Contraccettivi ormonali

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1 Come agiscono i contraccettivi ormonali?...2 Come vanno assunti i contraccettivi orali?...6 Quali controlli medici vanno effettuati prima e durante l assunzione dei contraccettivi ormonali?...9 Quali sono gli effetti avversi dei contraccettivi ormonali?...11 Quali sono le interazioni con gli altri farmaci?...14 Per richiedere chiarimenti sui contenuti di questo corso si può scrivere a nursingnazionale@saepe.it Quesiti Clinico-Assistenziali anno 4, n.9, giugno 2013 Editore Zadig via Ampère 59, Milano Direttore: Pietro Dri segreteria@zadig.it Redazione: Nicoletta Scarpa tel.: fax: Autore dossier: Luca Pasina

2 1. Come agiscono i contraccettivi ormonali? Punti chiave Contraccettivi orali Meccanismo d azione Efficacia contraccettiva In sintesi La contraccezione ormonale è un metodo contraccettivo efficace, sicuro e ben accettato dalle donne. I contraccettivi ormonali possono essere costituiti da formulazioni combinate di estrogeni e progestinici o dalla sola componente progestinica. I contraccettivi ormonali si distinguono in contraccettivi di prima, seconda e terza generazione. I contraccettivi ormonali agiscono inibendo l ovulazione cioè l espulsione dell ovocita dalle ovaie. La contraccezione ormonale combinata è il metodo contraccettivo più sicuro. In generale l efficacia di un trattamento è strettamente correlata alla sua tollerabilità e al grado di aderenza alla terapia. Se assunti in modo corretto l incidenza delle gravidanze indesiderate è di circa 0,3 su 100 donne/anno. La contraccezione ormonale può essere effettuata attraverso differenti vie di somministrazione (orale, transdermica, vaginale o intrauterina) ed è il metodo più efficace e utilizzato. I contraccettivi ormonali orali (la co - siddetta pillola) sono il metodo preferito dalle donne; il loro impiego è cresciuto negli anni e si stima che attualmente in Italia circa il 20% delle donne tra i 15 e i 45 anni di età ne faccia un uso abituale. 1-4 Contraccettivi orali I contraccettivi ormonali per bocca possono essere costituiti da formulazioni combinate di estrogeni e progestinici (contraccettivi ormonali combinati) o dalla sola componente progestinica (contraccettivo con solo progestinico). L estrogeno impiegato nei contraccettivi ormonali combinati è l etinilestradiolo, a dosaggi che possono variare dai 20 ai 50 µg. Si parla di pillole a basso dosaggio di estrogeno per quantitativi <35 µg. La componente progestinica è invece molto variabile; i progestinici attualmente impiegati sono: noretisterone, levonorgestrel, norgestrel, gestodene, desogestrel, dienogest, drospirenone, clormadinone. A seconda della dose di etinilestradiolo e del progestinico impiegato si distinguono contraccettivi ormonali combinati: di prima generazione, contenenti dosaggi elevati di etinilestradiolo e noretisterone, sono meno bene tollerati per la frequenza e l intensità degli effetti avversi; di seconda generazione, preparati con dosaggi ridotti di etinilestradiolo, che utilizzano nuovi progestinici (levonorgestrel o norgestrel). La riduzione delle dosi di estrogeno e l impiego di questi progestinici ha sensibilmente migliorato la compliance e la tollerabilità; di terza generazione: preparati con dosaggi ridotti di etinilestradiolo e con l impiego di progestinici ancora più recenti (gestodene, desogestrel, dienogest, drospirenone e clormadinone). La disponibilità di uno spettro ampio di formulazioni ha consentito a un numero sempre crescente di donne di ricorrere a questo metodo contraccettivo. In particolare i contraccettivi orali di seconda generazione hanno ridotto il rischio di effetti avversi quali nausea, tensione mammaria, comparsa di macchie sulla pelle e sul viso, alterazioni del tono dell umore e riduzione del desiderio sessuale, permettendo anche di allargare l uso a donne di età più avanzata. La riduzione del dosaggio di etinilestradiolo può comportare di contro un incremento dei sanguinamenti intermestruali, in particolare nei primi mesi di trattamento, ma non incide sull efficacia contraccettiva. 4 Al contrario i contraccettivi ormonali combinati di terza generazione non hanno rappresentato un effettivo progresso in quanto sono associati a un maggior rischio di tromboembolismo venoso rispetto a quelli di se - conda generazione. 5 Sebbene fosse noto che questo effetto avverso, raro ma grave, era associato all uso dei contraccettivi ormonali combinati, si stima che il rischio associato alle pillole di terza generazione sia doppio rispetto ai contraccettivi ormonali di seconda generazione

