Siamo certi che tutti i pazienti con fibrillazione atriale e CHA 2 DS 2 -VASc score 1 debbano essere anticoagulati?

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1 EDITORIALE Siamo certi che tutti i pazienti con fibrillazione atriale e CHA 2 DS 2 -VASc score 1 debbano essere anticoagulati? Giuseppe Di Pasquale, Silvia Zagnoni U.O. Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna G Ital Cardiol 2015;16(11): Il rischio di ictus nella fibrillazione atriale (FA) non è omogeneo e varia dallo 0.4% al 12% per anno. Numerosi score per la stratificazione del rischio tromboembolico sono stati proposti negli ultimi 10 anni e il CHA 2 DS 2 -VASc score, che rappresenta un evoluzione del CHADS 2 score, è quello che si è imposto nella pratica clinica dopo il suo recepimento da parte delle più recenti linee guida della FA 1. Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) 2012 raccomandano la terapia anticoagulante orale (TAO) nei pazienti di sesso maschile con CHA 2 DS 2 -VASc 1 e nelle donne con score 2 2. Le linee guida nord-americane AHA/ACC/HRS 2014 raccomandano la TAO per i pazienti con FA di entrambi i sessi con CHA 2 DS 2 -VASc 2, mentre non raccomandano una specifica strategia terapeutica nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc 1, lasciando al clinico la scelta tra anticoagulazione, aspirina o nessuna terapia 3. Nel corso della stesura delle linee guida italiane AIAC sulla FA le indicazioni per la TAO nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc 1 sono state oggetto di ampio dibattito e la posizione finale è stata quella di una raccomandazione di classe IIb, un down - grade rispetto al livello di raccomandazione IIa delle linee guida ESC 4. Le linee guida ESC sottolineano tuttavia che nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc 1 le decisioni per la TAO con antagonisti della vitamina K (AVK) o nuovi anticoagulanti orali (NAO) dovrebbero essere prese valutando anche il rischio emorragico e le preferenze del paziente. Le linee guida ESC 2012 ampliano di fatto le indicazioni alla TAO che risulta raccomandata in oltre il 90% dei pazienti con FA indipendentemente dal pattern (parossistica, persistente, permanente). È verosimile che questo ampliamento delle indicazioni alla TAO sia stato in parte incoraggiato dall avvento dei NAO che rendono la TAO nei pazienti con FA più accessibile e più sicura. La disponibilità dei NAO avrebbe in qualche modo fatto abbassare il livello dell asticella decisionale per la TAO, rendendola disponibile per un più ampio numero di pazienti 5. Voci maligne adombrano tuttavia il sospetto di conflitti di interesse degli estensori delle linee guida con le industrie produttrici dei NAO ovviamente interessate ad un ampliamento della popolazione dei pazienti con FA da considerare per la prescrizione della TAO Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Giuseppe Di Pasquale U.O. Cardiologia, Ospedale Maggiore, Largo Bartolo Nigrisoli 2, Bologna giuseppe.dipasquale@ausl.bo.it È necessario inoltre considerare che i pazienti con FA e CHA 2 DS 2 -VASc 1 non rappresentano una categoria omogenea. A titolo di esempio basti considerare due ipotetici scenari: uomo di 64 anni con ipertensione arteriosa severa e ipertrofia ventricolare sinistra con FA permanente e uomo di 54 anni con ipertensione arteriosa lieve e due episodi anamnestici di FA parossistica di breve durata. Entrambi i pazienti hanno un CHA 2 DS 2 -VASc score 1 per la presenza di ipertensione, indipendentemente dal pattern della FA. Recentemente il dogma che la FA parossistica comporti lo stesso rischio tromboembolico della FA persistente e permanente è stato messo in discussione. È inoltre emersa l evidenza che la frequenza e la durata degli episodi di FA, il cosiddetto burden di FA, abbia un peso importante nel determinare il rischio tromboembolico del singolo paziente 6,7. