Linfoma della zona marginale extranodale (LZME)

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1 Linfoma della zona marginale extranodale (LZME)

2 Mantello Centro germinativo Zona marginale Corpuscoli del Malpighi e placche del Peyer

3 MALT = Mucosa-Associatedssociated Lymphoid Tissue MALT congenito MALT acquisito

4 MALT acquisito Cute Gh.. salivari: S. di Sjoegren Tiroide: Hashimoto Polmone: LIP Stomaco MALT congenito Placche del Peyer dell intestino

5 Ag Ac Altre sedi MALT Mucosa Muscolaris mucosae Sottomucosa Muscolare propria Sierosa B-linfocito 98% Linfonodo regionale 2% Dotto toracico Sistema di ricircolo basato su rapporto fra homing receptor α4β7 7 e molecola di adesione MAdCAM-1

6 La forma più interessante di linfoma extranodale di derivazione dalla zona marginale è quella gastrica, la quale mostra delle chiare correlazioni istogenetiche con l infezione l da Helicobacter Pylori. Essa rappresenta un modello, in quanto altri patogeni sembrano coinvolti a livello cutaneo (Borrelia Burgdoferi), oculare (Chlamydia( psittaci), polmonare (Chlamydia( pneumoniae, Chlamydia trachomatis) ) ed intestinale (Campylobacter jejuni).

7 LZM gastrico e Helicobacter Pylori

8 LZM gastrico e HP L infezione induce la formazione del MALT acquisito, che è responsabile anche di fenomeni autoimmuni. Spesso è sostenuta dal ceppo CagA +, che è più virulento, determinando secrezione di IL-8 8 da parte degli epiteli attivazione neutrofili & probabilità di danno genomico nei linfociti B. Concomita in oltre il 95% dei casi di linfoma.

9 MALT acquisito gastrico ed infezione da HP

10 Evidenze epidemiologiche Aree con infezione da HP endemica 15-20% dei linfomi

11 Evidenze sperimentali Le cellule linfomatose crescono spesso in coltura in presenza dello Helicobacter pylori e dei T-linfociti T (sistema CD40 - CD40 ligando/cd153): DIPENDENZA DAL MICROAMBIENTE!

12 LZM gastrico: Clinica Persistenza nella sede di esordio per lungo tempo. Disseminazione (tardiva) a: linfoghiandole loco-regionali corpuscoli del Malpighi midollo osseo (5-10%) Regressione nel 50% dei Pazienti con l antibioticol antibiotico- terapia utilizzata per l eradicazione l dello HP.

13 LZM gastrico: Morfologia Citologia: Forme a piccole cellule: centrocito-simili simili, monocitoidi, immunocito-simili simili, con marcata differenziazione plasmacellulare. Quota blastica: < 10% - clusters - 20% > Unica forma per la quale usare la dizione linfoma MALT.

14 Cc-simile Monocitoide Ic-simile Plasmacellulare IPSID: Immuno-Proliferative Small Intestine Disease o linfoma medi- terraneo = LZM a marcata differen- ziazione plasmacellulare con sinte- si della sola catena leggera alfa; possibile evoluzione a LGCBD, IB.

15 Architettura: crescita: peri-follicolare, diffusa, colonizzazione dei follicoli, multi-focalit focalità, lesioni linfo-epiteliali epiteliali. Profondità infiltrato: mucosa/sottomucosa = regr. + muscolare propria = regr. - eco-endoscopia. endoscopia.

16 Valutazione regressione: istologia (più attendibile di PCR); tempo richiesto: mesi.

17 LZM gastrico: Fenotipo Marcatori B + IgM + (s/c) monotipiche bcl-2 +/-debole CD10 - /bcl-6 - CD5 - /ciclina D1 - IgD - CD23 - IRTA-1/MUM 1/MUM-2 +parziale Contenuto piuttosto elevato di linfociti T (CD4 + )

18 CD79a kappa lambda CD3 CD4 IRTA1

19 LZM gastrico: Genotipo 1) riarrangiamento clonale dei geni che codificano per le Ig; 2) frequenti mutazioni somatiche dei geni IgV H, raramente ongoing (stadi iniziali).

