MITRACLIP: TECNICA E RISULTATI

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1 MITRACLIP: TECNICA E RISULTATI Gian Paolo Ussia, Valeria Cammalleri, Salvatore Scandura, Corrado Tamburino Divisione Clinicizzata di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Azienda Policlinico Vittorio Emanuele, Catania Il meccanismo di riparazione percutanea dell insufficienza mitralica (IM) mediante tecnica edge-to-edge si basa sullo stesso principio di correzione chirurgica proposto da Alfieri agli inizi degli anni 90: una valvola a doppio orifizio viene creata attraverso una sutura permanente tra il margine libero dei due lembi mitralici (1). Tramite un approccio anterogrado transcatetere il Sistema MitraClip (Abbott Vascular, Abbott Park, IL, USA), rispetto alla chirurgia convenzionale, permette di trattare la valvola insufficiente in modo meno invasivo, senza apertura del torace e a cuore battente. Il device MitraClip è l unico dispositivo di correzione percutanea dell IM ad avere attualmente il marchio CE, ed una sempre più ampia casistica di pazienti trattati. Il Sistema è costituito dai seguenti tre componenti (Fig. 1): un catetere orientabile (Steerable Guide Catheter, SGC) triassiale, di 24-Fr prossimalmente e 22-Fr distalmente; un sistema di rilascio (Clip Delivery System, CDS), nella cui parte distale è preassemblata la clip; il device MitraClip, una clip con due braccia, in lega di cromo/cobalto ricoperta da poliestere. In corrispondenza di ciascuna delle braccia, nella parte interna del dispositivo, sono presenti due grippers che permettono l anco - raggio del device sui lembi durante la fase di cattura. Le fasi di orientamento, apertura, chiusura e rilascio della clip sono controllati da specifiche leve poste sulla porzione prossimale del catetere di rilascio posizionato su un supporto metallico esterno, posto su un piccolo tavolino in corrispondenza delle gambe del paziente (Fig. 1). Descrizione della procedura e tecnica Prima della procedura tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un accurato esame clinico-fisico, con particolare attenzione ai segnali vitali e concomitante terapia in atto. Inoltre una diagnostica di laboratorio comprendente determinazione dell emocromo, funzionalità epatica e renale, creatinin-chinasi (CK) e CK-MB è richiesta prima dell intervento, così come l esecuzione di un ECG a 12-derivazioni e una radiografia del torace standard. A tutti i pazienti, prima dell intervento, viene somministrata, a scopo profilattico, una singola dose di antibiotico ad ampio spettro per via endovenosa. Nel caso in cui il paziente sia in trattamento con anticoagulanti orali, questi devono essere sospesi 3 giorni prima della procedura e sostituiti con eparina (INR target 1,7); se eparina a basso peso molecolare (LMWH) questa deve essere interrotta 12 ore prima dell intervento, se eparina non frazionata (UFH) almeno 4 ore prima. Figura 1. Sistema MitraClip nei suoi componenti. Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Gian Paolo Ussia Divisione Clinicizzata di Cardiologia - Ospedale Ferrarotto - Via Citelli, Catania Tel Fax gpussia@hotmail.com 29

2 La procedura viene solitamente eseguita in sala di emodinamica standard o in sala ibrida, sotto monitoraggio fluoroscopico ed ecocardiografico transesofageo (ETE) in anestesia generale, anche se un caso di procedura in sedazione profonda è stato descritto (2). Necessaria è la disponibilità cardiochirugica d emergenza per una pronta gestione di eventuali complicanze intraprocedurali che necessitano di conversione in trattamento openheart. Durante l intervento la pressione arteriosa invasiva è monitorata attraverso l arteria femorale o radiale e un catetere