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE L utilizzo di score di rischio per definire l indicazione alla TAO è ormai consolidato nelle principali linee guida internazionali. Il sistema CHADS 2 score inizialmente utilizzato si basa sulla valutazione di cinque parametri: scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa, età 75 anni, diabete mellito (1 punto) e anamnesi di pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) (2 punti). Dal 2010 è stato introdotto il punteggio CHA 2 DS 2 -VASc, validato attraverso studi retrospettivi di registro e di popolazione, che meglio definisce il rischio soprattutto nelle fasce di basso punteggio CHADS 2, consentendo di individuare pazienti con FA a rischio tromboembolico veramente basso (Tabella 1) 1,8-12. Il CHA 2 DS 2 -VASc score introduce nuove variabili rispetto a quelle tradizionali (sesso femminile, malattia vascolare intesa come pregresso infarto, arteriopatia periferica o placche aortiche) ed assegna un punto per età 65 anni e due punti per età 75 anni e pregresso ictus/tia 1. Con questo metodo di stratificazione del rischio tromboembolico è possibile identificare pazienti a basso rischio (CHA 2 DS 2 -VASc =0) che certamente non si beneficerebbero della TAO e riclassificare i pazienti con CHADS 2 =0 che invece possiedono fattori di rischio aggiuntivi (CHA 2 DS 2 -VASc 1 o 2) per i quali attualmente viene consigliata la TAO. Le più recenti linee guida ESC raccomandano l utilizzo della TAO per pazienti con punteggio CHA 2 DS 2 -VASc 1, purché l unico fattore di rischio non sia il sesso femminile 2. L applicazione di queste raccomandazioni nella pratica clinica tuttavia solleva spesso delle perplessità nella valutazione del bilancio rischio-beneficio della TAO nel singolo paziente con score CHA 2 DS 2 -VASc 1 ed è argomento di discussione nella comunità scientifica

2 ANTICOAGULAZIONE NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE CON CHA 2 DS 2 -VASC 1 Tabella 1. Incidenza di ictus per anno stratificata per punteggio CHA 2 DS 2 -VASc. Lip et al. 1 Olesen et al. 8 Coppens et al. 9 Friberg et al. 11 Lip et al. 10 Lip et al Terapia No TAO (ASA 74%) No TAO (ASA 34%) ASA ± clopidogrel Nessuna terapia Nessuna terapia Gruppo No terapia CHA 2 DS 2 -VASc ( ) - - 0,37 c 0.55 e ( ) 2.01 ( ) 0.9 ( ) b 1.55 d 1.34 e ( ) 3.71 ( ) 2.0 ( ) ( ) 5.92 ( ) 2.4 ( ) a ( ) 9.27 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ASA, acido acetilsalicilico; TAO, terapia anticoagulante orale. a rischio per punteggio 3-4; b incidenza di solo ictus ischemico; c rischio per intention-to-treat (ITT) e continued treatment (CT): 0.37% e 0.49%; d rischio per ITT: 1.55%, CT: 1.46; e follow-up a 5 anni. In un analisi sui 4670 pazienti con CHADS 2 score 1 randomizzati a trattamento antiaggregante piastrinico con aspirina associata o meno a clopidogrel negli studi ACTIVE-W, ACTIVE-A e AVERROES i pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc score 1 costituivano il 26%. Per questi pazienti il rischio tromboembolico è risultato particolarmente basso (intorno all 1%), tanto da far porre agli stessi autori il dubbio dell appropriatezza di una eventuale terapia anticoagulante in considerazione del bilancio rischio-beneficio 9. Il rischio tromboembolico nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc score 1 varia in maniera anche significativa nelle diverse serie di pazienti presi in considerazione ed è stato in parte ridimensionato in alcuni studi recentemente pubblicati. I dati di validazione del punteggio CHA 2 DS 2 -VASc ricavati dagli studi di popolazione effettuati sul registro danese, sono stati in parte confermati in una recente analisi su pazienti. Nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc 1 (o 2 se di sesso femminile) non trattati è stato documentato un rischio di ictus pari a 1.55% a 1 anno. Nello stesso gruppo il rischio emorragico al termine del follow-up è risultato pari a 1.51% nei pazienti non trattati, 1.74% nei pazienti trattati con aspirina e 