20 RER+ t(11;18) +3 p53 mutato c-myc mutato Infezione cronica da HP Cellule B autoreattive Clone abnorme cellule T Stimolazione antigenica diretta t(1;14) bcl10 mutato P53 inattivato p16 deleto c-myc mutato t(8;14) Linfoma MALT iniziale Linfoma MALT tardivo LGCBD HP dipendente HP indipendente diffusione Isaacson PG, 1998

21 LZM gastrico e traslocazioni t(11;14) t(14;18) t(1;14) t(11;18) assente assente ricorrente ricorrente ricorrente +3 ricorrente

22 t(1;14)(p22;q32) Causa sovra-espressione del gene BCL-10 10,, che si complessa con CARD e MALT1. Il complesso tramite IKK stimolato da CD40 attiva il sistema NF-kappaB, con protezione dall apoptosi apoptosi e spinta proliferativa. Fattore importante in termini di linfomagenesi. Aberrazione piuttosto infrequente.

23 BCR BCL10 MALT1 CARD10 (API2-MALT1) IKKγ IKKα IKKβ CD40 NFκB BCL10 Nucleus

24 Centro germinativo Linfoma MALT t(1;14) - t(11;18) - BCL10 Linfoma MALT con t(1;14) + BCL10 Linfoma MALT con t(11;18) +(-) BCL10 BCL10

25 t(11;18)(q21;q21) Causa espressione del trascritto chimerico API2/MALT1 e della proteina Bcl-10 (a livello nucleare). Protegge dall apoptosi apoptosi (bloccando il sistema CD40/CD40L). Presente in oltre il 35% dei linfomi gastrici. Si associa alle forme HP-indipendenti e HP-negative, che non regrediscono, ma neppure si trasformano, anche se tendono ad infiltrare profondamente ed a diffondere. I casi che portano la t(11;18) non hanno ulteriori aberrazioni.

26 BCR BCL10 MALT1 CARD10 (API2-MALT1) IKKγ IKKα IKKβ CD40 NFκB BCL10 Nucleus

27 Centro germinativo Linfoma MALT t(1;14) - t(11;18) - BCL10 Linfoma MALT con t(1;14) + BCL10 Linfoma MALT con t(11;18) +(-) BCL10 BCL10

28 RER +? t(11;18) API2/MALT1 Infezione cronica da HP Cellule B autoreattive Clone abnorme Linfoma MALT cellule T Stimolazione antigenica diretta Insensibile alla terapia eradicante Proteina chimerica Du Q-M Q et al, 2002

29 t(14;18)(q32;q21) La traslocazione differisce da quella osservata nel LF: infatti, coinvolge I geni che codificano per la regione variabile delle catene pesanti delle Ig ed il gene MALT1. Sembra anch essa causare protezione nei confronti dell apoptosi e resistenza all antibiotico antibiotico-terapia. terapia. Presente in una P% ancora indefinita di linfomi gastrici.

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31 BCR IgV H BCL10 MALT1 CARD10 (IgH-MALT1) IKKγ IKKα IKKβ CD40 NFκB BCL10 Nucleus

32 RER +? t(14;18) IgV H /MALT1 Infezione cronica da HP Cellule B autoreattive Clone abnorme Linfoma MALT cellule T Stimolazione antigenica diretta Insensibile alla terapia eradicante

33 Frequency of genetic aberrations in 255 MALT lymphomas 13.5% 41.6% None t(11;18) +3/ +18 t(14;18) t(1;14) t(3;14) 10.8% 9.9% 1.6% Streubel et al., Leukemia 2004, %

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35 Cases with MALT1 translocations: high expression of MALT1 and RARA Cases with plasmacytic differentiation: high expression of FKBP11 Cases with high expression of RGS13: trisomy 3

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