Immunologia e Allergologia Pediatrica

Transcript

1 R I V I S T A D I Immunologia e Allergologia Pediatrica Organo Ufficiale della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica Agosto 2007 Anno XXI Numero S2 Papillomavirus (HPV) Direttore Editoriale e Scientifico Stefano Miceli Sopo Comitato di Redazione Alfredo Boccaccino, Diego Peroni, Alessandro Plebani, Daniele Radzik, Giovanni Simeone, Luigi Terracciano Direttore Responsabile Angela Venturini Segreteria di Redazione Lisa Andreazzi Progetto Grafico Massimo Arcidiacono Editore Pacini Editore S.p.A. - Via Gherardesca Pisa Stampa Industrie Grafiche Pacini - Pisa Copyright by Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica La Commissione Vaccini della SIAIP Alberto Eugenio Tozzi Chiara Azzari Giorgio Bartolozzi Susanna Esposito Gaetano Maria Fara Milena Lo Giudice Revisione editoriale Manuela Moncada Ospedale Bambino Gesù, Roma Ospedale Meyer, Università di Firenze Università di Firenze Istituto di Pediatria, Università di Milano, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena, Milano Università di Roma La Sapienza Pediatra di Famiglia, Palermo Hanno collaborato alla realizzazione Cristina Massai e Clementina Canessa Presidente Francesco Paravati Consiglio Direttivo Roberto Bernardini, Fabio Cardinale, Gian Luigi Marseglia, Stefano Miceli Sopo, Daniele Radzik, Guglielmo Scala

2 SOMMARIO Per la corrispondenza scientifica: Dott. Stefano Miceli Sopo Policlinico A. Gemelli, Clinica Pediatrica, Largo Gemelli, Roma Tel (osp.) (ab.) Fax Abbonamenti La Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica è bimestrale. Viene inviata gratuitamente a tutti i soci della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica. I prezzi di abbonamento per l anno 2007 per i non soci sono i seguenti: Italia: Euro 71; Estero: Euro 81; Singolo fascicolo: Euro 26 Le richieste di abbonamento e ogni altra corrispondenza relativa agli abbonamenti vanno indirizzate a: Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica Pacini Editore S.p.A. Via Gherardesca Ospedaletto (Pisa) Tel Fax abbonamenti@pacinieditore.it Introduzione 3 Il virus 4 1. Che tipo di virus è lo Human Papillomavirus o papillomavirus umano (HPV)? 4 2. Come si trasmette? 4 3. Quante probabilità ha una donna di essere infettata da HPV nella sua vita? 5 4. e un uomo? 5 5. Qual è l età della donna in cui l infezione è più frequente? 5 Le malattie causate da HPV 7 1. Quali malattie causa l HPV? 7 2. A parte il cancro del collo dell utero, a quali altri tumori può dare luogo l HPV? 7 3. Quali sono i tipi di HPV che più spesso determinano malattia? 7 4. Chi è a rischio di contrarre tumori da HPV? 8 5. Qual è il peso del cancro del collo dell utero nel mondo? 8 6. e in Italia? 9 La diagnosi, la prevenzione e la terapia Come si effettua la diagnosi clinica di infezione da HPV? Come si interpretano e come si classificano le anomalie citologiche e 10 istologiche? 3. Si può identificare HPV nei campioni biologici? E l infezione subclinica e quella latente? Come si previene l infezione da HPV? Come si curano le infezioni da HPV? 12 I vaccini Come sono fatti i vaccini anti-hpv? Quali vaccini esistono contro l HPV? Quando entreranno in commercio e quanto costeranno? Quanto sono efficaci i vaccini anti-hpv? I vaccini disponibili sono efficaci? È utile vaccinare tutte le ragazze contro l HPV? Quante dosi di vaccino vanno somministrate? A quale età bisogna effettuare la vaccinazione anti-hpv? Ci sono effetti collaterali dopo la vaccinazione? Qual è la durata della protezione conferita dalla vaccinazione? Vanno vaccinati anche i maschi? Può essere vaccinato il paziente immunocompromesso? Deve essere vaccinato il paziente che ha o ha avuto un infezione da HPV? Ci sono condizioni che controindicano la vaccinazione anti-hpv? Quale strategia vaccinale verrà utilizzata in Italia? La vaccinazione contro l HPV permetterà la sospensione del Pap test? Quale strategia vaccinale viene utilizzata negli altri paesi? Qual è il futuro della ricerca sui vaccini anti-hpv? 17 Il ruolo del pediatra nell implementazione della vaccinazione Quale ruolo ha il pediatra nella comunicazione con i genitori e per promuovere la vaccinazione contro l HPV? Come si dovrebbe integrare il pediatra con i medici di medicina generale, i ginecologi e i servizi di sanità pubblica? 18 Glossario 20 Conflitto di interessi 21 Bibliografia per argomenti 22 Finito di stampare presso le Industrie Grafiche della Pacini Editore S.p.A. - Pisa Settembre 2007 La pubblicazione è stata realizzata con il contributo di GlaxoSmithKline e Sanofi Pasteur MSD. del presente fascicolo sono state stampate n copie

3 Introduzione L Italia è uno dei primi paesi europei ad aver pianificato una strategia per la vaccinazione contro le infezioni da papillomavirus. La caratteristica peculiare di questa infezione è che l esposizione ad essa avviene frequentemente durante l adolescenza o la prima età adulta, mentre le conseguenze più temibili, fino al tumore del collo dell utero, si manifestano durante l età adulta. Questa latenza così lunga mette in evidenza come le attività preventive debbano prevedere una forte integrazione tra la pediatria, la medicina generale, la ginecologia e l oncologia. In particolare, uno dei target della vaccinazione sono le ragazze per lo più in carico al pediatra di famiglia. Ne consegue che quest ultimo debba sviluppare o aggiornare le proprie conoscenze su un tema che non è stato mai parte dell attività professionale pediatrica. L attività preventiva che si realizza nell integrazione tra vaccinazione e screening deve basarsi su una robusta conoscenza della fisiopatologia, della diagnosi, della terapia e della stessa efficacia preventiva dei presidi disponibili. Questa conoscenza è requisito indispensabile per la diffusione di una corretta ed efficace informazione alle famiglie delle ragazze alle quali verrà offerta la vaccinazione. Anche se la novità rappresentata dalla disponibilità di un vaccino efficace contro l infezione da papillomavirus ha causato una moltiplicazione delle pubblicazioni scientifiche sull argomento, la pediatria sta appena iniziando a confrontarsi con le domande sempre più pressanti delle famiglie che richiedono informazioni per motivare in modo consapevole la scelta della vaccinazione. È noto inoltre che il pediatra è l interlocutore preferenziale delle famiglie in tema di vaccinazioni e che la sua opinione condiziona fortemente l atteggiamento delle famiglie nei confronti di esse. Nasce perciò questo documento informativo strutturato in domande e risposte che vuole essere di aiuto al pediatra nell orientamento sulle problematiche inerenti l infezione da papillomavirus e la sua prevenzione. Si tratta di un documento volutamente sintetico e agile che rimanda a eventuali approfondimenti da selezionare dalla lista di riferimenti bibliografici citati in coda. Ci auguriamo che la brevità sia un incentivo ad affrontare la lettura e che il documento sia utile nel chiarire gli aspetti principali dell infezione da papillomavirus in modo da facilitare l informazione delle famiglie delle pazienti candidate alla vaccinazione. Buona lettura!