3 Meccanismo d azione I contraccettivi ormonali combinati prevengono la gravidanza attraverso differenti meccanismi, primo fra tutti l inibizione dell ovulazione ovvero l espulsione dell ovocita dalle ovaie, che avviene di norma intorno al quattordicesimo giorno del ciclo mestruale in corrispondenza di un picco di ormone luteinizzante (LH) e di estrogeni. Quest azione avviene attraverso l effetto combinato del progestinico e dell estrogeno. In particolare il progestinico inibisce l ovulazione bloccando il rilascio ciclico di ormone luteinizzante (LH) da parte dell ipofisi, modifica la densità del muco cervicale, rallenta il trasporto degli spermatozoi e inibisce la capacitazione (ovvero l attivazione degli enzimi che permettono allo sperma di penetrare nell ovocita). Gli estrogeni, invece, contribuiscono all inibizione dell ovulazione sopprimendo il rilascio di ormone follicolo-stimolante (FSH) dall ipofisi, accelerando il trasporto dell ovocita, riducendo il tempo di fertilizzazione e alterando le secrezioni della mucosa uterina e comportando di conseguenza la creazione di un ambiente sfavorevole all impianto dell ovocita. 12 Efficacia contraccettiva L efficacia di un metodo contraccettivo si misura con l Indice di Pearl, che indica il numero di gravidanze che si verificano in 100 donne che usano un determinato metodo nell arco di un anno. Più è basso l indice di Pearl, più il metodo è sicuro (Tabella 1). 13 Si valuta che il rischio di gravidanza per una donna che non pratichi alcuna profilassi anticoncezionale sia del 2-4% in qualsiasi momento del ciclo e del 20-30% se il rapporto non protetto avviene in fase ovulatoria (tra il 10 ed il 17 giorno in un ciclo di 28 giorni). In base all Indice di Pearl, la contraccezione ormonale combinata è il metodo contraccettivo più sicuro. In generale l efficacia di un trattamento è strettamente correlata alla sua tollerabilità e al grado di aderenza alla terapia Se assunti in modo corretto, i contraccettivi orali hanno un efficacia molto elevata: l incidenza delle gravidanze indesiderate è di circa 0,3 su 100 donne/anno; in caso di errori nell assunzione l incidenza delle gravidanze indesiderate aumenta notevolmente. Una revisione Cochrane 13 ha trovato che i contraccettivi orali combinati, i cerotti transdermici e gli anelli vaginali sono ugualmente efficaci e che la loro efficacia dipende fondamentalmente dalla correttezza di impiego (Indice di Pearl = 0,3 se usati correttamente; se usati in maniera non corretta l efficacia si riduce di circa 3 volte). Il cerotto contraccettivo è costituito da un sistema transdermico che applicato alla cute rilascia giornalmente estrogeni e progestinici. A fronte di una medesima efficacia i cerotti transdermici presentano una maggior aderenza alla terapia, ma una più alta frequenza di nausea, vomito, intensità e durata del dolore mammario nonché un più alto tasso di sospensione rispetto ai contraccettivi combinati per bocca Tabella 1. Efficacia dei metodi contraccettivi più diffusi Metodo contraccettivo Efficacia Indice di Pearl pillola estroprogestinica, cerotto transcutaneo, anello vaginale massima <1 pillola progestinica buona 1-5 preservativo diaframma modesta 5-10 coito interrotto bassa Tabella adattata da: La contraccezione, Cofese Edizioni (2005) Come detto, i diversi contraccettivi ormonali combinati si differenziano nel dosaggio dell etinilestradiolo e nel tipo di progestinico usato, ma anche nel dosaggio con cui i due ormoni sono contenuti nelle diverse compresse di una singola specialità. In alcune formulazioni infatti il dosaggio dei due ormoni è fisso per tutti i giorni dell assunzione (pillole monofasiche ), mentre in altre formulazioni sono presenti compresse di due o tre tipi differenti di dosaggio: si parla in questo caso di pillole bifasiche e trifasiche. Non esiste a oggi alcuna prova convincente secondo cui le pillole multifasiche siano meglio tollerate e/o offrano vantaggi rispetto alle pillole monofasiche; sembrano al contrario aumentare il rischio di errori nell assunzione del contraccettivo, aumentando così il rischio di gravidanze indesiderate. 14,15 Negli ultimi anni un nuovo contraccettivo ormonale combinato multifasico contenente estradiolo valerato e dienogest è stato ampiamente pubblicizzato come naturale, completamente biologico, in armonia con il - 3 -

4 corpo della donna. La naturalezza del nuovo contraccettivo sarebbe nel fatto che al posto dell etinilestradiolo contiene l estradiolo valerato, un derivato semisintetico dell estradiolo naturale umano, che nella mucosa intestinale viene scisso in estradiolo e acido valerico, facendo sì che agli organi bersaglio arrivi estradiolo e non etinilestradiolo. Tuttavia non è al momento chiaro come l uso dell estradiolo valerato conferisca una maggior sicurezza ed efficacia al nuovo contraccettivo. Se da un punto di vista teorico la nuova pillola dovrebbe garantire una miglior tollerabilità, tali vantaggi non hanno forti prove a sostegno in letteratura scientifica, mentre sembra esserci un maggior rischio di errore nell assunzione, con le conseguenze del caso. Il nuovo contraccettivo ormonale è infatti un quadrifasico che prevede l assunzione di 5 tipi di compresse (4 forme attive conte - nenti ciascuna una specifica combinazione dei due principi attivi e compresse placebo). Negli studi clinici l Indice di Pearl è risultato superiore al contraccettivo orale di confronto (etinilestradiolo più levonorgestrel) senza alcun vantaggio in termini di effetti avversi. La letteratura scientifica è concorde nel sostenere che questo nuovo contraccettivo orale esponga a un alto rischio di errore nell assunzione e al momento la caratteri - stica di contenere un estrogeno naturale non sembra tradursi in alcun vantaggio clinico, a fronte di un costo più alto. 16 Un nuovo contraccettivo ormonale combinato, masticabile, è recentemente stato approvato dalla FDA: gli studi clinici hanno trovato un indice Pearl pari a 2,01, che indica una minore efficacia rispetto ai contraccettivi orali tradizionali. 17 Ulteriori effetti positivi dei contraccettivi ormonali Oltre all effetto contraccettivo ricercato, i contraccettivi ormonali possono avere effetti favorevoli o esercitare un azione preventiva su alcune condizioni. Sul piano terapeutico sono utilizzati nel trattamento di: dismenorrea, irregolarità mestruali, amenorrea, acne, irsutismo, metrorragie, endometriosi, sintomi premestruali. L uso nell acne vulgaris dovrebbe essere limitato ai soli casi di acne grave qualora il trattamento antibiotico orale non abbia dato i risultati desiderati. I contraccettivi ormonali sembrano in grado di ridurre l incidenza di cisti ovariche e tumori benigni dell ovaio. Sono descritti anche effetti favorevoli sulla sindrome premestruale, con una riduzione di circa il 30% dei sintomi tipici quali cefalea, irritabilità, tensione mammaria e depressione. I contraccettivi ormonali si sono mostrati efficaci anche nel ridurre la progressione dell endometriosi e nel migliorare i sintomi correlati. Ci sono anche prove secondo cui i contraccettivi ormonali combinati riducono il rischio di gravidanze ectopiche e il rischio di malattia pelvica infiammatoria. 18 Bibliografia 1. IPPF (International Planned Parenthood Federation) Medical and Service Delivery Guidelines for Sexual and Reproductive Health Services WHO. Selected practice recommendations for contraceptive use: 2008 update WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 3rd ed United Nations Department of Economics and Social Affairs 2 Population Division. World contraceptive use Manzoli L, De Vito C, et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Drug Safety 2012;35: Focus FArmacovigilanza. Contraccettivi e rischio tromboembolico: pesano molte variabili. Focus Famracovigilanza Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, et al Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;339:b van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP,et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. Br Med Journal 2009;339:b Parkin L, Sharples K, Hernandez RK, et al. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives contai - ning drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. Br Med Journal 2011;342:d Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. Br Med Journal 2011;342:d Laurence L. Brunton, Bruce A, et al. Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition. 12. Quartararo P. La contraccezione, Cofese Edizioni, Palermo, Lopez LM, Grimes DA, Gallo MF, et al. Skin patch and vaginal 7 ring versus combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev Trussell J. Contraceptive efficacy. In: Hatcher RA, Trussell J, Stewart 8 F, Nelson A, Cates W, Guest F, et al, eds. Contraceptive technology. 18th ed. New York: Ardent Media, 2004:

5 15. Van Vliet HAAM, Grimes DA, et al. Triphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev Estradiol + dienogest. Oral contraception: estradiol does not provide a therapeutic advantage. Prescrire Int. 2010;19: FDA Approves Chewable Oral Contraceptive La Contraccezione. Linee guida per la pratica clinica. ASL n. 2 dell Umbria,

6 2. Come vanno assunti i contraccettivi orali? Punti chiave Schema di assunzione Periodi di sospensione Assunzione non corretta In sintesi La via di somministrazione orale prevede l assunzione quotidiana di una compressa a orario stabilito. Per le confezioni da compresse lo schema posologico prevede l assunzione di una compressa fino a esaurimento delle pillole, seguita da 7-6 giorni di sospensione; per le confezioni da 28 compresse (24 con il principio attivo e 4 con il placebo), non è previsto il periodo di sospensione mensile. I contraccettivi ormonali combinati possono essere impiegati continuativamente. Non sono necessari periodi di sospensione salvo la decisione volontaria di sospendere l assunzione del contraccettivo o il manifestarsi di effetti avversi. In caso di dimenticanza o ritardo nell assunzione inferiore alle 12 ore, la compressa dimenticata va assunta appena possibile; il trattamento poi prosegue secondo il ritmo consueto. Se il ritardo è superiore alle 12 ore, l effetto contraccettivo non è più garantito. In tal caso la compressa dimenticata va assunta immediatamente e le successive compresse vanno prese secondo il ritmo abituale, ma nei 7 giorni successivi occorre adottare ulteriori misure contraccettive. Schema di assunzione per bocca La via di somministrazione orale prevede l assunzione quotidiana di una compressa a orario stabilito. Poiché sono disponibili diversi tipi di formulazione sono previsti schemi con posologie differenti, che dipendono dal numero di compresse contenute nella confezione: per le confezioni da 21/22 compresse lo schema posologico prevede l assunzione di una compressa fino a esaurimento delle pillole, seguita da 7/6 giorni di sospensione; per le confezioni da 28 compresse (24 con il principio attivo e 4 con il placebo), non è previsto il periodo di sospensione mensile. Nel primo ciclo di trattamento, la prima compressa della confezione va assunta il primo giorno della mestruazione, prelevando la pillola contrassegnata con il giorno corrispondente della settimana. E importante che l assunzione avvenga sempre alla stessa ora. L azione contraccettiva, iniziata con l assunzione della prima compressa, permane anche nei 7 giorni di intervallo (quando previsto) a condizione che tutte le compresse siano state assunte correttamente. E possibile iniziare anche tra il secondo e il quinto giorno del ciclo ma, in questo caso, durante il primo ciclo di trattamento si raccomanda di adottare anche un metodo di barriera nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Se durante il ciclo precedente è stato impiegato un altro contraccettivo ormonale combinato, l assunzione può iniziare il giorno successivo all ultima compressa attiva del preparato precedente (cioè senza assumere le compresse non attive o effettuare i giorni di pausa). Si prosegue nei giorni successivi, assumendo una compressa al giorno per tutti i giorni previsti dalla preparazione impiegata (21-22 oppure 28). Nelle formulazioni che prevedono il periodo di sospensione, di solito dopo 2 o 3 giorni dall assunzione dell ultima compressa, si verifica un emorragia da sospensione simile a una mestruazione. Nei cicli successivi, dopo i 7 giorni d intervallo, si inizia una nuova confezione, anche se il flusso mestruale non è ancora cessato. Il giorno in cui si assume la prima pillola della nuova confezione sarà lo stesso del ciclo precedente. Nei preparati contenenti 28 compresse, la perdita simil mestruale si verifica, di norma, durante l assunzione del placebo. L effetto contraccettivo della pillola non è garantito se entro 3-4 ore dall assunzione si verificano vomito e/o diarrea, che possono impedire il corretto assorbimento del farmaco. In questi casi è consigliabile assumere un altra compressa da una nuova confezione. Se il disturbo intestinale è intenso e persistente è necessario associare un metodo contraccettivo supplementare. Se il vomito o la diarrea si verificano durante l assunzione delle ultime 7 pillole, l intervallo di sospensione dovrebbe essere saltato; in caso di impiego delle formulazioni contenenti 28 compresse, bisognerebbe eliminare le pillole inattive