2.19% nei pazienti in TAO, dato non trascurabile se si considera il rischio tromboembolico relativamente basso 10. Un recente studio condotto da Friberg et al. 11 ha valutato invece l impatto della definizione utilizzata per valutare gli eventi tromboembolici. Analizzando in modo retrospettivo pazienti non trattati con FA e punteggio CHA 2 DS 2 - VASc 1 del registro nazionale svedese e restringendo l analisi al solo ictus ischemico (escludendo TIA, ictus indeterminato, embolia sistemica e tromboembolia polmonare), il rischio di ictus annuo è risultato % nelle donne con CHA 2 DS 2 -VASc 2 e % negli uomini con CHA 2 DS 2 -VASc 1, ponendo questi pazienti in una condizione di beneficio clinico netto potenzialmente sfavorevole in caso di TAO 11. In vari studi di popolazione si è evidenziato come i fattori di rischio inseriti nel CHA 2 DS 2 -VASc score non hanno uguale peso nella stratificazione del rischio tromboembolico (Tabella 2) 2. In un recente lavoro, Olesen et al. 14 hanno evidenziato come risulti essere più elevata l incidenza di eventi correlata a fattori di rischio come il diabete e l età, rispetto agli altri fattori CHA 2 DS 2 -VASc considerati singolarmente. Analogamente una recente analisi su un ampia popolazione di pazienti non anticoagulati di sesso maschile con CHA 2 DS 2 -VASc 1 o di sesso Tabella 2. Hazard ratio all analisi multivariata per i fattori di rischio di ictus. HR (IC 95%) Età (anni) < (riferimento) ( ) ( ) Sesso femminile 1.17 ( ) Pregresso ictus 2.81 ( ) Patologia vascolare 1.14 ( ) Pregresso infarto 1.09 ( ) Pregresso bypass aortocoronarico 1.19 ( ) Arteriopatia periferica 1.22 ( ) Ipertensione arteriosa 1.17 ( ) Scompenso cardiaco (storia di) 0.98 ( ) Diabete mellito 1.19 ( ) HR, hazard ratio; IC, intervallo di confidenza. Modificata da Camm et al. 2. femminile con CHA 2 DS 2 -VASc 2, proveniente dai dati del registro del National Health Insurance Research Database di Taiwan, ha documentato come in pazienti con un solo fattore di rischio il rischio di ictus sia significativamente più elevato nei soggetti che acquisivano tale punteggio per età anni (hazard ratio [HR] 3.08) e per diabete mellito (HR 2.65) 15. Uno studio recente effettuato sulla popolazione danese, utilizzando un diverso modello di valutazione del beneficio clinico netto ha confermato l assenza di vantaggio nell utilizzo di TAO nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc =0 e ha mostrato una superiorità della terapia con warfarin rispetto al non trattamento nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc 1 nel follow-up ad 1 anno, mentre in quello a 5 anni il beneficio, pur rimanendo a favore della TAO, si avvicina alla neutralità 12. BILANCIO RISCHIO-BENEFICIO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE NEI PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE E CHA 2 DS 2 -VASc 1: COME RENDERE PIÙ ACCURATA LA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO I pazienti con FA e CHA 2 DS 2 -VASc 1 non hanno tutti lo stesso rischio tromboembolico. È proponibile pertanto un ulteriore 609

3 G DI PASQUALE, S ZAGNONI stratificazione del rischio al loro interno, utilizzando parametri non compresi nello score. L insufficienza renale è tra i fattori di rischio noti per aumentare il rischio tromboembolico nei pazienti con FA. Piccini et al. 16 hanno validato nella popolazione dello studio ROCKET- AF e ATRIA uno score di rischio comprendente la valutazione della clearance della creatinina (R 2 CHADS 2 ): l inclusione del fattore clearance <60 ml/min è risultata un potente predittore di ictus nei pazienti con FA, consentendo la riclassificazione del 6.2% dei pazienti precedentemente valutati a basso rischio con il CHA 2 DS 2 -VASc score. Il pattern della FA (parossistica, persistente, permanente) non è mai stato incluso nella stratificazione del rischio tromboembolico della FA raccomandata dalle linee guida. L utilizzo della TAO nella pratica clinica