4 Il virus 1. Che tipo di virus è lo Human Papillomavirus o papillomavirus umano (HPV)? Si tratta di un virus il cui nucleo centrale è formato da DNA circolare (genoma), costituito da 8000 coppie di basi all interno di un guscio formato da 2 proteine che creano il rivestimento. Il prodotto del patrimonio genetico virale è necessario per l adesione alle cellule degli epiteli e delle mucose, per la penetrazione al loro interno, cui segue la moltiplicazione, e per la diffusione alle cellule vicine. Di queste proteine la L1 è la più interessante perché contro di essa sono dirette le difese che l organismo umano produce quando avviene l infezione (Fig. 1): essa induce infatti la formazione di anticorpi neutralizzanti e di cellule specifiche contro questo virus. In natura si conoscono almeno 120 tipi di papillomavirus diversi, che si differenziano l uno dall altro per almeno il 10% dei loro DNA virali: di questi, una quarantina infettano prevalentemente la cute e le mucose delle vie ano-genitali delle donne e degli uomini, mentre i rimanenti infettano la cute delle altre parti dell organismo. Il virus, invase le cellule, usa (come tutti gli altri virus) molti dei meccanismi fisiologici della cellula al fine di raggiungere i propri obiettivi, che sono essenzialmente quelli della moltiplicazione e della diffusione. Un soggetto può essere infettato da più papillomavirus contemporaneamente e/o in successione. L infezione determinata dai papillomavirus può essere transitoria, cioè può durare qualche mese, o persistente, può cioè prolungarsi per anni. Le infezioni persistenti, attraverso passaggi successivi, da ciascuno dei quali è possibile sempre avere un evoluzione verso la guarigione, possono arrivare a determinare il cancro, di cui il più frequente è il cancro del collo dell utero. La lesione più caratteristica a carico della cute invece è la verruca; a livello degli epiteli genitali la lesione più frequente è il condiloma acuminato. Dei circa 120 tipi di papillomavirus, 40 sono stati associati a patologie genitali e al cancro del collo dell utero: essi sono stati suddivisi in 3 grandi gruppi: 1. tipi sicuramente ad alto rischio; 2. tipi probabilmente ad alto rischio; 3. tipi sicuramente a basso rischio. Esistono differenze geografiche nella distribuzione dei tipi che più frequentemente portano lesioni di tipo canceroso; i tipi che più spesso si riscontrano in ogni parte del mondo nel cancro del collo dell utero sono il tipo 16, seguito dal Come si trasmette? Fig. 1. Raffigurazione schematica del genoma dell HPV. L1: gene della proteina L1, utilizzata per la preparazione del vaccino; URR: gene della regione regolatoria. Le infezioni da papillomavirus fanno parte delle malattie sessualmente trasmesse, accanto alle infezioni da epatite B, da HIV, da Chlamydia trachomatis e da altri agenti infettivi. Il virus si trasmette durante i contatti sessuali di qualsiasi tipo, per contatto diretto tra la cute o le mucose di un soggetto infettato e quelle di un soggetto suscettibile, cioè di una persona che non aveva mai incontrato in precedenza quel particolare tipo di papillomavirus. Le infezioni da HPV sono molto comuni, perché si tratta del virus più diffuso tra quelli che colpiscono le aree ano-genitali. La maggior parte delle persone

5 sessualmente attive contrae l infezione (oltre il 70%), tuttavia la quantità di partner sessuali condiziona il rischio di infezione. L utilizzo corretto e costante dei profilattici previene la maggior parte delle infezioni batteriche e virali: ma l infezione da HPV ha un suo aspetto caratteristico, legato al fatto che, se l HPV si trova su un tratto di pelle non coperta dal profilattico, la trasmissione può ugualmente avvenire. La re-infezione con lo stesso tipo virale è poco probabile, per le difese, in genere durature, che l infezione determina nell organismo umano; tuttavia esse sono possibili. Poiché la maggior parte delle persone infettate non presenta i segni e sintomi d infezione della cute o delle mucose, è difficile che una persona colpita sia in grado di limitare la diffusione del virus ad altri, proprio perché ignora completamente di aver acquisito un infezione da papillomavirus. Una particolare modalità di trasmissione del papillomavirus è quella detta verticale, che avviene al momento del parto tra mamma infettata e neonato. La presenza dell HPV nelle cellule epiteliali delle mucose del canale del parto rende possibile la trasmissione del virus per contatto diretto. Esistono pubblicazioni che riportano casi di papillomatosi ricorrente delle vie aeree in bambini di 3-10 anni di età (in seguito alla lentezza delle manifestazioni patologiche dopo l infezione), che avevano acquisito l infezione da madri con lesioni condilomatose floride al momento del parto. 3. Quante probabilità ha una donna di essere infettata da HPV nella sua vita? Fig. 2. Prevalenza dell HPV in base all età, tra donne con citologia normale del collo dell utero. Nella curva aggiustata sono stati eliminati i potenziali fattori confondenti, con conseguente appiattimento della curva nei gruppi di età superiore ai 60 anni. Il 70% circa delle donne, nel corso della vita a partire dall inizio dell attività sessuale, viene infettato dall HPV, in tempi successivi e talvolta contemporaneamente da più di un tipo. L incidenza delle infezioni è legata al numero dei partner e alla tendenza alla persistenza dei virus. Se andiamo a studiare la prevalenza dell HPV alle varie età troviamo ovviamente dei livelli più bassi di quelli rilevati con l incidenza, proprio perché, come abbiamo visto, la maggior parte delle infezioni viene superata e quindi le stesse non sono più presenti successivamente: nella Figura 2 possiamo notare che i maggiori livelli di prevalenza si hanno da poco prima dei 20 fino ai 30 anni, con un livello massimo del 22-23%. A anni e nelle età successive la prevalenza si abbassa a circa il 10%, e tale rimane per la vita (Fig. 2). Questa diminuzione, a cui si assiste con l aumentare dell età, è anche la conseguenza del fatto che, nella maggior parte dei casi, una donna infettata è capace di eliminare il virus in modo definitivo, anche se in altre il virus è sempre presente, come nelle forme persistenti o nelle nuove acquisizioni. 4. e un uomo? Il DNA dell HPV è stato anche identificato nelle mucose, dei genitali e della cavità orale, e sulla cute di soggetti di sesso maschile. Gli studi sull incidenza e sulla prevalenza sono meno numerosi di quelli eseguiti nelle donne: la prevalenza va dal 3,5 al 45% per gli HPV di tutti i tipi e dal 2,3 al 34,8% per i tipi ad alto rischio. L HPV 16 è stato il tipo più spesso riscontrato. Gli omosessuali e i bisessuali hanno la maggiore prevalenza degli HPV. L infezione da HPV nel maschio ha una durata minore di quella riscontrata nella femmina: le forme persistenti sono rare e riguardano essenzialmente i papillomavirus umani ad alto rischio. L incidenza nel maschio è simile a quella delle femmine, con un valore cumulativo che va dal 14 al 21% dopo 3-8 mesi di follow-up. 5. Qual è l età della donna in cui l infezione è più frequente? Come abbiamo visto nella Figura 2, all età di 20 anni si riscontra la maggiore prevalenza di infezioni da

6 HPV, in coincidenza con il recente inizio dell attività sessuale. Nelle età successive alcuni degli HPV vengono eliminati dalle difese innate e adattive della donna, lasciando un immunità specifica: ne consegue che oltre i 20 anni la prevalenza diminuisce. Variazioni geografiche e culturali nel comportamento sessuale della donna e del suo partner maschile possono portare a differenti incidenze e prevalenze di HPV. Viene calcolato che il numero di donne DNA-HPV positive sia di circa 290 milioni nel mondo, e che circa 106 milioni abbiano un infezione da HPV 16 o 18, i due tipi più comuni associati al cancro del collo dell utero.

