Lipoprotein Classes CLASSI DI LIPIDI

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1 Lipoprotein Classes CLASSI DI LIPIDI FOSFOLIPIDI TRIGLICERIDI COLESTEROLO Chylomicrons, V, and their catabolic remnants HDL > 30 nm nm 9 15 nm Caratteristiche delle principali apoproteine Lipoproteina Origine Densità (g/ml) %Proteine %TG %PL %CE %C Chilomicroni Intestino < V Fegato apoproteina peso molecolare numero di aa concentrazione plasmatica media (mg/dl) origine AI fegato e intestino AII x 2 40 fegato IDL V B fegato V B intestino *HDL 2 Intestino, fegato (chilomicroni e V ) CI fegato *HDL 3 Intestino, fegato (chilomicroni e V ) CII fegato CIII fegato E fegato

2 CHILOMICRONI - sono sintetizzati nella mucosa intestinale -trasportano i trigliceridi alimentari al tessuto adiposo ed al muscolo - trasportano il colesterolo alimentare al fegato. V Le V sono sintetizzate dal fegato Trasportano i trigliceridi di neosintesi ai tessuti extraepatici. Contengono, inoltre, colesterolo libero ed esterificato, fosfolipidi apoa-i Structure of HDL Surface Monolayer of Phospholipids and Free Heterogeneity of HDL Particle Shape Spherical Discoidal Apolipoprotein Composition A-I HDL A-I/A-II HDL A-II HDL apoa-ii Hydrophobic Core of Triglyceride and Cholesteryl Esters Particle Size HDL 2b HDL 2a HDL 3a HDL 3b HDL 3c Lipid Composition TG, CE, and PL

3 MTP ACA T ABC G5 ABC G8 apob Structure of Surface Monolayer of Phospholipids and Free Struttura del colesterolo Valori ematici desiderabili Colesterolo totale < 200mg/dl Colesterolo < 130 mg/dl Colesterolo HDL > 35 mg/dl Hydrophobic Core of Triglyceride and Cholesteryl Esters costituente fondamentale delle membrane plasmatiche indispensabile per la sintesi di ormoni steroidei indispensabile per la formazione degli acidi biliari Three Sources of Arterial lumen Intestinal epithelial cell Biliary Dietary Intestine Skin Ovary Atherosclerotic plaque/foam cells Muscle HDL Adrenal HDL (1) Peripheral synthesis SR-B1 Increased Liver /apo B E liver Receptor receptor activity de creases circula ting -C (2) Hepatic synthesis CE excretion (esterification) Free Luminal Bile acid Micellar uptake CM (3) Intestinal absorption Decreased liver re ce ptor activity incre ases circulating -C Il fegato è l organo che regola l omeostasi del colesterolo Atherosclerotic plaque Healthier artery with decreased plaque Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4: Artery with increased plaque Slide Source LipidsOnline

4 Sintesi endogena del colesterolo Regolazione ormonale della sintesi di colesterolo Insulina, tiroxina HMG-CoA reduttasi Glucagone, glucocorticoidi HMG-CoA reduttasi Reverse Transport Catabolism into Bile Salts Peripheral Tissues Blood Liver Cholate OH COO - HDL Bile HO HO 7α-hydroxylase OH

5 Biliary and Dietary Liver Biliary (2 g/d) Biliary Transport and Storage Dietary (0.4 g/d) Duodenum Jejunum Ileum Le sono il principale trasportatore di colesterolo ai tessuti. L internalizzazione delle avviene per via recettoriale al fegato ( 75 %), corteccia surrenale e tessuto adiposo. Absorption ~50% Colon Fecal excretion (1.2 g/d) Meccanismo di internalizzazione del colesterolo CATABOLISMO DELLE ATTRAVERSO LA VIA RECETTORIALE B100 B100 legame al recettore B100 internalizzazione idrolisi lisosomiale colesterolo HMGCoA reduttasi recettori aminoacidi ACAT effetti regolatori