è costantemente più basso nei pazienti con FA parossistica rispetto a quelli con FA persistente o permanente 17. Questo comportamento è stato sempre considerato inappropriato e stigmatizzato dalle linee guida e dalle iniziative educazionali delle società scientifiche. Esistono tuttavia evidenze recenti che mettono in discussione il postulato dell equivalenza del rischio tromboembolico associato ai diversi pattern di FA. Vanassche et al. 18 in un lavoro recente accompagnato da uno stimolante editoriale di commento 19 hanno analizzato l incidenza di ictus ed embolia sistemica in 6563 pazienti con FA trattati con aspirina negli studi ACTIVE-A e AVERROES. L incidenza annuale di ictus ischemico è stata 2.1%, 3.0% e 4.2% rispettivamente per la FA parossistica, persistente e permanente, con un HR aggiustato di 1.83 (p<0.001) per la FA permanente vs la parossistica e 1.44 (p=0.02) per la FA persistente vs la parossistica. Un altra analisi recente effettuata all interno dello studio ROCKET-AF ha dimostrato che i pazienti con FA persistente hanno avuto un incidenza più elevata di ictus ed embolia sistemica (2.18 vs 1.73% per anno, p=0.048) e di mortalità totale (4.78 vs 3.52%, p=0.006). L incidenza di emorragie maggiori è stata simile e l incidenza di ictus nei due tipi di FA non è risultata differente in relazione al trattamento con rivaroxaban o warfarin. Tale rilievo è consistente in tutte le classi di rischio CHADS 2 score, anche se per i criteri di inclusione utilizzati nello studio, i pazienti con basso rischio tromboembolico non erano rappresentati in questa popolazione 20. È evidente che questi dati non impattano la gestione dei pazienti con FA a rischio tromboembolico moderato-alto per i quali il rapporto rischio-beneficio della TAO non è oggetto di discussione. Al contrario, nei pazienti con FA a basso rischio tromboembolico quali quelli con CHA 2 DS 2 -VASc 1 il pattern di FA, finora non preso in considerazione, potrebbe rendere più accurata la stratificazione del rischio tromboembolico, soprattutto se utilizzato in associazione ad altri marker come quelli ecocardiografici ed i biomarker infiammatori ed emocoagulativi. Nei pazienti con FA parossistica può essere valutato il burden dell aritmia, argomento per il quale esiste oggi un grande interesse ed un acceso dibattito. Diversi studi hanno correlato la durata degli episodi di FA parossistica con il rischio tromboembolico proponendo vari cut-off arbitrari di durata (6 min, 5.5h, 24h) al di sopra dei quali il rischio tromboembolico diventa significativo. In generale questi studi concordano nello stabilire un effetto dose-risposta, nel senso che durata e quantità maggiore di FA comportano un maggiore rischio di ictus. Lo studio condotto da Boriani et al. 6 su 568 pazienti con FA parossistica portatori di dispositivi (pacemaker DDDR con possibilità di registrare il tempo trascorso in FA giornalmente) ha di- mostrato un elevata sensibilità dello score CHA 2 DS 2 -VASc nella definizione del rischio tromboembolico, ma una ridotta specificità in particolare nei pazienti a basso rischio. Il modello che combina la valutazione del CHA 2 DS 2 -VASc score e del burden di FA ne aumenta sensibilmente la specificità (specificità 42%, C-statistic 0.91, p<0.0001). Questo studio conferma il dato riscontrato nella più ampia popolazione dello studio TRENDS. Lo studio prospettico condotto su oltre 3000 pazienti aveva riscontrato un rischio aumentato di ictus nei pazienti con episodi di FA parossistica della durata di almeno 5.5h, anche dopo aggiustamento per il profilo di rischio CHADS 2 (gruppo high AF burden ; HR 2.2) 21. Recentemente un analisi condotta sui dati provenienti da tre grandi studi prospettici (TRENDS, PANORAMA ed Italian Clinical Sevice Registry Project) ha analizzato pazienti senza FA permanente con dispositivo di cardiostimolazione impiantato. In questo gruppo per ogni ora di FA in più nelle 24h è stato dimostrato un