7 Le malattie causate da HPV 1. Quali malattie causa l HPV? L infezione da papillomavirus è causa necessaria perché si sviluppi il cancro del collo dell utero. I primi 8 tipi degli HPV ad alto rischio causano il 90% di tutti i tumori cervicali del mondo e tutti i 19, considerati insieme, ne causano il 93,4% (Fig. 3). Sia nel cancro del collo dell utero, sia nelle lesioni di alto e in quelle di basso grado, il tipo 16 risulta il più frequente, tanto che da solo copre più del 50% di tutti i cancri della cervice, seguito dal tipo 18. Sono infatti questi i due tipi ad alto rischio presenti in ambedue i vaccini che abbiamo a disposizione. Un altro tipo di lesioni, determinato da tipi particolari di HPV, è rappresentato dai condilomi acuminati. I papillomavirus 6 e 11 sono stati isolati da queste e da altre lesioni delle mucose, come i papillomi laringei. I tipi di HPV 6 e 11 sono responsabili del 90% dei condilomi, spesso associati ad altri tipi di HPV (20-50% dei casi). Le lesioni della cute ano-genitale sono fortemente infettive, con una percentuale di trasmissione del 65% per i partner sessuali. Il periodo d incubazione di queste lesioni va da 3 settimane a 8 mesi, con una frequenza maggiore tra i 2 e i 3 mesi. Anche queste lesioni della cute possono regredire spontaneamente in periodi di tempo superiori alle 16 settimane, o possono richiedere particolari trattamenti. La presenza di un condiloma acuminato ai genitali viene vissuta dal paziente come un elemento deturpante, accompagnato da un vero e proprio senso di vergogna. I condilomi hanno un notevole costo economico. 2. A parte il cancro del collo dell utero, a quali altri tumori può dare luogo l HPV? L HPV è risultato associato ad altri tumori delle vie ano-genitali, del cavo orale e della cute in generale. L HPV è stato associato a: dal 64% al 91% dei tumori della vagina; dall 88% al 94% dei tumori dell ano; meno di frequente nei tumori della vulva e del pene; nel 25,9% dei tumori della bocca e del laringe; nel 30-50% dei tumori non melanomatosi della cute. In tutti questi tumori il tipo di HPV più spesso isolato è il Quali sono i tipi di HPV che più spesso determinano malattia? Fig. 3. Casi percentuali di cancro del collo dell utero, attribuiti ai tipi più frequenti di HPV, in Europa. Nella Figura 3 sono riportati in ordine decrescente i tipi che più spesso sono responsabili del cancro del collo dell utero: i tipi 16 e 18, da soli, determinano oltre il 70% di tutti i cancri del collo dell utero. Sono questi i tipi che più spesso degli altri determinano il fenomeno della persistenza: con questo termine si intendono i casi in cui si ritrova lo stesso tipo di virus a distanza di un anno. Sebbene il tempo richiesto per l allontanamento del virus possa essere molto diverso, circa il 90% delle donne allontana uno specifico HPV entro due anni dalla prima rilevazione: come abbiamo visto i tipi 16 e 18 sono quelli che in media persistono più a lungo di tutti gli altri. Le lesioni indotte dagli HPV a livello dell epitelio possono passare, nelle forme persistenti, dalla nor-

8 Fig. 4. Passi principali nella carcinogenesi del collo dell utero. L infezione dell epitelio del collo dell utero con uno dei tipi carcinogenetici di HPV può essere superata sia dall immunità innata sia da quella adattiva. Talvolta l infezione diviene permanente, nonostante le risposte immuni dell ospite. La persistenza virale porta alla progressione delle conseguenze della presenza del virus con lesioni a livello dei tessuti che, in assenza di regressione, possono progredire fino alla neoplasia intraepiteliale (CIN-3) e infine al cancro. malità allo stadio CIN-1 (Cervical Intraepithelial Neoplasia di grado 1), allo stadio CIN-2 e infine allo stadio CIN- 3, che viene considerato un vero e proprio carcinoma in situ. Si ritiene che tra l inizio dall infezione da HPV e lo stadio CIN-3 sia necessario che passino da 7 a 15 anni, per cui un infezione iniziata tra i 15 e i 20 anni di età può passare allo stadio CIN-3 solitamente quando la paziente abbia raggiunto i anni (Fig. 4), anche se in letteratura sono descritti anche tempi minori. 4. Chi è a rischio di contrarre tumori da HPV? Sebbene in un gran numero di donne si possa riscontrare un infezione da HPV a carico del collo dell utero, nella gran parte di esse il processo non progredisce verso il cancro, grazie all intervento delle difese dell organismo. Tuttavia in alcune donne il danno locale progredisce. Ormai sono stati ben identificati fattori favorenti la persistenza dell infezione o meglio la sua trasformazione in cancro del collo dell utero: cofattori ambientali ed esogeni: fumo di tabacco, contraccettivi ormonali, coinfezione con altri agenti sessualmente trasmessi; cofattori virali: tipo di HPV e coinfezioni con altri tipi di HPV, varianti di HPV, grandezza e ripetizione dell inoculum e integrazione virale; cofattori dell ospite: numero di gravidanze (rischio relativo tra 1,08 e 1,12 per ogni gravidanza), alti livelli di ormoni endogeni, fattori genetici, risposta immune individuale e numero di partner sessuali. Come abbiamo già visto (Fig. 3) esiste un elenco preciso di quali siano i tipi più spesso in causa nella progressione verso il cancro del collo dell utero, rappresentati essenzialmente dai tipi 16 e 18, proprio quelli inseriti in ambedue i vaccini. L organismo umano, una volta aggredito dal virus, mette in atto i propri sistemi di difesa basati sull immunità innata e sull immunità adattiva. L immunità innata è attivata immediatamente, poche ore dopo l invasione da parte del virus. Essa identifica l agente infettivo, attraverso particolari recettori (toll-like receptor), che innescano i meccanismi effettori, rappresentati essenzialmente dall infiammazione. Fa seguito la messa in opera dell immunità adattiva, altamente specifica, che richiede, per entrare in azione, da 10 a 14 giorni e che si basa sugli anticorpi e sulle cellule specifiche. L immunità adattiva è importante sia per l allontanamento definitivo dell HPV, sia per impedire le reinfezioni da parte dello stesso tipo di HPV verso il quale sia diretta. Il passaggio, relativamente frequente, dell HPV verso la persistenza per mesi, per anni e per decenni, dimostra che il sistema immunitario è abbastanza spesso poco efficiente nell eliminazione dell agente infettivo. In linea di massima il livello degli anticorpi neutralizzanti verso l HPV è relativamente basso, in confronto a quello che si ottiene dopo la vaccinazione, a riprova che la diffusione dell HPV è generalmente localizzata alle aree dell organismo umano nelle quali esso è inizialmente entrato. 5. Qual è il peso del cancro del collo dell utero nel mondo? Il numero di casi di cancro del collo dell utero nel mondo è stato calcolato in nuovi casi per ogni anno, con morti. Oltre l 80% di questi casi avviene nei paesi in via di sviluppo, nei quali il

