Linfoma della zona marginale extranodale (LZME)
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1 Linfoma della zona marginale extranodale (LZME)
2 Mantello Centro germinativo Zona marginale Corpuscoli del Malpighi e placche del Peyer
3 MALT = Mucosa-Associated Lymphoid Tissue MALT congenito MALT acquisito
4 MALT acquisito Cute Gh. salivari: S. di Sjoegren Tiroide: Hashimoto Polmone: LIP Stomaco MALT congenito Placche del Peyer dell intestino
5 Ag Ac Altre sedi MALT Mucosa B-linfocito Muscolaris mucosae Sottomucosa Muscolare propria Sierosa 98% Linfonodo regionale 2% Dotto toracico Sistema di ricircolo basato su rapporto fra homing receptor a4b7 e molecola di adesione MAdCAM-1
6 La forma più interessante di linfoma extranodale di derivazione dalla zona marginale è quella gastrica, la quale mostra delle chiare correlazioni istogenetiche con l infezione da Helicobacter Pylori. Essa rappresenta un modello, in quanto altri patogeni sembrano coinvolti a livello cutaneo (Borrelia Burgdoferi), oculare (Chlamydia psittaci), polmonare (Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis) ed intestinale (Campylobacter jejuni).
7 LZM gastrico e Helicobacter Pylori
8 LZM gastrico e HP L infezione induce la formazione del MALT acquisito, che è responsabile anche di fenomeni autoimmuni. Spesso è sostenuta dal ceppo CagA +, che è più virulento, determinando secrezione di IL-8 da parte degli epiteli attivazione neutrofili & probabilità di danno genomico nei linfociti B. Concomita in oltre il 95% dei casi di linfoma.
9 MALT acquisito gastrico ed infezione da HP
10 Evidenze epidemiologiche Aree con infezione da HP endemica 15-20% dei linfomi
11 Evidenze sperimentali Le cellule linfomatose crescono spesso in coltura in presenza dello Helicobacter pylori e dei T-linfociti (sistema CD40 - CD40 ligando/cd153): DIPENDENZA DAL MICROAMBIENTE!
12 LZM gastrico: Clinica Persistenza nella sede di esordio per lungo tempo. Disseminazione (tardiva) a: linfoghiandole loco-regionali corpuscoli del Malpighi midollo osseo (5-10%) Regressione nel 50% dei Pazienti con l antibioticoterapia utilizzata per l eradicazione dello HP.
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14 LZM gastrico: Morfologia Citologia: Forme a piccole cellule: centrocito-simili, monocitoidi, immunocito-simili, con marcata differenziazione plasmacellulare. Quota blastica: < 10% - clusters - 20% > Unica forma per la quale usare la dizione linfoma MALT.
15 Cc-simile Monocitoide Ic-simile Plasmacellulare IPSID: Immuno-Proliferative Small Intestine Disease o linfoma mediterraneo = LZM a marcata differenziazione plasmacellulare con sintesi della sola catena leggera alfa; possibile evoluzione a LGCBD, IB.
16 Architettura: crescita: peri-follicolare, diffusa, colonizzazione dei follicoli, multi-focalità, lesioni linfo-epiteliali. Profondità infiltrato: mucosa/sottomucosa = regr. + muscolare propria = regr. - eco-endoscopia.
17 Valutazione regressione: istologia (più attendibile di PCR); tempo richiesto: 2-14 mesi.
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19 LZM gastrico: Fenotipo Marcatori B + CD10 - /bcl-6 - IgM + (s/c) monotipiche CD5 - /ciclina D1 - bcl-2 +/-debole IgD - CD23 - IRTA-1 +parziale Contenuto piuttosto elevato di linfociti T (CD4 + )
20 CD79a kappa lambda CD3 CD4 IRTA1
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22 LZM gastrico: Genotipo 1) riarrangiamento clonale dei geni che codificano per le Ig; 2) frequenti mutazioni somatiche dei geni IgV H, raramente ongoing (stadi iniziali).