venoso centrale è posizionato in vena giugulare interna destra o in vena succlavia. La vena femorale destra viene cannulata con un introduttore 7-F e viene quindi eseguito un cateterismo destro basale. Un successivo studio emodinamico delle pressioni intracardiache e polmonari, per valutare gli effetti in acuto dell impianto di MitraClip, viene eseguito invece dopo 10 minuti dal rilascio del dispositivo. Subito dopo aver ottenuto l ac cesso venoso e per tutta la durata della procedura è ne cessario il monitoraggio del tempo di coagulazione attivato (ACT). Dopo l esecuzione del cateterismo destro, l introduttore 7-F viene scambiato con un introduttore 8-F Mullins (St. Jude Medical, MN, USA) su una guida a 0,032", e viene quindi eseguita una puntura transettale con ago di Brockenbrough. La puntura deve essere posizionata in regione superiore e posteriore del setto interatriale, in modo da avere sufficiente spazio in atrio sinistro per il mo vi - mento, l angolazione e l orien tamento del catetere rispetto al piano valvolare mitralico. Durante queste manovre è preferibile il monitoraggio ETE alla fluoroscopia, in quanto il catetere è diretto verso una posizione inusuale se confrontato ad una puntura transettale standard (Fig. 2). Inoltre di fondamentale importanza risulta essere anche l altezza della puntura rispetto al piano valvolare, in quanto una puntura troppo bassa non consentirebbe un ottimale libertà di movimento del catetere in atrio sinistro, così come una puntura troppo alta potrebbe non consentire il raggiungimento della zona di coaptazione da parte del CDS. A tal proposito si è stabilito che le misure ottimali sono di circa 35 mm dal piano valvolare nel caso di IM degenerativa, mentre di 40 mm nel caso di IM funzionale (Fig. 2). A A B Figura 2. Guida ecocardiografica transesofagea durante la puntura transettale. La corretta localizzazione della puntura è una fase critica della procedura: questa deve essere eseguita in posizione posteriore e superiore del setto interatriale (A) e a circa cm dal piano valvolare mitralico (B). AS =atrio sinistro; VS =ventricolo sinistro; Ao=Aorta; AD=atrio destro; VCS =vena cava superiore; VCI =vena cava inferiore. questo punto viene cannulata la vena polmonare superiore sinistra con un catetere 6-F multipurpose A2 (MPA2, Cordis, Johnson & Johnson, Miami, Florida) e posizionata una guida rigida Amplatz Super stiff 260 cm. Dopo l esecuzione della puntura transettale vengono somministrati 100 IU/kg di UFH o altra terapia anticoagulante in accordo con la pratica istituzionale, in modo da mantenere un ACT >250 secondi. Successivamente il 24-F SGC viene introdotto in atrio sinistro e il dilatatore viene delicatamente ritirato per evitare la formazione di microbolle. Lo step successivo al passaggio del sistema in atrio è l orientamento dello stesso perpendicolarmente al piano dell anulus mitralico, centrato lungo la direzione del jet rigurgitante. La corretta traiettoria della clip e la perpendicolarità delle due braccia rispetto alla linea di coaptazione dei due lembi viene calcolata attraverso specifiche proiezioni ETE, riportate 30

3 MITRACLIP: TECNICA E RISULTATI nella Figura 3. Dopo che il dispositivo è stato correttamente allineato, la clip con le braccia aperte viene avanzata in ventricolo sinistro e, sotto guida TEE, ritirata in modo da ancorare i lembi (fase di grasping). Quando il doppio orifizio è stato creato e l ecocardiogramma ha confermato la significativa riduzione del rigurgito valvolare e il perfetto inserimento dei lembi all interno della clip, le braccia della stessa vengono chiuse, bloccate e la clip rilasciata (Fig. 4). Se la posizione della clip o il grasping sono giudicati