9 Fig. 6. La situazione italiana. Fig. 5. Incidenza/ del cancro del collo dell utero nel mondo (2002). cancro del collo dell utero rappresenta il tipo di tumore più frequente, superiore al cancro del seno. Nei paesi in via di sviluppo il cancro cervicale è responsabile del 15% di tutti i cancri delle donne, con un rischio dell 1,5% nelle età inferiori ai 65 anni. Nei paesi sviluppati, invece, il cancro del collo dell utero è responsabile del 3,6% dei nuovi tumori, con un rischio cumulativo dello 0,8% da 0 a 64 anni. L incidenza maggiore è stata riscontrata nell Africa Sub- Sahariana, in Melanesia, nell America Latina, nei Caraibi, nell Asia Sud-Centrale e nel Sud-Est Asiatico (Fig. 5). In Europa e negli Stati Uniti muoiono, ancora oggi, donne ogni anno per cancro del collo dell utero. La sopravvivenza a 5 anni nel mondo è del 55%; essa è più alta nei paesi occidentali (73% a 5 anni negli Stati Uniti e 63% in Europa), ma è solo del 30,5% nei paesi in via di sviluppo. Il cancro del collo dell utero colpisce donne relativamente giovani, per cui esso rappresenta un importante causa di perdita di anni di vita nei paesi in via di sviluppo. 6. e in Italia? L incidenza del cancro del collo dell utero in Italia è del 6,14/ In Italia, come in tutti gli altri paesi, predomina il tipo di cancro a cellule squamose, sia sull adenocarcinoma sia sugli altri tipi di cancro del collo dell utero. Nella Figura 6 viene riportata la situazione italiana stimata nel Mediamente il 20% delle donne di varie età si sottopone alle prove citologiche (Pap test), con differenze notevolissime tra una regione e l altra; l 1,62% di loro mostra all esame citologico delle alterazioni di significato dubbio, lo 0,83% mostra lesioni di basso grado (CIN-1), lo 0,26% lesioni di alto grado (CIN-2 e CIN-3), e vi sono ben 3500 nuovi cancri del collo dell utero ogni anno, con 1700 decessi. Una situazione ancora troppo grave, che richiede interventi precisi e tempestivi.

10 La diagnosi, la prevenzione e la terapia 1. Come si effettua la diagnosi clinica di infezione da HPV? L infezione da HPV, analogamente a quella della maggior parte dei virus, è di solito autolimitante, con durata media di 4 mesi per i tipi a basso rischio e di 8-12 mesi per quelli ad alto rischio; si calcola che entro 2 anni il 90% delle donne superi l infezione. Nei casi in cui non si abbia la risoluzione spontanea, possiamo assistere a varie manifestazioni cliniche dell infezione: una forma clinicamente manifesta, una forma subclinica e una forma latente. Le metodiche diagnostiche, perciò, sono diverse a seconda della diversa forma di infezione che vogliamo diagnosticare, ed essenzialmente differiscono se dobbiamo diagnosticare l infezione o la malattia. La diagnosi delle forme cliniche di infezione da HPV è rappresentata in pratica dalla diagnosi delle patologie che esso causa, ed è prevalentemente clinica. Per quanto riguarda i condilomi acuminati tipicamente localizzati a livello della vulva e dei genitali esterni, la diagnosi di tali lesioni benigne è eseguita con l esame ispettivo diretto. Il condiloma è raro in sede cervicale. Il virus HPV può inoltre causare vari tipi di lesioni displastiche cellulari, fino ad arrivare, come abbiamo detto, al cancro invasivo del collo dell utero. Per la diagnosi di tali lesioni si utilizzano campioni citologici e istologici. Fig. 7. Quadro macroscopico di condilomatosi vulvare. 2. Come si interpretano e come si classificano le anomalie citologiche e istologiche? Il sistema internazionalmente riconosciuto per la classificazione citologica è quello di Bethesda del In questo sistema di classificazione sono riconosciute 3 categorie: 1. negativo per lesione intraepiteliale o maligna; 2. presenza di alterazioni epiteliali; 3. altro. All interno della categoria Alterazioni epiteliali viene effettuata una divisione in base alle cellule (elementi squamosi o ghiandolari) interessate dalle alterazioni. Le alterazioni degli elementi squamosi vengono distinte in: 1. Di significato indeterminato (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance [ASC-US]). Talvolta queste alterazioni possono essere provocate da un infezione da HPV e può essere opportuno eseguire un test specifico per la diagnosi di infezione virale. 2. Cellule squamose atipiche (Atypical Squamous Cells High Grade [ASC-H]). Questo reperto non esclude la presenza di un alterazione intraepiteliale squamosa di grado elevato. Il significato è incerto e non si esclude una lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion [HSIL]). 3. Lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion [LSIL]). Queste lesioni sono considerate anomalie minori causate dall infezione da HPV e sono comuni nelle giovani donne. La maggioranza di queste lesioni ritorna alla normalità nel giro di mesi o anni. 4. Lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion [HSIL]). Si tratta di anomalie cellulari più gravi rispetto a LSIL e possono evolvere verso il cancro se non trattate. 5. Carcinoma squamoso. 10

11 Per quanto riguarda invece la classificazione istologica, attualmente la più usata è quella che identifica tre gradi di CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia). In base alla sua gravità viene distinta in: CIN-1: displasia lieve o che coinvolge il terzo basale dell epitelio; CIN-2: displasia moderata o che coinvolge fino a 2/3 dell epitelio; CIN-3: displasia grave o che coinvolge i 3/3 dell epitelio senza superamento della membrana basale. 3. Si può identificare HPV nei campioni biologici? Fig. 8. Quadro citologico di Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASC-US). Le alterazioni in elementi ghiandolari sono divise in: 1. Cellule ghiandolari atipiche (Atypical Glandular Cells [AGC]): si tratta di un reperto di incerta interpretazione. 2. Cellule ghiandolari atipiche di verosimile natura neoplastica: possono essere cellule endocervicali o ghiandolari. Le alterazioni osservate nei campioni di cellule sono suggestive di una neoplasia. 3. Adenocarcinoma endocervicale in situ (Adenocarcinoma In Situ [AIS]): il reperto presenta cellule precancerose nel tessuto ghiandolare. 4. Adenocarcinoma: endocervicale, endometriale, extrauterino o altro non altrimenti specificato. La diagnosi di infezione da HPV si basa quasi esclusivamente sull identificazione degli acidi nucleici virali in preparati ottenuti da campioni biologici prelevati in sede idonea mediante due tecniche di biologia molecolare: la Polymerase Chain Reaction, o reazione polimerasica a catena (PCR), ed eventuale genotipizzazione di HPV e ibridizzazione in situ. Il virus, infatti, non può essere coltivato, e la diagnosi indiretta, cioè la ricerca di anticorpi nel sangue periferico, non è utile soprattutto per due motivi: ha una positività transitoria e mancano gli antigeni rappresentativi di ogni tipo virale di interesse clinico, per cui la diagnosi sarebbe comunque possibile solo per alcuni tipi. L identificazione di HPV nel campione biologico, però, è necessaria, perché sembra avere un elevato potere predittivo di lesione sia negativo sia positivo. Data la frequenza dell infezione in soggetti sessualmente attivi, il valore predittivo positivo è più basso in pros- Fig. 9. Quadri citologici di Atypical Squamous Cells High Grade (ASC-H) e di Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion (LSIL). 11

