriormente, non responsivo alla terapia con PPI e aggravato dall ingestione di cibo. L emorragia rappresenta la complicanza più frequente, interessa il 15-20% dei pazienti con ulcera peptica e può manifestarsi in forma acuta o cronica, con insorgenza di anemia sideropenica, accompagnata o meno da manifestazioni di ipovolemia acuta. Per gli aspetti diagnostici e terapeutici di tale complicanza si rimanda al Capitolo 2. La perforazione si verifica in circa il 2-10% delle ulcere peptiche. In genere coinvolge la parete anteriore del duodeno o la porzione antrale e la piccola curvatura gastrica. Tale complicanza determina l insorgenza di una peritonite chimica, legata all irritazione del peritoneo da parte del contenuto gastrico, e batterica, secondaria alla diffusione a livello peritoneale di batteri derivanti dalla flora orofaringea. Ne consegue l insorgenza di un quadro di addome acuto con dolore severo, spesso localizzato nella fossa iliaca destra e poi diffuso a tutto l addome ed esacerbato dai movimenti. Si associa distensione addominale, irrequietezza e, all esame obiettivo, è possibile apprezzare l assenza della peristalsi intestinale e la contrazione di difesa della parete addominale. La percussione dell addome permette di rilevare la scomparsa dell aia di ottusità epatica. La radiografia diretta dell addome documenta la presenza di aria libera e di livelli idroaerei conseguenti all ileo paralitico secondario. Tale complicanza rappresenta sempre un emergenza chirurgica e, nell imminenza dell intervento, è necessaria la tempestiva somministrazione di liquidi e antibiotici a largo spettro. La ricorrenza di ulcere del canale pilorico o del bulbo duodenale può determinare stenosi come esito della fibrosi cicatriziale. I sintomi dipendono dal difficoltoso transito del contenuto luminale e sono rappresentati da episodi ricorrenti di vomito alimentare, nausea, meteorismo, ripienezza postprandiale e sazietà precoce. Possono, inoltre, comparire calo ponderale, disidratazione, ipocloremia, ipokaliemia e alcalosi metabolica. La conseguente dilatazione gastrica può essere rilevata mediante percussione e confermata da una radiografia delle prime vie. Tale condizione va differenziata dalla presenza di lesioni neoplastiche antropiloriche che sono responsabili di quadri clinici analoghi. Dal punto di vista terapeutico, la somministrazione di farmaci procinetici non sempre è efficace, in quanto spesso accentua la sintomatologia ostruttiva. Misure efficaci sono rappresentate dalla dilatazione per via endoscopica, attraverso un dilatatore pneumatico, o, in caso di insuccesso, dall intervento chirurgico di resezione. A differenza delle UD, le UG sono associate a un aumentato rischio di trasformazione maligna. Ciò in genere avviene nei primi anni dopo la diagnosi e riguarda il 2% dei casi. Segni endoscopici di tale trasformazione sono rappresentati dalle maggiori dimensioni del cratere ulcerativo e dalla presenza di bordi rilevati, irregolari e rigidi. Diagnosi Come si è detto, la scarsa specificità dei sintomi, in particolare del dolore epigastrico, riduce la loro predittività nei confronti della lesione ulcerativa. Di conseguenza, la diagnosi di certezza è fondata sull esofagogastroduodenoscopia, corredata da biopsie per evidenziare la possibile concomitante infezione da Hp e l eventuale degenerazione neoplastica. È importante sottolineare che, poiché la sintomatologia che porta il paziente dal medico è essenzialmente rappresentata da sintomi dispeptici, l effettuazione dell esofagogastroduodenoscopia è regolata dall algoritmo diagnostico già presentato nel Capitolo 2.