insoddisfacenti, la clip può essere riaperta e riposizionata prima del suo completo rilascio. Durante la fase di ritiro del dispositivo in atrio sinistro, le braccia della clip devono essere invertite, per ridurre il traumatismo sull apparato cordale. Se necessario, una seconda clip può essere impiantata (Fig. 4). Allo scopo di valutare il risultato emodinamico finale, viene infine eseguito un ulteriore cateterismo destro, il catetere guida viene quindi rimosso, l ACT controllato, l eparina antagonizzata con solfato di protamina e l ac - cesso venoso femorale chiuso. A B C Figura 3. Proiezioni transesofagee (ETE) utilizzate durante la procedura per il corretto orientamento del Sistema MitraClip in atrio sinistro, attraverso il movimento di specifiche leve poste sulla porzione esterna del catetere di rilascio (a destra di ciascuna immagine ETE). A: proiezione 2 camere (~ 60 ) per un orientamento in senso medio-laterale; B: proiezione asse lungo medio-esofagea con tratto d efflusso del ventricolo sinistro (~ ) per un orientamento in senso antero-posteriore; C: asse corto transgastrica (~ 0-30 ) per determinare la perpendicolarità della clip rispetto alla linea di coaptazione dei lembi mitralici e per un orientamento in senso medio-laterale. 31

4 Risultati con Sistema MitraClip Ad oggi sono state eseguite in tutto il mondo più di 3000 procedure di pazienti con IM trattati con Sistema MitraClip. I dati attualmente disponibili derivano dal trial nord-americano EVEREST (Endovascular Valve Edge-to-edge Repair Study) e dai vari registri clinici che hanno seguito l approvazione commerciale del dispositivo in Europa e in paese asiatico. I dati degli studi iniziali EVEREST I e II hanno mostrato che la riparazione percutanea dell IM con MitraClip è fattibile, sicura ed associata a un basso tasso di morbilità e mortalità postoperatoria e nel follow-up (3,4). Sono stati riportati risultati significativi in termini di riduzione in acuto del rigurgito mitralico (<2+) e persistente libertà da morte, necessità di chirurgia cardiaca o recidiva di IM (3,4). Nello studio sono stati arruolati 107 pazienti, di cui il A B C D Figura 4. Imaging intraprocedurale in diverse fasi dell intervento. A: immagine ecocardiografica tridimensionale (visione atriale) subito dopo l ancoraggio dei lembi da parte della clip (grasping), ancora attaccata al catetere di rilascio. B: monitoraggio fluoroscopico durante l impianto di una seconda clip e immagine ecocardiografica tridimensionale con colore (C) e senza (D) del doppio orifizio generato dopo il posizionamento dei dispositivi strettamente vicini tra loro. 32

5 MITRACLIP: TECNICA E RISULTATI 62% con età >65 anni e il 21% con IM funzionale. La frazione d eiezione (FE) del ventricolo sinistro era in media del 62%. Un successo procedurale acuto è stato ottenuto nel 74% e il 64% dei pazienti è stato dimesso con IM 1+. In 10 (9%) hanno sviluppato un evento avverso maggiore, incluso un decesso periprocedurale. La sopravvivenza libera da morte è stata del 96%, 94% e 90%, la sopravvivenza libera da chirurgia dell 88%, 83% e 76%, rispettivamente a 1, 2 e 3 anni. L end-point di efficacia (composito di libertà da IM >2+, da chirurgia cardiaca per disfunzione valvolare e da morte) è stato raggiunto nel 66% dei casi ad un anno, nel 65% a 2 anni e nel 63% a 3 anni. Risultati sovrapponibili in acuto e a medio termine sono stati riportati anche nei pazienti con IM funzionale (4). Nel gruppo di pazienti trattati non si è verificato nessun caso di embolizzazione del device, mentre distacco parziale della clip da un singolo lembo è stato riportato in 10 pazienti (9%): 3 casi intraprocedurali, un caso predimissione, 5 casi nei primi 30 giorni (dopo la