12 simità dell esordio dell attività sessuale, ma cresce proporzionalmente alla durata dell infezione: questo significa che una donna che risulta persistentemente infetta con ceppi ad alto rischio oncogeno ha una probabilità di sviluppare una lesione cancerosa circa 10 volte maggiore rispetto a una donna negativa. L altra metodica disponibile è la PCR, utilizzata più spesso a scopo di ricerca, e spesso disegnata in modo da consentire una diagnosi di tipo. Non sono ad oggi disponibili linee guida specifiche per l uso diagnostico del test molecolare, e problemi di costi ne limitano al momento l utilizzo. Attualmente l applicazione più accettata di tali test è la ricerca dell HPV nelle donne che hanno avuto un esito anormale al Pap test, e in particolare quelle con esito ASC-US o LSIL, nelle quali il test ha dimostrato ottima sensibilità e discreta specificità nel selezionare quali donne mandare immediatamente alla colposcopia perché a più elevato rischio di lesioni gravi, e quali invece necessitano di un semplice follow-up periodico. L importanza di questa strategia risiede quindi nell aumento della sensibilità dello screening citologico senza la necessità di inviare tutte le donne con anomalie citologiche minori all esame colposcopico. 4. E l infezione subclinica e quella latente? La diagnosi dell infezione subclinica, a livello sia del collo dell utero sia di vulva e vagina, è difficile. Essa è possibile solo mediante l uso del colposcopio, dopo applicazione di soluzione acquosa di acido acetico al 5%. A livello istologico, l infezione clinica e subclinica presentano iperplasia dello strato basale, acantosi e alterazioni citopatiche caratteristiche. Dopo il contagio il virus può scomparire, eliminato dalle difese dell organismo, o rimanere latente anche per lunghi periodi di tempo. La permanenza del virus allo stato latente spiega infatti le recidive di malattia e anche la fluttuazione nel tempo della presenza di HPV-DNA nei tessuti. Con grande probabilità la latenza del virus è responsabile della ricomparsa dopo trattamento, e questo rende impossibile la diagnosi differenziale tra persistenza e reinfezione. L infezione latente può riattivarsi in donne immunodepresse, ad esempio per infezione da HIV, per trattamenti immunosoppressivi di malattie neoplastiche o autoimmuni. La forma latente può quindi determinare contagio. La ricerca della presenza di infezione latente, con i metodi di biologia molecolare sopracitati, è attualmente eseguita solo a scopo di ricerca ed epidemiologico. 5. Come si previene l infezione da HPV? Anche se la maggior parte delle infezioni si risolve spontaneamente, esistono alcune ovvie modalità di prevenzione oltre alla vaccinazione. Infatti, l unico metodo certo per la prevenzione dell infezione è rappresentato dall evitare qualsiasi tipo di contatto sessuale con altre persone: per quanto riguarda la comparsa dei condilomi acuminati, si stima che l uso del preservativo riduca solo del 60-70% il rischio di infezione perché il contatto cute-cute può avvenire in aree di cute non protette. Allo stesso modo, relazioni monogamiche riducono il rischio di infezione rispetto a una vita sessuale con partner multipli. La vaccinazione prima dell esposizione ha un efficacia fino a % nei confronti delle lesioni CIN2/CIN3. Ci si attende quindi che i programmi allargati di vaccinazione modifichino drasticamente l epidemiologia dell infezione da HPV e delle sue manifestazioni cliniche. È evidente, tuttavia, che i programmi di screening attraverso il Pap-test dovranno essere integrati ai programmi di vaccinazione per la prevenzione delle lesioni non attribuibili ai genotipi contenuti nei vaccini e per monitorare l efficacia della strategia vaccinale. La diagnosi precoce attraverso l esame periodico dello striscio cervico-vaginale o delle cellule in fase liquida (Pap test) nelle donne in età fertile ha un efficacia di circa l 80% nel prevenire una progressione delle lesioni attraverso un trattamento precoce. Secondo il programma nazionale di prevenzione del cervicocarcinoma la popolazione femminile di età compresa tra 25 e 64 anni dovrebbe effettuare un test ogni 3 anni. Le donne che hanno un referto positivo al Pap-test devono effettuare un approfondimento diagnostico in un centro di secondo livello. 6. Come si curano le infezioni da HPV? Non esiste una terapia specifica efficace per l infezione da HPV. Di conseguenza, l unica strategia possibile per il trattamento è rappresentata dall eliminazione delle lesioni. Questa, secondo la sede e l estensione, può avvenire attraverso la crioterapia, la diatermocoagulazione con elettrobisturi o vaporizzazione con laser, o l escissione chirurgica. Nella maggior parte dei casi questo trattamento è sufficiente, ma possono verificarsi recidive che richiedono un ulteriore trattamento chirurgico o farmacologico. Le lesioni più avanzate, fino al carcinoma invasivo, richiedono un approccio integrato che può comprendere la chirurgia e la radioterapia. 12

13 I vaccini 1. Come sono fatti i vaccini anti-hpv? La dimostrazione della stretta correlazione esistente tra cancro del collo dell utero e di altre zone ano-genitali e l infezione da HPV ha portato a considerare la possibilità di sviluppare vaccini adeguati a prevenire l infezione causata da questo virus. La scoperta cruciale per lo sviluppo di vaccini efficaci e privi di pericolosità è stata la dimostrazione che le proteine virali capsidiche L1 possono assemblarsi in particelle similvirali (Virus-Like Particles [VLP]), vale a dire in strutture antigenicamente identiche ai virioni naturali e tali, quindi, da evocare una buona risposta anticorpale virus-specifica. Di fatto, le VLP rappresentano il capside virale vuoto, privo, cioè, di qualsiasi materiale genetico virale cosicché, pur determinando una risposta immunitaria protettiva, non sono in grado di causare alcun danno. I vaccini anti-hpv sono quindi vaccini a subunità. 2. Quali vaccini esistono contro l HPV? Sono stati sviluppati due vaccini in grado di prevenire l infezione da HPV e le lesioni precancerose ad esso associate. Entrambi i vaccini consistono di proteine capsidiche L1; non contenendo DNA virale, non possono causare infezioni né integrarsi con il DNA della cellula ospite e risultare oncogeni. I due vaccini sono: il vaccino quadrivalente Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) nel quale le proteine L1 vengono espresse in Saccaromyces cerevisiae e generano VLP che mimano il capside di HPV 16, 18, 6 e 11. Le particelle purificate sono adsorbite su un adiuvante esclusivo (AAHS: alluminio idrossifosfato solfato) già utilizzato in altri vaccini. Il vaccino è senza preservanti e contiene 20 µg di HPV 6 e 18 e 40 µg di HPV 11 e 16; il vaccino bivalente Cervarix (GlaxoSmithKline), in cui per ottenere l espressione di L1 VLP di HPV 16 e 18 viene utilizzato un vettore baculovirus ricombinante. In questo caso 20 µg di ciascun genotipo sono addizionati a un sistema adiuvante proprietario (AS04) costituito da una miscela di sali di alluminio e un lipopolisaccaride detossificato, il monofosforil lipide A (MPL), uno dei più potenti immunostimolanti conosciuti. 3. Quando entreranno in commercio e quanto costeranno? Fig. 10. Virus-Like Particle (VLP) risultante dal riassemblaggio della proteina L1 dell HPV 16. Il Gardasil è già stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), dalla European Medicines Agency (EMEA) e dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ed è quindi disponibile in commercio anche in Italia. Cervarix è disponibile in commercio in Australia e negli Emirati Arabi Uniti. Il dossier per l approvazione del Cervarix è stato approvato dall EMEA, e l azienda produttrice ha presentato domanda all AIFA per l immissione in commercio in Italia. Al momento, in Italia è noto soltanto il prezzo del Gardasil. Considerando che si tratta di un prodotto in classe H-RR, il vaccino è fornito gratuitamente dalle strutture sanitarie pubbliche a un tar- 13