aumento del 3% del rischio relativo di ictus 7. Il trasferimento di queste acquisizioni nella pratica clinica non è certamente semplice. Tuttavia ne deriva il messaggio che nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc 1 e sporadici episodi di FA parossistica le indicazioni alla TAO dovrebbero essere attentamente valutate nel singolo caso, considerando anche il burden aritmico. Un aiuto per il clinico nella definizione del rischio tromboembolico di un paziente con rischio medio-basso secondo i criteri CHA 2 DS 2 -VASc può venire dai dati di ECG, imaging e biomarker. Dal punto di vista dell ECG l impatto prognostico dell ipertrofia ventricolare sinistra è stato indagato sulla popolazione dello studio RE-LY. L ipertrofia ventricolare sinistra definita secondo i criteri ECG di Cornell (onda R in avl + onda S in V3 >2.0 mv nelle donne e >2.4 mv negli uomini) correla in modo statisticamente significativo con il rischio di ictus, di morte per causa cardiovascolare e mortalità per tutte le cause, indipendentemente dallo score di rischio. Inoltre, all analisi multivariata, l inserimento di questa variabile nella stratificazione del rischio tromboembolico aumenta il valore prognostico del CHA 2 DS 2 -VASc score 22. Avvalendosi delle diverse tecniche di imaging è possibile studiare sia le dimensioni che la funzione dell atrio sinistro, componente fondamentale nella patogenesi del cardioembolismo. Tra i fattori più noti correlati al rischio tromboembolico e alle recidive aritmiche vi è la dilatazione atriale sinistra, che può già essere efficacemente studiata con l ecocardiografia trans - toracica. L utilizzo dell ecocardiografia transtoracica nella definizione del rischio tromboembolico della FA è storicamente limitato alla valutazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, in quanto vi sono robuste evidenze sul contributo di questo parametro nell aumento del rischio. Nel CHA 2 DS 2 -VASc score una frazione di eiezione del ventricolo sinistro <40% viene utilizzata come surrogato per la definizione dello scompenso cardiaco come fattore di rischio tromboembolico. L ecocardiografia consente in realtà di rilevare altri parametri utili per la stratificazione del rischio tromboembolico, quali il volume atriale sinistro e la morfologia e funzione dell auricola sinistra Tra le tecniche ecocardiografiche di più recente introduzione per la valutazione della funzione atriale sinistra vi è lo strain e strain rate. Uno studio caso-controllo condotto su una piccola popolazione di pazienti con basso profilo di rischio tromboembolico ma che avevano presentato ictus o TIA, ha dimostrato nei pazienti con pregresso evento ischemico cerebrale la pre- 610

4 ANTICOAGULAZIONE NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE CON CHA 2 DS 2 -VASC 1 senza di valori di strain significativamente ridotti rispetto al gruppo senza eventi con uguale punteggio CHADS L auricola sinistra può essere più accuratamente esplorata attraverso l ecocardiografia transesofagea, in particolare se si utilizza l ecocardiografia transesofagea tridimensionale che permette una più precisa definizione della geometria e volume auricolare e ricostruzioni anatomiche molto accurate anche in casi di auricola plurilobata 23. Uno dei fenomeni associati alla trombosi dell auricola è la presenza di eco-contrasto spontaneo o effetto smoke. Questo fenomeno, legato alla bassa velocità di flusso a livello dell auricola sinistra, è attribuito alla formazione di microaggregati di cellule ematiche che, interagendo con le proteine plasmatiche, costituiscono un milieu favorente la formazione di trombi. La presenza di eco-contrasto spontaneo e la sua intensità correlano con riduzione di velocità di flusso, dilatazione atriale sinistra e incidenza di eventi tromboembolici 25. La risonanza magnetica costituisce uno strumento sempre più utilizzato per valutare le strutture cardiache. Per quanto riguarda l atrio sinistro