7 Contraccettivi progestinici I contraccettivi orali con solo progestinico sono utili quando l utilizzo dell estrogeno è controindicato oppure durante l allattamento. Lo schema posologico richiede l assunzione della compressa ogni giorno alla stessa ora. Un ritardo nell assunzione anche di sole 3 ore è associato a una possibile perdita dell effica - cia ed è opportuno impiegare metodi contraccettivi alternativi per almeno 48 ore. L inizio dell assunzione dovrebbe avvenire dopo almeno 6 settimane dal parto nelle donne che allattano esclusivamente al seno e dopo 3 settimane in quelle che effettuano un integrazione con latte artificiale o non allattano. I contraccettivi ormonali con solo progestinico hanno il principale vantaggio di non interferire con l allattamento, di consentire un rapido recupero della fertilità alla sospensione del trattamento e di essere esenti dal rischio di tromboembolia venosa, che li rende utilizzabili in donne con pregressi episodi trombotici. Di contro presentano lo svantaggio di una minore efficacia rispetto ai contraccettivi ormonali combinati e di una più elevata incidenza di irregolarità mestruali. Il più importante effetto avverso è l alterazione del ciclo mestruale (spotting, emorragie da rottura, amenorrea, oligomenorrea), che nonostante tenda a ridursi nel tempo è motivo di frequente abbandono della terapia. Altri effetti avversi sono cefalea, tensione mammaria, nausea, vertigini, diminuzione della libido e tendenza agli sbalzi d umore. 1,2 Periodi di sospensione I contraccettivi ormonali combinati possono essere impiegati continuativamente. Non sono necessari periodi di sospensione, salvo la decisione volontaria di sospenderne l assunzione del contraccettivo o il manifestarsi di effetti avversi. Nessun dato suggerisce che la sospensione periodica offra vantaggi dal punto di vista medi - co o particolari benefici alla donna. Alcuni studi al contrario hanno dimostrato che, una volta interrotta la pillola, le donne che non utilizzano alcun metodo contraccettivo o metodi meno efficaci hanno un maggiore rischio di gravidanze indesiderate, probabilmente per la difficoltà a trovare un nuovo equilibrio nel rapporto di coppia. Inoltre alcuni degli effetti avversi, come nausea, tensione mammaria e spotting (piccole perdite ematiche) sono generalmente più evidenti nei primi mesi di assunzione e l interruzione periodica di 3-4 mesi, seguita da una nuova assunzione, può aumentare la frequenza di tali sintomi, riducendo l accettabilità del trattamento. I contraccettivi ormonali combinati vanno immediatamente interrotti nei casi di: dolore toracico improvviso e grave, dispnea improvvisa, dolore grave del polpaccio, dolore gastrico grave, sintomi neurologici gravi come una cefalea prolungata (specialmente se insorta per la prima volta), un calo visivo improvviso (parziale o totale), disturbi uditivi, collasso, crisi epilettiche, aumenti elevati della pressione arteriosa o insorgenza di danni epatici. Si dovrebbe inoltre sospendere il trattamento circa un mese prima di interventi chirurgici che comportino una lunga immobilizzazione. La somministrazione dei contraccettivi ormonali può essere poi ricominciata alla comparsa del primo ciclo mestruale, purché siano trascorse almeno due settimane dal completo recupero della mobilità. Quando la sospensione non è possibile, è indicata una profilassi antitrombotica. Queste raccomandazioni non riguardano invece interventi di chirurgia minore effettuati con anestesia locale o di breve durata, né donne che assumono contraccettivi orali privi di estrogeni. 1 Assunzione non corretta In caso di dimenticanza o ritardo nell assunzione, inferiore a 12 ore dalla consueta ora di assunzione, l effica - cia contraccettiva non è ridotta. La compressa dimenticata va assunta appena possibile; il trattamento poi prosegue secondo il ritmo consueto. Se il ritardo è superiore a 12 ore, l effetto contraccettivo non è più garantito. La compressa dimenticata va as - sunta immediatamente e le successive compresse vanno prese secondo il ritmo abituale, ma nei successivi 7 giorni occorre adottare ulteriori misure contraccettive (per esempio un metodo di barriera). Se si sta utilizzando una formulazione con 28 compresse, occorre passare immediatamente a una nuova confezione senza assumere le quattro compresse inattive; se invece si usa una formulazione che prevede la sospensione, se questi 7 giorni vanno oltre la fine della confezione in uso, la confezione successiva va iniziata subito dopo aver terminato la precedente, senza effettuare la pausa di sospensione; il flusso mestruale probabilmente si verificherà al termine della seconda confezione. In assenza del flusso, va eseguito un test di gravidanza