16 660 Parte - MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE Terapia Farmaci antisecretivi (H 2 -antagonisti o PPI) consentono il rapido miglioramento dei sintomi e la cicatrizzazione della lesione. Una recente meta-analisi dei trial controllati randomizzati ha dimostrato la maggior efficacia dei PPI. La cicatrizzazione è favorita dalla sospensione di concomitanti terapie gastrolesive, dall astensione dal fumo e dall eradicazione di un eventuale infezione da Hp. Una terapia di mantenimento con PPI o H 2 -antagonisti è indicata nei pazienti a elevato rischio, in particolare quelli che hanno sviluppato complicanze o manifestano frequenti recidive, i portatori di ulcere Hp-negative o di ulcere giganti refrattarie. Per ulcera refrattaria si intende una condizione che persiste dopo 12 settimane di terapia continuativa con PPI o H 2 -antagonisti a dosaggio adeguato. Può essere conseguente alla persistenza dell infezione da Hp, alla mancata sospensione dei FANS, alla presenza di ulcere giganti che richiedono tempi di guarigione più lunghi o di adenocarcinoma. La terapia dell ulcera peptica refrattaria prevede l individuazione del meccanismo patogenetico che ne è responsabile e la somministrazione prolungata di PPI. La terapia chirurgica viene ormai riservata al trattamento dei pazienti intolleranti alla terapia medica e in presenza di complicanze gravi delle ulcere refrattarie. SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON La sindrome di Zollinger-Ellison è caratterizzata da una triade costituita da ipersecrezione acida gastrica, ulcerazioni multiple, tumore delle cellule non- localizzate nel pancreas o in altri distretti. La reale incidenza della sindrome non è chiara. Da un lato l ampia diffusione dei potenti farmaci antisecretori ne maschera la sintomatologia, dall altro la possibile incompletezza del quadro di esordio rende difficoltoso il suo riconoscimento. La prevalenza della malattia sembra non mostrare sostanziali differenze tra maschi e femmine. La lesione responsabile del quadro è rappresentata da un gastrinoma, il più frequente tumore a cellule insulari dopo l insulinoma. In un terzo dei pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison è riconoscibile una sindrome multiendocrina adenomatosa di tipo I (MEN-1, gastrinoma, adenoma delle paratiroidi, altri adenomi pancreatici). Manifestazioni cliniche La malattia si manifesta con sintomi quali dolore o bruciore epigastrico, ripienezza postprandiale, nausea e vomito legati alla presenza di ulcerazioni duodenali multiple. È presente diarrea, che nel 0% dei casi precede la comparsa dei sintomi dell ulcera, ed è correlabile all effetto osmotico dell ipersecrezione acida e all abbassamento del ph nel lume intestinale che determina inattivazione della lipasi pancreatica; la conseguente ridotta idrolizzazione dei trigliceridi, a sua volta, è responsabile della comparsa di steatorrea e della precipitazione dei sali biliari. Infine, un eccessiva acidificazione intraluminale intestinale può determinare, anche a tale livello, un danno della mucosa. Diagnosi Il sospetto clinico di sindrome di Zollinger-Ellison nasce dal rilievo della puntuale recidiva sintomatologica e patologica alla sospensione della terapia con PPI e dell ipergastrinemia persistente a distanza dalla sospensione di tali farmaci; in corso di terapia con PPI, infatti, l aumento della gastrina si spiega per la mancata retroinibizione della secrezione gastrinica da parte della secrezione cloridrica ridotta. La marcata ipergastrinemia rappresenta un importante marker di sindrome di Zollinger-Ellison, ma la diagnosi deve essere ulteriormente corroborata dall effettuazione di test funzionali, rappresentati dalla monitorizzazione della gastrinemia dopo stimolo con calcio o secretina e.v. Una volta documentata l ipergastrinemia, è necessario localizzare la sede della sua produzione. Indagini di imaging dell addome devono essere mirate all esplorazione delle sedi che costituiscono il cosiddetto triangolo del gastrinoma, delimitato superiormente dalla confluenza del dotto cistico con il dotto epatico comune, inferiormente dalla giunzione tra II e III porzione duodenale e medialmente dalla giunzione tra testa e corpo del pancreas, sede del 90% dei gastrinomi. L ecoendoscopia è in grado di rilevare il 50% delle localizzazioni duodenali e il 75-90% di quelle pancreatiche. La scintigrafia con analoghi radiomarcati della somatostatina, l ecografia e la TC dell addome sono indagini meno sensibili, ma permettono di documentare un eventuale diffusione metastatica, frequentemente a carico del fegato. Le complicanze sono le stesse dell ulcera peptica: emorragia, perforazione, penetrazione e quadri subocclusivi/ occlusivi da cicatrizzazione delle pregresse ulcere. Terapia La terapia medica si fonda sull utilizzo di antisecretivi e di farmaci chemioterapici. La somministrazione di octreotide, un analogo sintetico della somatostatina, inibisce il rilascio di gastrina e, di conseguenza, la secrezione acida. L asportazione chirurgica della neoplasia, che spesso si avvale dell endoscopia intraoperatoria, è indicata in assenza di metastasi e ottiene una guarigione nel 40% dei casi. Le recidive sono frequenti e, talvolta, è indicata una gastrectomia totale a scopo palliativo. LO STOMACO OPERATO La rilevanza epidemiologica delle sindromi postgastroresezione si è notevolmente ridotta a seguito dell impiego diffuso dei nuovi, potenti farmaci antisecretori. Attualmente, pertanto, tali sindromi riguardano o pazienti operati da lungo tempo o pazienti complicati nei quali si è reso necessario l intervento chirurgico.