14 get limitato di popolazione (attualmente circoscritto agli individui di sesso femminile di 12 anni) e rimane disponibile a pagamento nelle farmacie (ove è dispensabile dal farmacista dietro presentazione di ricetta medica ripetibile), con indicazione nei bambini e nei ragazzi (entrambi i sessi) di 9-15 anni e per le giovani donne di età compresa tra 16 e 26 anni. Una confezione di Gardasil costa poco più di 188 euro. Lo schema posologico standard prevede l impiego di 3 confezioni pari a 3 dosi per un totale di 564 euro a ciclo completo. Il farmaco non è mutuabile e, in farmacia, è a totale carico del cittadino, salvo in alcune regioni dove la partecipazione pubblica alla spesa permette di offrire un prezzo leggermente inferiore. Come per tutti i farmaci, anche per il Gardasil è possibile detrarre le spese dalla dichiarazione dei redditi: è sufficiente allegare lo scontrino alla prescrizione medica sulla quale, per legge, al momento della dispensazione dovrà essere applicata la data di acquisto, il timbro della farmacia, il numero di confezioni acquistate (se superiore a 1) e il prezzo della singola confezione. 4. Quanto sono efficaci i vaccini anti- HPV? Poiché è eccezionale che il cancro del collo dell utero compaia in donne in età inferiore ai 30 anni, sarebbero necessari almeno anni per quantificare gli effetti favorevoli della vaccinazione anti-hpv sullo sviluppo della/e neoplasia/e. A parte i tempi richiesti, vista la possibilità di eseguire la prevenzione secondaria, non sarebbe etico attendere lo sviluppo di tumori tra soggetti vaccinati e non per dimostrarne l efficacia preventiva. La verifica dell efficacia dei vaccini si è pertanto basata sulla comparsa di lesioni pre-cancerose (e dei condilomi genitali) nei vaccinati e nei controlli. Le indagini con vaccino quadrivalente hanno dimostrato un efficacia tipo specifica contro CIN-2/CIN-3 del 100% e una protezione verso i condilomi del 99%. Un efficacia del 100% contro lo sviluppo di displasie del collo dell utero è stata ottenuta anche con il vaccino bivalente. I vaccini disponibili non hanno efficacia terapeutica. Di conseguenza, la loro somministrazione nella persona che ha già contratto un infezione da parte di un genotipo contenuto nel vaccino non protegge dallo sviluppo delle malattie associate. È necessario ricordare, inoltre, che i vaccini disponibili non proteggono da tutti i genotipi di HPV responsabili del cancro del collo dell utero o della condilomatosi. Per questo motivo, tutte le misure preventive finora adottate per questo tipo di infezione devono essere mantenute. 5. I vaccini disponibili sono efficaci? Gli studi già portati a termine e i risultati preliminari di quelli in corso indicano che entrambi i vaccini disponibili sono efficaci nel prevenire le infezioni e le lesioni causate dai tipi di HPV in essi contenuti. 6. È utile vaccinare tutte le ragazze contro l HPV? L infezione da HPV viene acquisita dopo l inizio dell attività sessuale, e i vaccini non sembrano capaci di far regredire le lesioni in atto. Ne deriva che dovrebbero essere vaccinate tutte le ragazze prepuberi, o nel primo periodo adolescenziale, e tutte le donne che non hanno ancora avuto rapporti sessuali. Anche donne che hanno una vita sessualmente attiva potrebbero giovarsi della vaccinazione, in quanto alcune potrebbero non essere ancora state contagiate da uno o più dei tipi di HPV contenuti nel vaccino. Il buon rapporto costo efficacia del vaccino è stato dimostrato in numerosi studi. 7. Quante dosi di vaccino vanno somministrate? Per entrambi i vaccini si utilizzano cicli di tre somministrazioni per via intramuscolare nell arco di 6 mesi (0, 2 e 6 mesi per il vaccino quadrivalente e 0, 1 e 6 mesi per il bivalente). 8. A quale età bisogna effettuare la vaccinazione anti-hpv? Negli Stati Uniti, l American Committee on Immunization Practices (ACIP) raccomanda l uso routinario del vaccino in ragazze di anni (età minima 9 anni) e catch-up vaccination nelle donne di anni, indipendentemente dal fatto che siano sessualmente attive. Secondo l American Cancer Society, anche le donne di anni andrebbero vaccinate, per recuperare quelle non vaccinate in precedenza o per completare i cicli incompleti. L American College of Obstetrics and Gynecologists raccomanda invece la vaccinazione dai 13 ai 26 anni. In Italia, dopo il parere favorevole del Consiglio Superiore di Sanità e la presa d atto dell AIFA, è stato registrato il vaccino quadrivalente per 14

15 bambini e bambine dai 9 ai 15 anni e donne dai 16 ai 26 anni e a breve è prevista la registrazione di quello bivalente, indicato per bambine e donne dai 10 ai 25 anni. Nel nostro paese è prevista la vaccinazione attiva e gratuita della coorte di ragazze dodicenni. Sono in corso studi per documentare l efficacia clinica dei vaccini disponibili oltre i 26 anni di età. Studi di immunogenicità (immunobridging) condotti con il vaccino bivalente in donne più mature (26-55 anni di età) hanno dimostrato che questo vaccino è altamente immunogenico e ben tollerato in tutti i gruppi di età studiati. Alla luce di questi risultati il vaccino è stato indicato in Australia nelle donne dai 10 ai 45 anni. 9. Ci sono effetti collaterali dopo la vaccinazione? Entrambi i vaccini sono sicuri, ben tollerati e senza significativi effetti collaterali. Nessuna delle donne vaccinate ha avuto effetti collaterali gravi da riferirsi alla vaccinazione e nessuna ha interrotto il ciclo vaccinale per la comparsa di effetti collaterali. Dalla letteratura, gli eventi avversi locali sono stati rappresentati da dolore, gonfiore, eritema e prurito nella sede di iniezione e si sono presentati complessivamente con il vaccino quadrivalente nell 87% dei vaccinati rispetto al 77% dei controlli, mentre con il vaccino bivalente nel 94% dei vaccinati rispetto all 88% dei controlli. Gli eventi avversi sistemici includevano febbre, cefalea e nausea e sono stati riportati in proporzioni simili a quanto riscontrato con il placebo: nel 65% di coloro che avevano ricevuto il vaccino quadrivalente e nell 86% dei vaccinati con il bivalente. Non sono stati effettuati studi sui due vaccini in gravidanza. I dati sulla somministrazione del vaccino quadrivalente in gravidanza non hanno fornito al momento risultati sufficienti per la sua raccomandazione, che deve pertanto essere rimandata a dopo il completamento della stessa. Non sono invece stati pubblicati dati relativi all andamento della gravidanza e a eventuali anomalie congenite dopo vaccinazione con vaccino bivalente. In madri in allattamento non sono state osservate differenze di reazioni avverse tra coloro che avevano ricevuto il vaccino quadrivalente e coloro che avevano ricevuto il placebo. Non si sono notati eventi avversi diversi dall atteso in seguito a vaccinazione di donne già infettate da tipi di HPV contenuti nei vaccini. 10. Qual è la durata della protezione conferita dalla vaccinazione? Tra i quesiti ancora aperti relativi alla vaccinazione contro l HPV, quello più rilevante riguarda la durata dell effetto protettivo. La maggioranza dei dati disponibili sull efficacia dei vaccini si riferisce a un follow-up medio di pochi anni, con un massimo di cinque dal termine del ciclo vaccinale. Al momento attuale non è possibile prevedere se sarà necessaria, a distanza di anni, una dose di richiamo. Tuttavia, gli elevati titoli anticorpali che si ottengono dopo vaccinazione, ben superiori a quelli misurabili dopo l infezione naturale, fanno ritenere che la protezione sia almeno di lunga durata. Per il vaccino quadrivalente è stata osservata, nelle donne vaccinate cinque anni prima, una pronta e vivace memoria immunitaria al momento della somministrazione di una dose di carico dei tipi di virus contenuti nel vaccino per mimare il contatto con il virus naturale. 11. Vanno vaccinati anche i maschi? Gli studi sull efficacia della vaccinazione nei maschi sono iniziati solo da poco, e per il momento quelli sui bambini di 9-15 anni hanno dimostrato che i vaccini anti-hpv inducono una buona risposta anticorpale. Si attendono ulteriori studi per stabilire se nel maschio i vaccini siano in grado di prevenire alcuni rari tumori provocati da HPV, come quelli dell ano e del pene, e la condilomatosi genitale. Al momento la vaccinazione nel maschio non è raccomandata, ma qualora i risultati degli studi in corso dovessero dimostrare, come è ragionevole pensare, che essa previene l infezione anche nei ragazzi, la vaccinazione di tutta la popolazione adolescente, senza distinzione di sesso, potrebbe produrre un beneficio ancora maggiore rispetto a quella selettiva delle ragazze, impedendo la circolazione dell infezione. 12. Può essere vaccinato il paziente immunocompromesso? I vaccini HPV sono vaccini a subunità, e pertanto non è possibile che essi inducano un infezione, neanche nel paziente immunocompromesso. L immunodepressione aumenta la suscettibilità all infezione da HPV, come ad esempio nei pazienti con AIDS. I prodotti disponibili possono essere somministrati senza timore di indurre effetti collaterali inattesi anche nelle perso- 15