8 Tabella 2. Possibili errori nell assunzione e soluzioni* Errore Soluzione Contraccettivi combinati omissione di una compressa nei giorni dal 1 al 21 assumere la pillola dimenticata e continuare l assunzione come indicato, non è richiesta una contraccezione d emergenza inizio della confezione in ritardo di uno o più giorni iniziare la confezione e continuare l assunzione come al solito, ricorrere a una contraccezione di barriera per 7 giorni. La contraccezione post coitale è indicata se si sono avuti rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei primi 7 giorni dall inizio della confezione omissione di 2-4 pillole nei primi 7 giorni assumere solamente l ultima pillola dimenticata e continuare con la assunzione regolare, ricorrere a una contraccezione di barriera per 7 giorni. La contraccezione post coitale è indicata se si sono avuti rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei primi 7 giorni dall inizio della confezione omissione di 2-4 pillole nei giorni 8-12 e/o 2-4 compresse nei giorni assumere solamente l ultima pillola dimenticata e continuare con la assunzione regolare e passare alla confezione successiva senza la pausa di 7 giorni. Non sono necessarie contraccezioni di barriera o di emergenza omissione di 5 o più pillole nei giorni 1-21 assumere solamente l ultima pillola dimenticata e continuare con la assunzione regolare e passare alla confezione successiva senza la pausa di 7 giorni. Ricorrere a una contraccezione di barriera per 7 giorni. Non è richiesta una contraccezione di emergenza Minipillola ritardo nell assunzione di una compressa <3 ore assumere la compressa dimenticata e procedere con lo schema abituale ritardo nell assunzione di una qualunque compressa >3 ore assumere la compressa dimenticata e procedere con lo schema abituale e usare un contraccettivo di barriera per 7 giorni omissione di una o più pillole nei giorni 1-7 la contraccezione di emergenza è indicata se si sono avuti rapporti non protetti nella settimana non coperta o nei primi 7 giorni dall inizio della confezione * tabella modificata da Dialogo sui farmaci _Contraccezione ormonale prima e dopo la prescrizione Bibliografia 1. La Contraccezione. Linee guida per la pratica clinica. ASL n2 dell Umbria, Amy JJ, Tripathi V. Contraception for women: an evidence based overview. Br Med Journal 2009;339:b

9 3. Quali controlli medici vanno effettuati prima e durante l assunzione dei contraccettivi ormonali? Punti chiave Controlli medici prima dell assunzione Controlli periodici In sintesi La maggior parte delle donne può iniziare la contraccezione ormonale dopo una visita ambulatoriale, completata da un indagine anamnestica, senza la necessità di analisi di laboratorio preliminari. Eventuali esami di laboratorio vanno decisi solo sulla base della visita e della storia clinica personale o familiare; alcuni esperti suggeriscono che alcuni esami vadano fatti almeno una volta, magari dopo l inizio della contraccezione ormonale. Per quanto riguarda gli esami o i controlli successivi e/o periodici non ci sono indicazioni univoche. Controlli medici prima dell assunzione La maggior parte delle donne può iniziare la contraccezione ormonale dopo una visita ambulatoriale, completata da un indagine anamnestica, senza la necessità di analisi di laboratorio preliminari. L anamnesi familiare valuta la presenza di malattie cardiovascolari (specie se insorte precocemente), malattie metaboliche e neoplasie mammarie. Quella personale è finalizzata a raccogliere informazioni per rilevare eventuali controindicazioni o situazioni che richiedono una più attenta valutazione, quali: età ( 35 anni); fumo di sigarette e quantità; obesità; ipertensione; malattie metaboliche o fattori di rischio multipli per patologia arteriosa cardiovascolare; una storia di patologia cardiovascolare (trombosi venosa profonda o embolia polmonare, malattie genetiche legate ai fattori della coagulazione, infarto o ictus, valvulopatie); cefalea; colelitiasi o gravi malattie epatiche; particolari condizioni, quali periodo post partum, allattamento, stasi da prolungata immobilità, eccetera; anamnesi mestruale, riguardante quantità, durata del flusso e periodicità. In donne senza fattori di rischio personali e familiari per la trombosi venosa profonda o accidenti cardiovascolari o anomalie della coagulazione del sangue, l esecuzione di esami di laboratorio non è ritenuta un prerequisito per iniziare. Eventuali esami di laboratorio vanno decisi solo sulla base della visita e della storia clinica personale o familiare; alcuni esperti suggeriscono che alcuni esami vadano fatti almeno una volta, magari dopo l inizio della contraccezione ormonale. In caso di precedenti personali o familiari di trombosi venosa profonda o accidenti cardiovascolari (presenza di almeno un parente, genitore o fratello, di età <45 anni con patologia tromboembolica venosa o età 35 anni con patologia arteriosa) o di anomalie della coagulazione del sangue è opportuno uno studio dell emostasi per la ricerca di anomalie che possano favorire la trombosi venosa, orientando la donna a una consulenza specialistica. 1-3 Controlli periodici Per quanto riguarda gli esami o i controlli successivi e/o periodici non ci sono indicazioni univoche. Le linee guida francesi raccomandano una prima valutazione entro 3-6 mesi dall inizio della contraccezione estroprogestinica di colesterolo totale, trigliceridi e glicemia e la ripetizione di questi esami ogni 5 anni; le linee guida inglesi raccomandano un controllo dopo tre cicli d uso, per valutare tollerabilità e pressione arteriosa e in se - guito consiglia di riconsiderare la storia clinica e la pressione sanguigna ogni sei mesi; le linee guida canadesi raccomandano di valutare i lipidi plasmatici e il metabolismo glucidico nelle donne di età superiore a 45 anni con fattori di rischio cardiovascolare