23 RER+ t(11;18) +3 p53 mutato c-myc mutato Infezione cronica da HP Cellule B autoreattive Clone abnorme cellule T Stimolazione antigenica diretta t(1;14) bcl10 mutato P53 inattivato p16 deleto c-myc mutato Linfoma MALT iniziale Linfoma MALT tardivo HP dipendente HP indipendente diffusione t(8;14) LGCBD Isaacson PG, 1998
24 Extranodal Marginal Zone Lymphoma Wotherspoon criteria can be used to identify which clonal B cell proliferations are diagnostic of gastric ENMZL Successful treatment with antibiotics does not preclude a lymphoma diagnosis Similarly, primary cutaneous MZL is a clonal disorder with risk of recurrence despite excellent long-term survival Labeling it a LPD rather than lymphoma may result in lack of follow up Is this a problem? Gastric DLBCL should be evaluated for H. pylori
25 LZM gastrico e traslocazioni t(11;14) assente t(14;18) assente t(1;14) ricorrente t(11;18) ricorrente +3 ricorrente
26 t(1;14)(p22;q32) Causa sovra-espressione del gene BCL-10, che si complessa con CARD e MALT1. Il complesso tramite IKK stimolato da CD40 attiva il sistema NF-kappaB, con protezione dall apoptosi e spinta proliferativa. Fattore importante in termini di linfomagenesi. Aberrazione piuttosto infrequente.
27 BCR BCL10 CARD10 MALT1 IKKg IKKa IKKb CD40 NFkB BCL10 Nucleus
28 Centro germinativo Linfoma MALT t(1;14) - t(11;18) - BCL10 Linfoma MALT con t(1;14) + BCL10 Linfoma MALT con t(11;18) +(-) BCL10 BCL10
29 t(11;18)(q21;q21) Causa espressione del trascritto chimerico API2/MALT1 e della proteina Bcl-10 (a livello nucleare). Protegge dall apoptosi (bloccando il sistema CD40/CD40L). Presente in oltre il 35% dei linfomi gastrici. Si associa alle forme HP-indipendenti e HP-negative, che non regrediscono, ma neppure si trasformano, anche se tendono ad infiltrare profondamente ed a diffondere. I casi che portano la t(11;18) non hanno ulteriori aberrazioni.
30 BCR BCL10 MALT1 CARD10 (API2-MALT1) IKKg IKKa IKKb CD40 NFkB BCL10 Nucleus
31 RER +? t(11;18) API2/MALT1 Infezione cronica da HP Cellule B autoreattive Clone abnorme Linfoma MALT cellule T Stimolazione antigenica diretta Insensibile alla terapia eradicante Proteina chimerica Du Q-M et al, 2002
32 t(14;18)(q32;q21) La traslocazione differisce da quella osservata nel LF: infatti, coinvolge I geni che codificano per la regione variabile delle catene pesanti delle Ig ed il gene MALT1. Sembra anch essa causare protezione nei confronti dell apoptosi e resistenza all antibiotico-terapia. Presente in una P% ancora indefinita di linfomi gastrici.
33 BCR BCL10 CARD10 IgV H MALT1 IKKg IKKa IKKb CD40 NFkB BCL10 Nucleus
34 RER +? t(14;18) IgV H /MALT1 Infezione cronica da HP Cellule B autoreattive Clone abnorme Linfoma MALT cellule T Stimolazione antigenica diretta Insensibile alla terapia eradicante
35 Frequency of genetic aberrations in 255 MALT lymphomas 13.5% 41.6% None t(11;18) t(14;18) t(1;14) t(3;14) +3/ % 9.9% 1.6% Streubel et al., Leukemia 2004, %
36 Cases with MALT1 translocations: high expression of MALT1 and RARA Cases with plasmacytic differentiation: high expression of FKBP11 Cases with high expression of RGS13: trisomy 3
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38 Nodal Marginal Zone Lymphoma and Lymphoplasmacytic Lymphoma MYD88 L265P can distinguish LPL (70-100%) from MZL (0-20%) Frequency in MZL may be overstated. Who to test for MYD88 L265P? Classic WM diagnosis, testing likely will add little. Small B-cell lymphoma with plasmacytic differentiation, where LPL and other small B-cell lymphomas are in the differential diagnosis should be tested.
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