dimissione) e un caso successivo al primo mese di followup. Inoltre, un significativo miglioramento della classe funzionale e della sintomatologia dopo impianto del dispositivo MitraClip è emerso dallo studio EVEREST II: su 65 pazienti il 45% si presentava in classe NYHA I/II e il 55% in III/IV; a 12 mesi il 92% era in classe funzionale I/II e il 74% dei pazienti aveva mostrato un significativo miglioramento clinico-sintomatologico. Più recentemente sono stati invece pubblicati i risultati dello studio EVEREST randomizzato (riparazione percutanea vs chirurgia) (5) che ha arruolato 184 pazienti trattati con Sistema MitraClip e 95 pazienti trattati con chirurgia (2:1). Tutti i pazienti presentavano IM 3+ ed erano eligibili per entrambi i tipi di trattamento. Sono stati riportati i risultati a 30 giorni e a 12 mesi, valutando rispettivamente il tasso di eventi avversi (inclusa morte, infarto miocardico, ictus, reintervento, trasfusioni di sangue e insufficienza renale) e il successo clinico, definito con libertà da morte, chirurgia ripartiva/sostitutiva della valvola mitrale e miglioramento di almeno un grado dell IM. A 30 giorni è stata riportata una significativa riduzione degli eventi avversi nel gruppo di pazienti trattati con MitraClip (15%) rispetto ai pazienti chirurgici (48%, p<0,0001); mentre a 12 mesi, il successo clinico è stato maggiore nel gruppo dei pazienti trattati chirurgicamente (73%), rispetto al braccio percutaneo (55%, p=0,007). Inoltre è stato riportato un rimodellamento inverso favorevole del ventricolo sinistro con entrambi i tipi di trattamento e migliore recupero a 12 mesi della classe funzionale NYHA e della qualità della vita nel gruppo MitraClip. Dati preliminari del Registro High RisK (6) del trial EVE- REST (78 pazienti, di cui 59% affetti da IM funzionale e 41% da IM degenerativa) mostrano un successo d impianto del Sistema MitraClip pari al 96%, con un 2,6% di distacco parziale del dispositivo vs il 9,3% nella corte preliminare (n=107). A 30 giorni è stata riportata una mortalità del 7,7%; l 82% dei pazienti con IM funzionale ed il 79% con IM degenerativa presentata a un mese IM 2+. A 12 mesi i pazienti con IM 2+ erano invece 79% nel gruppo funzionale e 75% nel gruppo degenerativa. La sopravvivenza libera da morte a 12 mesi è stata del 76,4% nell intera coorte. Risultati provenienti invece dall esperienza del mondoreale dimostrano come i pazienti trattati con impianto MitraClip siano significativamente a più alto rischio dei pazienti arruolati nello studio EVEREST, provando che questa procedura è fattibile e sicura in una tipologia di pazienti che invece sarebbe stata esclusa dai rigidi criteri di inclusione dell EVEREST. I pazienti trattati nella pratica clinica quotidiana presentano prevalentemente IM di tipo funzionale, scompenso cardiaco congestizio e ridotta funzione sistolica del ventricolo sinistro, così come un più elevato profilo di rischio, valutato con i comuni score come l EuroSCORE logistico o STS-score. Franzen et al. (7) hanno riportato i dati relativi ad una popolazione di 51 pazienti con caratteristiche anatomiche discostanti rispetto ai criteri di inclusione dello studio EVEREST e con severa disfunzione ventricolare sinistra. L età media della popolazione in esame era di 73±10 anni, l EuroSCORE logistico di 28±22% e l STS-score di 15±11%. Il 69% presentava IM funzionale mentre il 31% era affetto da malattia degenerativa. Il successo procedurale è stato ottenuto nel 96% (n=49), in assenza di complicanze periprocedurali. Il 90% dei 49 pazienti trattati con successo ha mostrato un significativo miglioramento clinico alla dimissione: i pazienti in classe NYHA III, (presenti nel 98% prima della procedura) erano 33% dopo l impianto della clip (p<0,0001). 33