10 Raccomandazioni Se assunti correttamente tutti i contraccettivi orali sono ugualmente efficaci. La scelta dovrebbe basarsi sul profilo di sicurezza e sul costo. Le nuove formulazioni multifasiche oltre a essere più costose sono associate a un maggior rischio di errore nell assunzione e il loro impiego dovrebbe essere valutato con estrema attenzione. I contraccettivi combinati orali monofasici sono al momento raccomandati come contraccezione di prima scelta per le donne che devono iniziare un trattamento contraccettivo orale. Basse dosi di estrogeno e progestinici di seconda generazione sono le combinazioni con minor rischio di tromboembolia. Le prove attuali suggeriscono l impiego delle combinazioni più note, come l associazione etinilestradiolo levonorgestrel. Nelle donne che fumano o hanno fattori di rischio cardiovascolare l uso della pillola è consigliato fino ai 35 anni, poi sarebbe opportuno passare a un altro metodo contraccettivo. Nelle donne sane i contraccettivi ormonali combinati sono adeguati fino ai 50 anni, mentre in quelle geneticamente predisposte alla tromboemboolia è consigliato l impiego della pillola contenente il solo progestinico. Bibliografia 1. Amy JJ, Tripathi V. Contraception for women: an evidence based overview. Br Med Journal 2009;339:b La Contraccezione. Linee guida per la pratica clinica. ASL n2 dell Umbria, WHO World Health Organization: Medical eligibility criteria for contraceptive use.-- 3rd ed. health/publicatios/mec/mec.pdf

11 4. Quali sono gli effetti avversi dei contraccettivi ormonali? Punti chiave Tromboembolismo venoso Aumento di peso Tumori In sintesi Gli effetti indesiderati correlati alla componente estrogenica includono nausea, mastodinia e cefalea; quelli correlati alla componente progestinica includono stanchezza, affaticabilità, depressione, alterazioni della libido, seborrea e acne. La somministrazione di contraccettivi ormonali aumenta inoltre il rischio di tromboembolia venosa, per questo l assunzione di contraccettivi ormonali è controindicata nei soggetti che hanno altri fattori di rischio per la tromboembolia (vedi sotto). L aumento di peso è considerato l effetto negativo più frequente nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Studi recenti hanno però escluso questa correlazione. E stata anche esclusa la correlazione tra contraccettivi ormonali e rischio di tumore. La comparsa di effetti avversi è la principale causa di sospensione della pillola, nonostante la maggior parte di essi sia transitoria e tenda ad affievolirsi o a scomparire entro i primi 3 mesi d uso. Gli effetti indesiderati correlati alla componente estrogenica includono nausea, mastodinia (dolore al seno) e cefalea; quelli correlati alla componente progestinica includono stanchezza, affaticabilità, depressione, alterazioni della libido, seborrea e acne. Ci sono studi limitati sulla reale incidenza di questi effetti avversi, soprattutto nelle donne che assumono contraccettivi ormonali a basso contenuto di estrogeni. Per le donne non fumatrici e senza fattori di rischio, come ipertensione o diabete, gli studi epidemiologici non hanno trovato alcun aumento di rischio di infarto o ictus. 1-3 La somministrazione di contraccettivi ormonali aumenta il rischio di tromboembolia venosa, per questo l assunzione di contraccettivi ormonali è controindicata nei soggetti che hanno altri fattori di rischio per la tromboembolia (vedi sotto). L aumento di peso è considerato l effetto negativo più frequente nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Studi recenti hanno però escluso questa correlazione. E stata anche esclusa la correlazione tra contraccettivi ormonali e rischio di tumore (vedi sotto). Tromboembolismo venoso La tromboembolia venosa, la trombosi venosa profonda e l embolia polmonare sono un possibile effetto indesiderato dei contraccettivi ormonali combinati. La trombosi venosa profonda, ovvero l ostruzione parziale o completa di una vena della circolazione venosa profonda di un arto da parte di un trombo, è un evento raro nella popolazione generale, manifestandosi con un incidenza di circa 5 casi su soggetti/anno. La sua evoluzione verso un evento potenzialmente fatale come l embolia polmonare è ancora più rara (2% dei casi), ma l incidenza aumenta di circa 3-6 volte fra le donne che assumono la pillola anticoncezionale. Pertanto, in considerazione dell elevato numero di donne che ogni anno fa uso di questo metodo contraccettivo e del differente rischio di eventi tromboembolici tra progestinici di 2 e 3 generazione, la tromboembolia venosa nelle donne che prendono la pillola è un problema da tenere in seria considerazione. I primi casi segnalati di tromboembolia venosa risalgono agli inizi degli anni 60 e diversi studi hanno confer - mato successivamente un aumento del rischio da 2 a 6 volte nelle donne che assumono contraccettivi ormonali orali combinati. Per ridurre il rischio la dose di estrogeno è stata progressivamente ridotta negli anni da 150 µg (presente nelle formulazioni degli anni 60) fino alle attuali dosi di 30 e 20 µg. A parità di dose di estrogeno, tuttavia, i progestinici più recenti presentano un più alto rischio di tromboembolia venosa: il levonorgestrel e il norestisterone sono quelli a minor rischio e i progestinici di terza generazione (soprattutto il desogestrel) presentano un rischio circa doppio. Altri fattori di rischio sono l età della donna e la durata del trattamento: il rischio aumenta con l avanzare dell età ed è più alto nei primi mesi di assunzione del contraccettivo, riducendosi progressivamente nel tempo