16 ne con immunodepressione. Naturalmente, secondo il grado di immunocompromissione, la risposta della vaccinazione potrà essere ridotta rispetto a quella che si ottiene nei pazienti immunocompetenti. 13. Deve essere vaccinato il paziente che ha o ha avuto un infezione da HPV? Come già accennato, la vaccinazione non è in grado di prevenire la progressione di un infezione già in atto da parte di uno dei genotipi contenuti nel vaccino. Questa informazione deve essere fornita alle donne che richiedono la vaccinazione e si trovano in una simile situazione. La presenza di un infezione con o senza manifestazioni cliniche non implica tuttavia che ci sia già stata esposizione a tutti i genotipi contenuti nei vaccini. Anche se una donna ha contratto un infezione con uno dei tipi presenti nel vaccino al momento della vaccinazione, può trarre beneficio dalla protezione indotta contro gli altri tipi contenuti nei vaccini. Di conseguenza, la vaccinazione della donna che ha già avuto un infezione da HPV può essere presa in considerazione. La strategia di vaccinazione pubblica della popolazione viene piuttosto orientata alle ragazze adolescenti proprio per avere la massima probabilità di indurre la protezione nelle ragazze che non hanno ancora sviluppato un infezione. 14. Ci sono condizioni che controindicano la vaccinazione anti- HPV? I vaccini HPV sono controindicati nelle persone che hanno una storia di ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi altra componente del vaccino. Come per altri vaccini, i prodotti disponibili possono essere somministrati in corso di malattie modeste con o senza febbre, mentre la vaccinazione va rimandata in caso di malattia moderata o grave. Anche se non esistono evidenze di eventi avversi associati, i vaccini anti-hpv non sono indicati in gravidanza. 15. Quale strategia vaccinale verrà utilizzata in Italia? L Italia è uno dei primi paesi ad aver pianificato una strategia universale per la vaccinazione delle adolescenti. Buona parte delle regioni italiane dovrebbe offrire gratuitamente la vaccinazione alle ragazze di 12 anni di età con lo scopo di raggiungere in breve tempo il 95% di esse. Nel corso del dodicesimo anno, secondo il calendario vaccinale italiano, è possibile che le candidate alla vaccinazione possano praticare anche una dose di richiamo di vaccino contro difterite, tetano e pertosse tipo adulti. I vaccini anti- HPV possono essere somministrati simultaneamente con i vaccini Td (antitetanico-difterico per adulti) e Tdap (difto-tetanico-pertossico acellulare per adulti), di conseguenza la vaccinazione anti-hpv sarà un utile occasione per verificare la situazione vaccinale ed eventualmente somministrare entrambi i prodotti nella stessa seduta. L offerta attiva della vaccinazione verrà sviluppata attraverso un adeguato programma di formazione del personale sanitario, una campagna informativa per il pubblico, e un monitoraggio continuo dei risultati raggiunti. Il programma di offerta attiva della vaccinazione dovrebbe essere reso esecutivo a partire dall autunno In alcune regioni vi è la disponibilità a raggiungere attivamente con la vaccinazione anche le donne fino ai 26 anni di età che potranno essere incluse nel programma vaccinale. Sono deputate all erogazione della vaccinazione anti-hpv le strutture pubbliche che abitualmente offrono le vaccinazioni. Data la peculiarità della vaccinazione, tuttavia, la strategia predisposta dal Ministero della Salute prevede integrazione e sinergia tra la sanità pubblica, i pediatri e il personale che si occupa dello screening delle malattie tumorali dell apparato genitale. I soggetti appartenenti a tutte queste categorie dovranno condividere le strategie di informazione da fornire al pubblico e i risultati progressivi della campagna vaccinale. 16. La vaccinazione contro l HPV permetterà la sospensione del Pap test? La prevenzione dei tumori del collo dell utero passa attraverso una strategia integrata tra screening e vaccinazione. Si stima che l esecuzione del Pap test ogni 3-5 anni sia in grado di prevenire circa l 80% dei tumori dell apparato genitale femminile. I paesi europei che hanno implementato un programma integrato di screening e cura sono riusciti ad abbassare del 70% l incidenza dei tumori del collo dell utero. Le linee guida italiane raccomandano l esecuzione del Pap test nelle donne di età compresa tra 25 e 64 anni con una periodicità triennale. La raccomandazione per l esecuzione del Pap test non può essere modificata per alcune ovvie ragioni: 16