6 La mortalità riportata a 30 giorni è stata del 2%. Nell esperienza preliminare italiana, pubblicata da Tamburino et al. (8), sono stati trattati con Sistema MitraClip 31 pazienti ad alto rischio (età media 71 anni; Euro- SCORE logistico 14,3±11,9% e STS-score 10,8±8,8%), di cui il 58% si presentava con IM funzionale e il 42% con IM degenerativa. Tra i pazienti con IMF, il 67% aveva una pregressa storia di coronaropatia. Il successo procedurale riportato è stato del 100%; nessuna morte intraprocedurale è stata osservata. Due eventi avversi maggiori sono stati riportati a 30 giorni: un decesso per sanguinamento gastro-intestinale e un tamponamento cardiaco intraprocedurale che ha richiesto drenaggio chirurgico. A 30 giorni l 87% dei pazienti presentava IM 2+ e un significativo miglioramento della classe NYHA è stato riportato in tutti i pazienti. Un più recente studio Europeo multicentrico (9), che ha incluso 50 pazienti (età media 70±11 anni) trattati con MitraClip, ha confermato i promettenti risultati della procedura percutanea edge-to-edge nei pazienti con scompenso cardiaco in fase avanzata e severa disfunzione ventricolare sinistra (FE 25%). Nella popolazione in esame è stato riportato un successo procedurale acuto del 94%, e il 92% dei pazienti è stato dimesso con IM 2+. La mortalità osservata a 30 giorni è stata del 6% e la sopravvivenza cumulativa a 6 mesi dell 81,2%. A 6 mesi l 87% presentava IM 2+ e il 72% era in classe NYHA I o II. Questi risultati sono inoltre supportati da un recente lavoro di Ussia et al. (10) che ha dimostrato come la riduzione dell IM secondaria all impianto della clip sia associata a un significativo miglioramento della qualità della vita e della classe funzionale NYHA. Lo studio è stato eseguito su 39 pazienti consecutivi, ad alto rischio chirurgico e prevalentemente con IM funzionale (64%), che hanno ricevuto il questionario SF-12v2 prima della procedura e 6 mesi dopo il trattamento con MitraClip. A 6 mesi è stata riportata una significativa riduzione dell IM (86% di pazienti con IM 1+ e 14% con IM moderata) e un marcato aumento degli score fisici e mentali relativi alla qualità della vita, rispetto al basale (PCS 35,44 vs 44,67, <0,0001; MCS 38,07 vs 46,94, <0,0001). I risultati della riparazione percutanea dell IM mediante MitraClip sono stati inoltre testati su pazienti nonresponders a terapia di resincronizzazione (CRT), valutando gli effetti sui sintomi e sul rimodellamento ventricolare sinistro (11). Ad un follow-up medio di 14 mesi è stato riportato un significativo miglioramento della classe funzionale NYHA e del grado di rigurgito mitralico residuo, in associazione a un reverse remodeling del ventricolo sinistro e miglioramento dell FE. Inoltre è stata osservata una mortalità a 30 giorni del 4,2%; mentre la mortalità riportata durante il follow-up è stata del 19,9 per 100 persone/anno (IC al 95%: da 10,3 a 38,3). Durante il follow-up 5 pazienti sono stati riospedalizzati, di cui 2 per cause cardiache di scompenso. Da questo studio è inoltre emerso che i pazienti deceduti avevano condizioni cliniche più compromesse prima dell intervento, più alto profilo di rischio (secondo EuroSCORE logistico e STS-score), una maggiore durata del QRS, più alti valori di NT-proBNP e maggiore diametri cavitari cardiaci. Dall introduzione commerciale del dispositivo MitraClip in Europa, i pazienti trattati con tale procedura, sono stati arruolati nel Registro postmarket, ACCESS (12). Attualmente sono disponibili i dati preliminari relativi a 257 pazienti (età media 73±10 anni), con un EuroSCORE logistico medio del 20±18%, FE <40% nel 55% dei casi e