12 In assenza di vantaggi dal punto di vista dell efficacia, la scelta della formulazione del contraccettivo dovrebbe considerare questo possibile effetto indesiderato. Le raccomandazioni attuali sono proprio rivolte all utilizzo di contraccettivi con levonorgestrel e con la più bassa dose possibile di estrogeno. Anche una metanalisi recente conferma che l uso dei contraccettivi orali aumenta il rischio di tromboembolia venosa e che la forza di questa associazione varia secondo la generazione dei contraccettivi orali (minore per quelli di seconda generazione, maggiore per quelli di terza generazione). Nessun rischio è invece segnalato per i contraccettivi con solo progesterone (levonorgestrel o desogestrel). 4-7 Pillola anctiacne e tromboembolia L EMA ha avviato una procedura di revisione di tutti i farmaci contenenti ciproterone acetato (2 mg) ed etinilestradiolo (0,035 mg), in seguito alla richiesta inoltrata dall Agenzia francese (ANSM), che il 30 gennaio 2013 aveva già annunciato la sua intenzione di sospendere tutti i farmaci con tale composizio - ne. Motivo di tale sospensione è il già noto rischio di tromboembolismo venoso e arterioso. In Italia la vendita di questi farmaci è subordinata alla presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta, e le uniche indicazioni ammesse sono quelle che riguardano patologie androgeno-dipendenti quali acne, alopecia e irsutismo. L EMA, su richiesta dell Agenzia francese, ha analizzato tutti i dati a disposizione e ha concluso che i be - nefici di questa pillola superano i rischi, a condizione però che siano adottate misure per ridurre al mini - mo il rischio di tromboembolismo. La formulazione contenente ciproterone acetato (2 mg) ed etinilestradiolo (0,035 mg) va quindi usato esclusivamente per il trattamento dell acne da moderata a grave androgeno dipendente e/o irsutismo nelle donne in età riproduttiva. Inoltre deve essere adoperato solo in caso di insuccesso di alternative terapeutiche, quali terapie topiche e antibiotici per via orale. Non va mai usato a scopo semplicemente contraccettivo e non va mai associato a un altro contraccettivo ormonale. 9 Aumento di peso L aumento di peso di solito è considerato uno degli effetti indesiderati della pillola più frequenti e in grado di scoraggiarne l impiego. Secondo alcuni studi osservazionali della seconda metà degli anni 90 l aumento di peso o la sola preoccupazione di questo possibile effetto indesiderato sono state identificate come le principali cause di sospensione del trattamento nelle donne che avevano smesso l assunzione della pillola. Secondo alcune stime epidemiologiche l aumento di peso sembra interessare circa il 20% delle donne in trattamento. L effetto potrebbe essere dovuto sia alla componente estrogenica sia a quella progestinica: la prima potrebbe causare ritenzione idrica soprattutto nei primi mesi di terapia, aumentando anche la deposizione di grasso a livello di bacino, gambe e seno; la componente progestinica potrebbe invece aumentare nel lungo termine la sensazione di appetito e conseguentemente l introito calorico. Una revisione sistematica Cochrane condotta sugli studi clinici randomizzati disponibili ha tuttavia smentito l esistenza di una correlazione tra l assunzione della pillola e l aumento di peso: dalla revisione non sono infatti emerse differenze significative rispetto al placebo e tra le diverse formulazioni di contraccettivi ormonali orali comunemente impiegati. Una delle possibili spiegazioni ai risultati ottenuti negli studi epidemiologici precedenti è piuttosto da ricercarsi nelle abitudini alimentari e negli stili di vita: l aumento di peso è infatti frequente fra le giovani donne, soprattutto nel periodo dell adolescenza quando inizia l assunzione della pillola. 10 Tumori Una delle principali preoccupazioni legata all uso dei contraccettivi ormonali combinati è quella del rischio di tumore di endometrio, cervice uterina, ovaio e mammella. Tale preoccupazione è da attribuirsi alle proprietà proliferative dell estrogeno. Una metanalisi di 54 studi pubblicata su Lancet nel 96 con casi e controlli aveva trovato un aumento del 24% del rischio di tumore della mammella nelle donne che avevano fatto uso di contraccettivi ormonali orali nei 10 anni precedenti. Il rischio era più alto per le donne di età inferiore ai 20 anni e in quelle che avevano iniziato i contraccettivi prima della nascita del primo figlio, periodo nel quale il tessuto della mammella potrebbe essere maggiormente sensibile all effetto di agenti cancerogeni. 19 Questi risultati, che avevano comunque trovato un rischio assoluto molto basso, erano basati sui vecchi contraccettivi contenenti dosi di estrogeno elevate. Il rischio di tumore alla mammella è stato escluso invece dagli studi epidemiologici più recenti, che non hanno rilevato alcun rischio associato a età di inizio dell assunzione, durata e tipo di contraccettivo assunto. Anche la correlazione tra mortalità per tumore della mammella e uso di contraccettivi ormonali è stata esclusa dagli studi più recenti. 11,

13 Alcuni studi hanno trovato un effetto protettivo dei contraccettivi combinati sul cancro dell ovaio e dell endometrio (riduzione dell incidenza del 50% che si mantiene per 15 anni dopo sospensione del contraccettivo) attribuito all effetto del progestinico, che si contrappone alle proprietà proliferative dell estrogeno. Secondo dati ancora preliminari i contraccettivi combinati potrebbero avere anche effetti protettivi sul cancro del colon-retto Condizioni per le quali l uso dei contraccettivi ormonali è controindicato 1-3 allattamento al seno da meno di 6 settimane dopo il parto fumo: più di 15 sigarette in donne di età >35 anni obesità (indice di massa corporea 40) cardiopatia ischemica ictus cerebrale valvulopatia cardiaca complicata (ipertensione polmonare, fibrillazione atriale, pregressa endocardite batterica subacuta) pressione arteriosa 160/95 mmhg ipertensione con danno vascolare trombosi venosa profonda / embolia polmonare pregressa o in atto interventi di chirurgia maggiore con immobilizzazione prolungata emicrania con sintomi neurologici focali diabete con complicazioni vascolari o di durata >20 anni carcinoma della mammella in atto cirrosi scompensata epatiti virali in atto tumori del fegato Bibliografia 1. Amy JJ, Tripathi V. Contraception for women: an evidence based overview. Br Med Journal 2009;339:b La Contraccezione. Linee guida per la pratica clinica. ASL n2 dell Umbria, WHO World Health Organization: Medical eligibility criteria for contraceptive use.-- 3rd ed. health/publicatios/mec/mec.pdf 4. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, et al Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;339:b van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP,et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. Br Med Journal 2009;339:b Parkin L, Sharples K, Hernandez RK, et al. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. Br Med Journal 2011;342:d Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. Br Med Journal 2011;342:d European Medicines Agency. Benefits of Diane 35 and generics outweigh risks in specific patient group.european Medicines Agency news_detail_ jsp&mid=wc0b01ac058004d5c1 9. Focus FArmacovigilanza. Contraccettivi e rischio tromboembolico: pesano molte variabili. Focus Famracovigilanza Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA,et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev. 2011; Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346: Kahlenborn C, Modugno F, Potter DM, et al. Oral Contraceptives and Breast Cancer. Mayo Clinic Proceedings 2008 ; 7: Fernandez E, La Vecchia C, Balducci A, et al.: Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis.br J Cancer 2001;84: Martinez ME, Grodstein F, Giovannucci E, et al. A prospective study of reproductive factors, oral contraceptive use and risk of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev 1997; 6: La Vecchia C, Altieri A, Franceschi S. Oral contraceptive and cancer. An update. Drug Saf 2001; 24:

14 5. Quali sono le interazioni con gli altri farmaci? Punti chiave Principali interazioni In sintesi In linea di massima occorre evitare l assunzione dei contraccettivi ormonali insieme a farmaci che alterano la flora batterica intestinale (per esempio antibiotici). In corso di terapia antibiotica e anche nelle 4 settimane successive è pertanto opportuno utilizzare un metodo di barriera al fine di limitare il rischio di gravidanze indesiderate. Va inoltre evitata la somministrazione contemporanea con farmaci in grado di aumentare il metabolismo epatico dell etinilestradiolo, come per esempio antiepilettici (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina), barbiturici, griseofulvina, iperico (erba S. Giovanni) e terapie antiretrovirali per il trattamento dell HIV. L assenza di studi clinici ed epidemiologici sul problema delle interazioni nelle donne che assumono la pillola anticoncezionale non permette di definire con precisione la rilevanza clinica di questo problema. Tuttavia, sulla base dei casi riportati in letteratura e dei meccanismi farmacologici alla base delle potenziali interazioni, è possibile fornire raccomandazioni generali per limitare il rischio di associazioni che riducano l efficacia contraccettiva della pillola. In particolare l efficacia si riduce in caso di assunzione concomitante di farmaci in grado di alterare la flora batterica intestinale. L etinilestradiolo subisce infatti un ampio metabolismo di primo passaggio (a livello epatico) che porta alla formazione di un composto coniugato inattivo. La forma inattiva di etinilestradiolo viene poi idrolizzata dalla flora batterica intestinale che ripristina la forma libera e attiva, instaurando in questo modo un circolo entero-epatico che garantisce adeguati livelli plasmatici di etinilestradiolo, utili a garantire l effetto contraccettivo desiderato. L alterazione della flora batterica intestinale, tipico della maggior parte degli antibiotici e soprattutto di quelli ad ampio spettro, comporta un alterazione del circolo entero-epatico ed è quindi potenzialmente in grado di influire sul normale riassorbimento della forma attiva dell etinilstradiolo. Alcuni antibiotici come la rifampicina e la rifabutina sono anche in grado di aumentare la sintesi degli enzimi epatici che metabolizzano e inattivano l etinilestradiolo e sono pertanto a maggior rischio di interazioni. Per le altre classi di antibiotici il rischio sembra essere ridotto, ma non può essere escluso. In corso di terapia antibiotica e anche nelle 4 settimane successive è pertanto opportuno utilizzare un metodo di barriera al fine di limitare il rischio di gravidanze indesiderate. Gravidanze indesiderate sono inoltre possibili nelle donne in trattamento con farmaci in grado di aumentare in maniera consistente il metabolismo epatico dell etinilestradiolo, come per esempio alcuni antiepilettici (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina), barbiturici, griseofulvina, iperico (erba S. Giovanni) e terapie antiretrovirali per il trattamento dell HIV (vedi tabella 3 a pagina seguente). Anche in questi casi è opportuno associare un metodo contraccettivo di barriera. E opportuno fare inoltre attenzione a evitare l assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo, che potrebbe ridurre il metabolismo dell etinilestradiolo, aumentando il rischio di effetti indesiderati e in particolare di tromboembolia venosa (soprattutto nelle donne che hanno altri fattori di rischio). 1,2-14 -

15 Tabella 3. Farmaci a rischio di interazione con i contraccettivi ormonali combinati Farmaco interagente Effetto Note Barbiturici, primidone, antiepilettici (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, topiramato), modafinil, griseofulvina, antiretrovirali, antibiotici (rifampicina, rifabutina) lamotrigina ciclosporina diuretici risparmiatori di potassio riduzione dell effetto contraccettivo riduzione dell effetto terapeutico della lamotrigina aumento della concentrazione e degli effetti indesiderati della ciclosporina rischio di iperpotassiemia con i contraccettivi contenenti drospirenone durante la co-somministrazione usare un ulteriore metodo contraccettivo, per esempio un metodo di barriera monitorare la risposta terapeutica alla lamotrigina e il rischio di convulsioni; se necessario aumentare le dosi si sconsiglia la co-somministrazione, qualora sia indispensabile, monitorare i livelli plasmatici di ciclosporina preferire l utilizzo di contraccettivi ormonali combinati contenenti un diverso progestinico Bibliografia 1. Amy JJ, Tripathi V. Contraception for women: an evidence based overview. Br Med Journal 2009;339:b Agenzia italiana del farmaco. Guida all uso dei farmaci. Elsevier-Masson 2006;