17 Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO 661 La vagotomia, tronculare, selettiva o superselettiva, ha lo scopo di inibire la secrezione cloridrica vagomediata. La tronculare è, in particolare, complicata, anche a distanza di tempo, dalla cosiddetta sindrome postvagotomica, caratterizzata da disturbi motori dello stomaco prossimale (alterazione del riflesso di accomodazione e accelerato svuotamento dei liquidi), discinesie delle vie biliari e alterazioni motorie e secretive a carico di intestino tenue e colon. L alterata regolazione dello sfintere di Oddi e dello sfintere esofageo inferiore predispone al reflusso duodeno-gastrico e gastroesofageo, a stasi biliare con formazione di sabbia e colelitiasi, a ridotta secrezione pancreatica esocrina con malassorbimento lipidico e diarrea. L intervento di gastroresezione prevede l asportazione della regione antro-pilorica e della porzione prossimale del duodeno e comporta, quindi, la riduzione della minuta frammentazione del bolo alimentare; in tale condizione lo stomaco trattiene scarsamente i solidi al suo interno, i quali subiscono un accelerato svuotamento responsabile, a volte, di malassorbimento e diarrea su base osmotica. L anastomosi può essere termino-terminale con il duodeno residuo ( Billroth I ) o termino-laterale con la prima ansa digiunale ( Billorth II ). La ricostruzione secondo Billroth I è gravata dalla frequente comparsa di sintomi dispeptici da ostacolato transito ed è virtualmente abbandonata. Quella secondo Billroth II, viceversa, può comportare una sindrome da maldigestione e malassorbimento, prevalentemente a carico dei lipidi, per inadeguato mixing tra secrezioni bilio-pancreatiche e materiale alimentare. Il principale meccanismo alla base di tale condizione è legato al ridotto flusso di cibo nell ansa afferente (duodeno residuo), con conseguente ridotta secrezione di secretina e pancreozimina e minore risposta enzimatica del pancreas. Infine, la stasi a livello dell ansa afferente può determinare un anomala proliferazione batterica e conseguente alterazione dei processi di assorbimento (si veda il Capitolo 26 ). La ridotta produzione di acido e fattore intrinseco, legata alla resezione di una porzione o di tutto lo stomaco, ha ripercussioni sulla capacità di assorbire il ferro e la vitamina B 12, con comparsa di anemia microcitica, macrocitica o dimorfica. La dumping syndrome è una complicanza frequente degli interventi di resezione dello stomaco e talvolta anche della vagotomia. L ingestione di alimenti ricchi in zuccheri, fluidi o iperosmolari, induce la comparsa di ripienezza, addominalgie e diarrea, associati a sintomi sistemici quali episodi lipotimici, marcata astenia, sudorazione profusa, tachicardia e flushing. Tale corteo sintomatologico è conseguente alla marcata distensione meccanica del duodeno, per mancato controllo pilorico dello svuotamento gastrico, con stimolazione dei meccanocettori e rilascio di eccessive quantità di serotonina, bradichinine, neurotensina e VIP. Inoltre, la presenza intraluminale di sostanze a elevato effetto osmotico determina un eccessivo richiamo di liquidi, con conseguente riduzione della volemia efficace. Il trattamento prevede l adesione a rigorose norme comportamentali: consumo di pasti piccoli e frequenti, adeguata triturazione degli alimenti, ridotta assunzione di liquidi durante i pasti e abolizione delle bevande zuccherate o ad attività osmotica. Addensanti, come la pectina, sono in grado di rallentare lo svuotamento gastrico e può essere utile assumere una posizione supina dopo i pasti. Altri farmaci potenzialmente utili sono gli anticolinergici, gli antiserotoninergici e l octreotide. Talvolta si rende necessaria una correzione chirurgica. Esiste una forma tardiva di dumping syndrome che si manifesta con sintomi analoghi, ma a distanza di alcune ore dall assunzione del pasto, accompagnata a ipersecrezione di insulina e conseguente ipoglicemia. Tale forma tende a regredire spontaneamente nel tempo, trova giovamento dagli stessi accorgimenti alimentari e non richiede l intervento chirurgico. Bibliografia Barkun A, Leontiadis G. Systematic review of the symptom burden, quality of life impairment and costs associated with peptic ulcer disease. Am J Med 2010 ; 12 : Dixon M F, Genta R M, Yardley J H et al. Classification and grading of gastritis: the updated Sydney System. International Workshop on the Hystopathology of Gastritis, Houston Am J Surg Pathol 1996 ; 20 : Granstrom M, Lehours P, Bengtsson C et al. Diagnosis of Helicobacter pylori. Helicobacter 2008 ; 1 : Laine L, Takeuchi K, Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside. Gastroenterology 2008 ; 15 : Malfertheiner P, Megraud F, O Morain C et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007 ; 56 : Torres J, Backert S. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2008 ; 1 : 1 7. Vaira D, Zullo A, Vakil N et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Intern Med 2007 ; 146 : Yuan Y, Padol I T, Hunt R H. Peptic ulcer disease today. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006 ; : 80 9.

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