nei pazienti con FA può fornire importanti informazioni non solo per l accuratezza della valutazione dimensionale e morfologica 26 ma anche per la possibilità di caratterizzazione tissutale. In studi caso-controllo eseguiti con valutazione volumetrica dell auricola sinistra mediante risonanza magnetica è stato dimostrato come nei pazienti con eventi tromboembolici vi fosse una maggiore dilatazione auricolare sinistra e come il rischio di ictus fosse particolarmente elevato nei soggetti con volume dell auricola sinistra 34 cm Anche l estensione della fibrosi dell atrio sinistro studiata alla risonanza magnetica correla in modo diretto con il rischio di trombosi dell auricola. Il rimodellamento atriale, inoltre, risulta aumentare con l aumento del punteggio CHA 2 DS 2 -VASc, dimostrando una stretta correlazione tra lo studio morfologico e la valutazione clinica 28. Diversi studi hanno analizzato il ruolo dei biomarker, sia come predittori della comparsa o recidiva di FA che come possibili indicatori di rischio tromboembolico. In uno studio condotto su 3120 pazienti appartenenti alla coorte dello studio Framingham tra i vari marker analizzati (peptide natriuretico cerebrale [BNP], D-dimero, proteina C-reattiva, omocisteina, renina, aldosterone, microalbuminuria) solo il BNP si è rivelato predittore della comparsa di FA nel follow-up 29. Relativamente alla stratificazione del rischio tromboembolico, in un analisi condotta sulla popolazione dello studio RE-LY troponina I e NTproBNP sono risultati fattori di rischio indipendenti per ictus e morte da tutte le cause 30. Per quanto riguarda i marker emocoagulativi, il D-dimero è stato proposto come fattore di rischio tromboembolico aggiuntivo e per monitorare pazienti ad alto rischio. In uno studio condotto in pazienti con FA non valvolare in TAO con un tempo nel Tabella 3. Stratificazione del rischio tromboembolico nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc 1 (o 2 se donne): fattori aggiuntivi da utilizzare nella valutazione clinica. Burden FA Monitoraggio ECG Holter Loop recorder Monitoraggio remoto in portatori di dispositivi ECG Ipertrofia ventricolare sinistra Imaging Effetto smoke intra-atriale e trombosi atriale sinistra Disfunzione atrio e auricola sinistra Placche aortiche complicate Disfunzione sistolica VS (FEVS <40%) Fibrosi atriale sinistra Biomarker e marker coagulativi Creatinina e GFR PCR, troponina, D-dimero Neuroimaging Lesioni ischemiche silenti alla RM Microbleed HITS al Doppler transcranico FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; GFR, velocità di filtrazione glomerulare; HITS, segnali transitori ad alta intensità; PCR, proteina C-reattiva; RM, risonanza magnetica; VS, ventricolo sinistro. range terapeutico adeguato è stato dimostrato che l incremento del D-dimero correlava sia con il profilo clinico, aumentando all aumentare del CHADS 2 score, che con il rischio di ictus 31. CONCLUSIONI Nei pazienti con FA e con CHA 2 DS 2 -VASc score 1 (CHA 2 DS 2 - VASc score 2 se donne) le indicazioni alla TAO non dovrebbero essere automatiche, ma decise nel singolo paziente dopo una più accurata stratificazione del rischio tromboembolico che dovrebbe tenere conto anche del pattern di FA. Ai fini delle scelte terapeutiche dovrebbero essere considerati anche altri marker di rischio tromboembolico non inclusi nello score CHA 2 DS 2 -VASc (Tabella 3). Tra i numerosi marker proposti quelli più facilmente applicabili nella pratica clinica sono l ipertrofia ventricolare sinistra all ECG e gli indici di volume e funzione atriale sinistra all ecocardiografia transtoracica. Nei pazienti con FA parossistica la valutazione del burden di FA attraverso il monitoraggio Holter prolungato o dispositivi impiantabili è in grado di identificare pazienti a basso rischio tromboembolico per i quali l indicazione alla TAO può essere discutibile. BIBLIOGRAFIA 1. 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