6 IL 75% DEL CATABOLISMO DELLE E MEDIATO DAL RECETTORE APO B, E IL 25% AVVIENE IN PARTE ATTRAVERSO MECCANISMI NON RECETTORIALI (VIA SCAVENGER) L ipercolesterolemia familiare (FH) è la piu nota tra le cause di ipercolesterolemia e rappresenta uno dei piu comuni difetti monogenici descritti in patologia umana UN RECETTORE PER LE MODIFICATE (ACETIL- ) È ABBONDANTEMENTE RAPPRESENTATO SULLA SUPERFICIE DEI MACROFAGI Struttura del gene del recettore per le I: Aspetti genetici della malattia Classi di mutazioni Classe 1 Classe 2 Classe 3 Classe 4 allele nullo e mancata sintesi deficit di trasporto al Golgi deficit di legame alle deficit di internalizzazione Overall, the gene takes up 45 kb of DNA; the mrna is 5.3 kb of RNA; and the protein consists of 839 amino acids plus a 21 amino acid signal sequence.

7 I: Aspetti genetici della malattia I: Aspetti genetici della malattia Classe 1: mutazioni particolarmente diffuse negli omozigoti canadesi delezione del promotore e del I esone del gene attività recettoriale < 2% Classe 2: mutazioni particolarmente diffuse nella popolazione libanese sostituzione di un singolo nucleotide Classe 3: mutazioni per delezione e duplicazione che alterano i domini ricchi in cisteina e responsabili del legame alle Classe 4: mutazioni che alterano il domino citoplasmatico del recettore Mutazioni di classe 4 FH 380 J.D. FH 763 mutazione puntiforme sostituzione di un residuo di cisteina con un residuo di tirosina in posizione 807 mutazione frameshift il dominio citoplasmatico contiene 8 aminoacidi aggiuntivi FH 683 mutazione non senso in posizione 792 il dominio citoplasmatico contiene solo 2 dei 50 aminoacidi II: Manifestazioni cliniche della malattia A) Colesterolo totale: 2-3 volte superiore rispetto alla norma negli eterozigoti ( mg/dl) gli omozigoti hanno livelli doppi ( mg/dl) di colesterolo rispetto agli eterozigoti II: Manifestazioni cliniche della malattia B) Lesioni xantomatose: infiltrati di lipidi contenenti cellule schiumose istiocitiche C) Xantelasmi palpebrali localizzati ai tendini ed alla cute ed ai tessuti sottocutanei

8 II: Manifestazioni cliniche della malattia D) Aterosclerosi Negli omozigoti la comparsa di angina pectoris è molto precoce e la morte per infarto del miocardio si verifica entro i 30 anni di età Gli eterozigoti presentano aterosclerosi coronarica circa 20 anni prima rispetto ai soggetti normali con una corrispondente riduzione della spettanza di vita DIAGNOSI DI IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE Negli omozigoti: Dosaggi del colesterolo totale (colesterolemia superiore a 650 mg/dl ) Incubazione in vitro di fibroblasti del paziente con marcate (assenza o marcata riduzione dell attività recettoriale) Negli eterozigoti: Coesistenza di livelli di colesterolo totale > 300 mg/dl e di xantomi Coesistenza di livelli di colesterolo totale > 190 mg/dl e di storia familiare di cardiopatia ischemica comparsa entro i 50 anni Inhibitors of Synthesis Inhibit synthesis of by cells Lower HMG-CoA Reductase Statins Acetate Receptor Mechanism: Promote Clearance

9 Absorption Inhibitors Inhibit absorption of dietary Inhibit reabsorption of biliary Lower Mechanism: Inhibit Formation Ezetimibe Lymph Enterocyte Intestinal Lumen ACAT Cholestery l Ester NPC1L1 X Ezetimibe Absorption Inhibitors V apob100 apob100 Liver Ezetimibe X Duodenu m Jejunum Ileum CM Remnant apob48 CM apob48 Colon