prevalentemente affetti da IM funzionale (78%, di cui 38% ischemica e 40% non-ischemica). La presenza di coronaropatia associata era del 62%, pregressa chirurgia cardiaca nel 37% e insufficienza renale avanzata nel 43% dei pazienti). Relativamente a questa popolazione è stato riportato un successo procedurale del 99%, e i seguenti eventi avversi a 30 giorni: morte 2,7%; ictus 0.4%; infarto miocardico 0,4%; insufficienza renale 2,7%; sanguinamenti 3,9%. A 6 mesi l 80% dei pazienti presentava IM 2+ e il 71% era in classe funzionale NYHA I o II. La sopravvivenza a 6 mesi e la libertà da chirurgia sulla mitrale sono state rispettivamente dell 87,5% e del 96%. In associazione a questi dati un significativo miglioramento degli indici della qualità della vita e della distanza percorsa al six-minute walk test è stato osservato (12). Questi dati, in accordo con quelli di altre minori esperienze cliniche, dimostrano come i pazienti trattati con MitraClip nel mondo reale siano significativamente con un più alto profilo di rischio di quelli inclusi nello studio EVEREST. Il recente trial randomizzato (7) includeva pre- 34

7 MITRACLIP: TECNICA E RISULTATI valentemente pazienti con IM di tipo degenerativo, senza reali controindicazioni alla chirurgia, con una FE media del 60%. Questi dati sono sostanzialmente in contrasto con quelli provenienti dal mondo reale, che include una larga fetta di pazienti con situazione anatomica più complessa della valvola mitrale, con prevalente valvulopatia funzionale, spesso con disfunzione ventricolare sinistra e scompenso cardiaco anche in fase avanzata. Bibliografia 1. Alfieri O, Maisano F, DeBonis M, et al. The edge-to-edge technique in mitral valve repair: a simple solution for complex problems. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122: Ussia GP, Barbanti M, Tamburino C. Feasibility of percutaneous transcatheter mitral valve repair with the MitraClip system using conscious sedation. Catheter Cardiovasc Interv 2010;75: Feldman T, Wasserman HS, Herrmann HC, et al. Percutaneous mitral valve repair using the edge-to-edge technique: six month results of the EVEREST Phase I Clinical Trial. J Am Coll Cardiol 2005; 46: Feldman T, Kar S, Rinaldi M, et al. Percutaneous mitral repair with the MitraClip system: safety and midterm durability in the initial EVER- EST (Endovascular Valve Edge-to-Edge REpair Study) cohort. J Am Coll Cardiol 2009;54: Feldman T, Foster E, Glower DG, et al. Percutaneous Repair or Surgery for Mitral Regurgitation. N Engl J Med 2011;364(15): Kar S. Analysis of the EVEREST II High Risk Registry. Two year outcomes. ACC Meeting Franzen O, Baldus S, Rudolph V, et al. Acute outcomes of MitraClip therapy for mitral regurgitation in high-surgical-risk patients: emphasis on adverse valve morphology and severe left ventricular dysfunction. Eur Heart J 2010;31: Tamburino C, Ussia GP, Maisano F, et al. Percutaneous mitral valve repair with the MitraClip system: acute results from a real world setting. Eur Heart J 2010;31: Franzen O, van der Heyden J, Baldus S, et al. MitraClip therapy in patients with end-stage systolic heart failure. Eur J Heart Fail 2011; 13: Ussia GP, Cammalleri V, Sarkar K, et al. Quality of life following percutaneous mitral valve repair with the MitraClip System. Int J Cardiol 2011 (in press) doi: /j.ijcard Auricchio A, Schillinger W, Meyer S, et al. Correction of Mitral Regurgitation in Nonresponders to Cardiac Resynchronization Therapy by MitraClip Improves Symptoms and Promotes Reverse Remodeling. J Am Coll Cardiol 2011;58: Schillinger W. Preliminary Clinical Outcomes Through 6 Months in Patients with Significant MR Treated with the MitraClip Device in the ACCESS EU Trial. EuroPCR