Ipertensione polmonare

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Filiberto Cara
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1 Ipertensione polmonare Pressione polmonare media > 25 mm Hg a riposo o >30 mm Hg sotto sforzo Pressione sistolica in arteria polmonare >40 mmhg (corrispondente ad una velocità del jet trans-tricuspidale di m/secgradiente A-Vdx

6 Comulative probability of developing isolated PHT according to patient s level of DLco P=0.032

7 Ipertensione polmonare primitiva Forma sporadica Forma familiare : 6%-10% dei casi: Carattere autosomico dominante a poenetranza incompleta Gene PPH1 mappato sul cromosoma 2 (2q33) Alterata funzione del recettore BMPR2 (bone morphogenic protein receptor type II)

8 Cosa sono le BMP Famiglia di proteine (almeno 10 peptidi) correlati a TGF-beta, prodotte da molti tipi cellulari e con azioni multiple sulla crescita e lo sviluppo L attivazione del recettore BMPR2 induce apoptosi in molti tipi cellulari Il diminuito segnale attraverso questo recettore si associa ad una abnorme proliferazione endoteliale in risposta agli stimoli (lesioni plessiformi monoclonali)

9 Alterazioni del BMPR2 Sono documentate in oltre il 25% dei casi sporadici In altri casi vi sono alterazioni a valle della trasduzione del segnale In tutti i casi vi è una incapacità di porre fine alla proliferazione delle cellule endoteliali di fronte a stimoli esterni (anoressizzanti, cocaina, anfetamine, virus, ipertensione portale)

10 Nella PPH sono presenti alterazioni delle cellule endoteliali Alterazioni dei canali del K voltaggio-dipendenti (Kv), da diminuita trascrizione o diminuita stabilità del mrna del gene della subunità alfa del Kv: aumento del Ca intracellulare e quindi del tono arteriolare polmonare. Tali alterazioni sono importanti anche nei casi sporadici associati ad impiego di anfetamine o ipossia. Diminuita produzione di prostaciclina e NO, ed aumentata sintesi di endotelina

11 L ipertensione polmonare peggiora la prognosi in maniera drammatica 100 Percent survival PAH / SSc (n = 17) Lung Involvement (without PAH, n = 73) Years from Diagnosis of PAH No heart, lung, or kidney involvement (n = 138) Koh et al. Br J Rheumatol 1996;35:

15 Survival in PPH with Calcium Channel Blocker Therapy Response / Warfarin Response / No Warfarin Survival (%) No Response / Warfarin 20 No Response / No Warfarin 0 Rich et al. N Engl J Med ;327: Months

16 Epoprostenol Improves 6-min Walk Test in Scleroderma Median change (meters) Week Epoprostenol (n = 56) BL = m Week 6 Week * *p * Conventional (n = 55) BL = m Badesch D et al. Ann Intern Med 2000;132:

17 Scleroderma with PAH Survival Pre-epoprostenol vs. post-epoprostenol Probability of Survival [%] Epoprostenol-treated Koh et al 20 Sacks et al Sacks et al. J Rheumatol. 1996;23: Koh et al. Br J Rheumatol. 1996;35: Epoprostenol extension trial Years From Diagnosis of PAH

18 The Endothelin System Big ET-1 Big ET-2 Big ET-3 ET converting Ser Leu enzyme Ser Met Asp Cys Ser Cys N Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys ET-1 His Leu Asp ECE Ile Ile Trp C Ser Trp Ser Cys Ser Cys Leu Asp N Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys ET-2 His Leu Asp Ile Ile Trp C ECE Thr Tyr Phe Cys Thr Cys Lys Asp N Lys Glu Cys Val Tyr Tyr Cys ET-3 His Leu Asp Ile Ile Trp C EC ET B Receptor ET A SMC ET B

19 L endotelina induce effetti dannosi Infiammazione Vasocostrizione Effetti acuti Fibrosi Proliferazione cellulare Secrezione neurormoni Effetti cronici

20 L endotelina è aumentata nei vasi e nell interstizio polmonare dei pazienti sclerodermici Pulmonary Interstitium Large Vessels ET A ET B Normal Abraham et al. Am J Pathol Scleroderma

21 First Placebo-Controlled Study Primary Endpoint: 6-Minute Walk Test Meters Change From Baseline Over Time Placebo (n = 11) Bosentan (n = 21) Weeks P = 0.02 Primary Endpoint

22 First Placebo-Controlled Study Mean Pulmonary Arterial Pressure Hemodynamics Change From Baseline to Week 12 Cardiac Index Pulmonary Vascular Resistance mm Hg P = L/min/m P < Dyn.sec.cm P = Week Week Week 12 Placebo (n = 10) Bosentan (n = 20)

23 Comulative probability of developing isolated PHT according to patient s reproductive status P<0.003

24 Relevant risk factors for isolated PHT in Italian patients with scleroderma Risk-factor PHT+ve patients (n=63) % PHT-ve patients (n=126) % Post-menopause * CREST ** HLA-DRB1* HLA-B Post-menopause+HLA-B * Post-menopause+CREST * RR * p=0.000 ** p=0.001 p= p=0.06

25 Pathogenesis of PHT - Role of estrogens Injury (trigger event) Estrogens Endothelial cell PGI 2 NO ET Apoptosis Pulmonary Hypertension (PHT) Increase/positive interaction Decrease/negative interaction

26 PHT: Why so common in scleroderma patients? Endothelial damage is a central event in the pathogenesis of the disease Genetic factors increase the susceptibility to endothelial damage

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