17 i genotipi verso i quali i vaccini disponibili conferiscono protezione sono responsabili del 70% di tutti i tumori del collo dell utero, pertanto è necessario mantenere un programma di prevenzione efficace anche per le lesioni tumorali causate dagli altri genotipi; è possibile che in alcuni casi esista un infezione da HPV preesistente alla vaccinazione e che quindi non potrà essere prevenuta dalla vaccinazione; è possibile che alcune donne non completino il ciclo di 3 dosi di vaccino e che quindi possano subire un infezione da HPV nonostante la vaccinazione. 17. Quale strategia vaccinale viene utilizzata negli altri paesi? Il vaccino quadrivalente contro l infezione da HPV è ormai disponibile in Europa, negli Stati Uniti, in Canada, in Australia e in Nuova Zelanda, mentre quello bivalente è disponibile in Australia e negli Emirati Arabi Uniti. Tutti i paesi di queste aree del mondo hanno già formulato o stanno formulando una strategia di offerta del vaccino per le ragazze preadolescenti. In alcuni paesi è previsto anche il recupero delle donne fino a 26 anni di età. La barriera più importante alla diffusione di questa vaccinazione è rappresentata dal costo del vaccino e dagli aspetti logistici e organizzativi. Questo aspetto è particolarmente rilevante nei paesi in via di sviluppo, dove si stima d altra parte che l incidenza e la letalità delle lesioni attribuibili all infezione da HPV siano molto più elevate rispetto ai paesi sviluppati. In molti paesi europei la vaccinazione è fortemente raccomandata. Tra questi la Germania, da dicembre 2006, ha raccomandato la vaccinazione per le ragazze tra i 12 e i 17 anni. I fondi assicurativi tedeschi per la sanità, che coprono il 65% della popolazione tedesca, rimborsano completamente la vaccinazione contro il papillomavirus umano. In Francia, dall 11 luglio 2007 la vaccinazione è rimborsata totalmente dal sistema sanitario francese per le ragazze di 14 anni e per le ragazze e giovani donne di età compresa tra i 15 e i 23 anni che non hanno ancora avuto rapporti sessuali o, al più tardi, nell arco di tempo di un anno dall inizio dell attività sessuale. 18. Qual è il futuro della ricerca sui vaccini anti-hpv? Come già accennato, molti studi sono in corso per chiarire aspetti che saranno fondamentali per mettere a punto strategie di vaccinazione più efficaci con lo scopo di prevenire il massimo numero di casi di cancro del collo dell utero e di decessi ad esso collegati. Il quesito più importante dal quale aspettiamo risposta riguarda la durata della protezione conferita dal ciclo primario di tre dosi di vaccino. Queste informazioni possono essere ricavate solo con il prolungamento degli studi già in corso. I risultati ottenuti ci permetteranno di stabilire se e quando sarà necessaria la somministrazione di una dose di richiamo del vaccino. Un altro quesito al quale dovremo dare una risposta riguarda l efficacia nei maschi nel prevenire la capacità di trasmettere l infezione. Un risultato in questo senso permetterebbe di pianificare una vaccinazione allargata anche al sesso maschile, con il potenziale di interrompere la circolazione dei virus per i quali il vaccino induce protezione. Naturalmente sarebbe auspicabile sviluppare un vaccino che comprenda tutti i tipi HPV ad alto rischio, per arrivare a prevenire la totalità dei tumori del collo dell utero. Infine, sono allo studio altri vaccini contro l HPV che potrebbero avere efficacia terapeutica e che potrebbero ulteriormente migliorare le strategie preventive già programmate. 17

18 Il ruolo del pediatra nell implementazione della vaccinazione 1. Quale ruolo ha il pediatra nella comunicazione con i genitori e per promuovere la vaccinazione contro l HPV? In considerazione del fatto che un medico sarà in grado di promuovere la vaccinazione quanto maggiore sarà la sua consapevolezza dell importanza del vaccino nel migliorare la qualità di vita dei propri pazienti, una campagna vaccinale contro il papillomavirus non potrà prescindere da un adeguata formazione del pediatra, figura professionale che nel suo specifico si occupa di vaccini ma che naturalmente non ha dimestichezza con le patologie HPV correlate. Il parere del medico è identificato dai genitori come molto importante ai fini della scelta di vaccinare i propri figli, e la percentuale di accettazione del vaccino è maggiore da parte dei genitori ben informati. Il ruolo del pediatra è quindi quello di fornire l informazione alle famiglie modulandola volta per volta, adeguandola ai diversi contesti socio-culturali. Rispetto alla comunicazione, in medicina è sempre valido l acronimo KISS (Keep It Short and Simple): l argomento va sempre e comunque trattato con brevità e semplicità. Andranno però comunicati e identificati alcuni messaggi chiave. Gli aspetti importanti per l accettazione del vaccino tra i genitori degli adolescenti sono: 1. La sua efficacia e la sua sicurezza, prerequisito essenziale per l accettazione di qualunque trattamento medico. Bisognerà ribadire che il vaccino non contiene virus intero perché questo messaggio accresce la percezione di sicurezza. 2. La percezione della gravità della malattia, che nel caso del carcinoma del collo dell utero è piena, e purtroppo ancora oggi la parola tumore risuona morte. 3. La scarsità di metodi alternativi nella prevenzione del contagio. Il papillomavirus è molto diffuso nella popolazione, circa il 75% degli individui sessualmente attivi entra in contatto almeno una volta con il virus e l uso del preservativo, fondamentale nella prevenzione di molte malattie sessualmente trasmesse, protegge solo parzialmente dall infezione da HPV. 4. La preoccupazione per il timore di un possibile incoraggiamento a un attività sessuale precoce e anche meno protetta. L età in cui è somministrata la vaccinazione è tale che per i genitori che percepiscono le loro figlie ancora come bambine, in qualche modo può essere poco accettabile pensarle come soggetti sessualmente attivi. L argomento andrà affrontato quindi con delicatezza, scegliendo espressioni e vocaboli che non urtino le sensibilità individuali. 5. La perplessità sull opportunità o meno di spiegare alle figlie adolescenti il significato preventivo della vaccinazione nei confronti di un infezione trasmessa sessualmente. La vaccinazione potrebbe essere l occasione per stimolare i genitori a iniziare un dialogo sulla sessualità con le loro figlie. Per quanto riguarda la promozione della vaccinazione, sarà inoltre necessario coinvolgere sempre l adolescente, renderla partecipe della scelta e farle percepire che la possibilità di sottoporsi alla vaccinazione anti-hpv rappresenta per la sua generazione un privilegio che potrà migliorare la sua qualità di vita futura. 2. Come si dovrebbe integrare il pediatra con i medici di medicina generale, i ginecologi e i servizi di sanità pubblica? È noto che la sinergia tra le varie figure professionali è condizione vincente nell implementazione di una campagna vaccinale. Le varie regioni prevederanno sicuramente differenti strategie vaccinali e differenti strutture dove effettuare le vaccinazioni. Il pediatra potrà essere responsabile solo del counselling o potrà essere l esecutore diretto della vaccinazione; in ogni caso andrà curata l univocità di informazioni e di risposte, supportando l operato delle altre figure sanitarie. 18

19 In particolare, il pediatra rappresenta la figura di riferimento del bambino fino all adolescenza, e potrà informare correttamente le famiglie sulle possibili strategie preventive ben prima della potenziale esposizione ad HPV. Un contributo decisivo al successo della strategia vaccinale dipenderà quindi dal suo impegno. 19

20 Glossario HPV ASC ASC-US ASC-H SIL LSIL HSIL AGC AIS CIN CIN-1 CIN-2 CIN-3 Human Papillomavirus Cellule squamose atipiche Cellule squamose atipiche di incerto significato Cellule squamose atipiche senza possibilità di escludere una HSIL Lesione intraepiteliale squamosa Lesione intraepiteliale squamosa di basso grado Lesione intraepiteliale squamosa di alto grado Cellule ghiandolari atipiche Adenocarcinoma endocervicale in situ Neoplasia intraepiteliale cervicale Neoplasia intraepiteliale cervicale con displasia lieve Neoplasia intraepiteliale cervicale con displasia moderata Neoplasia intraepiteliale cervicale con displasia grave 20